BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.9. Obesitas dan Luka Bakar
2.9.3. Asam lemak dan inflamasi
Inflamasi adalah komponen penting dari respons imun terhadap infeksi atau cedera. Respons inflamasi melibatkan interaksi di antara dan di antara banyak jenis sel yang berbeda. Gejala klasik yang terkait dengan respons inflamasi meliputi panas, kemerahan, pembengkakan, nyeri, dan kehilangan fungsi. Biasanya, inflamasi dimaksudkan bersifat sementara, tetapi dalam beberapa keadaan respons akut dapat menjadi kronis (Fritsche KL, 2015).
Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa berbagai faktor makanan dapat meningkatkan atau mengurangi inflamasi. Pedoman diet saat ini untuk
26
lemak memberikan informasi tentang jumlah dan jenis lemak yang harus dikonsumsi. Karena lemak padat energi, pedoman menetapkan batas atas 35%
dari total kalori dari lemak. Tujuan utama menetapkan batas atas ini adalah untuk mengurangi risiko pengembangan obesitas, suatu kondisi yang terkait dengan peningkatan konsentrasi beberapa marker biologis, termasuk CRP dan TNF-α (Fritsche KL, 2015). Pada tahun 2001, Lee et al. adalah orang pertama yang menunjukkan bahwa SFA dapat secara langsung merangsang ekspresi gen inflamasi melalui pensinyalan TLR4 secara in vitro. Potensi relatif dari berbagai SFA bervariasi dengan panjang rantai, dengan asam laurat (12: 0) menunjukkan aktivitas terbesar, sedangkan asam miristat (14: 0) dan asam stearat (18: 0, asam oktadekanoat) nampaknya memiliki aktivitas proinflamasi yang sangat kecil.
Berbeda dengan SFA, MUFAs dan PUFAs gagal mengaktifkan pensinyalan TLR4. Menariknya, para peneliti ini mampu menunjukkan bahwa pretreatment sel selama 3 jam dengan berbagai PUFA atau asam oleat (asam octadecaenoic;
18: 1n-9) secara signifikan mengurangi efek proinflamasi selanjutnya dari perawatan asam laurat. Mereka kemudian menunjukkan bahwa kemampuan PUFA untuk memblokir respon inflamasi yang diinduksi oleh LPS atau asam laurat tergantung pada TLR4 (Fritsche KL, 2015).
Beberapa tahun kemudian, kelompok yang sama ini meneliti dampak FA terhadap pensinyalan TLR2. TLR2, seperti TLR4, adalah stimulator respons inflamasi yang kuat. Komponen mikroba yang agonis kuat untuk TLR2 termasuk di- dan triasililasi lipoprotein, peptidoglikan, dan asam lipoteikoat.
Ternyata TLR2 hanya berfungsi sebagai bagian dari heterodimer dengan TLR1 atau TLR6. Alasan untuk mengeksplorasi potensi FA untuk mempengaruhi pensinyalan TLR2 muncul dari hasil penelitian yang dilakukan para peneliti ini dengan sel imun bawaan dari tikus mutan TLR4. Ketika sel-sel sumsum tulang dari tikus TLR4-null dibedakan menjadi makrofag dan kemudian diperlakukan dengan asam laurat, penulis mengamati upregulasi ekspresi cyclooxygenase 2, sebuah gen inflamasi. Karena sel-sel ini tidak mengekspresikan TLR4, pengobatan LPS tanpa efek pada ekspresi cyclooxygenase 2. Para penulis ini menemukan bahwa asam laurat menstimulasi pensinyalan yang dimediasi TLR2 hanya ketika TLR2 diekspresikan bersama dengan TLR1 atau TLR6. Berbeda
27
dengan asam laurat, pengobatan DHA (22: 6n-3, n-3 PUFA) cenderung mengurangi pensinyalan yang dimediasi agonis mikroba dari berbagai TLR.
Lebih banyak akan dikatakan tentang aktivitas anti-inflamasi DHA di bagian n-3 FA. Asam linoleat (LA; 18: 2n26, asam octadecadienoic) adalah n-6 PUFA dan nutrisi penting. LA terdiri dari 50% minyak nabati yang paling banyak dikonsumsi di masyarakat Barat. Selama beberapa dekade telah diketahui bahwa LA membantu mengurangi konsentrasi kolesterol darah dan bahwa menggantikan LA untuk SFA menurunkan risiko penyakit jantung. Oleh karena itu, rekomendasi saat ini dari berbagai badan ahli, termasuk Institute of Medicine dan American Heart Association, adalah bahwa orang harus mengkonsumsi antara 5% dan 10% dari total energi sebagai LA untuk diet yang sehat(Fritsche KL, 2015).
Namun, beberapa anggota komunitas penelitian lipid menyatakan prihatin bahwa diet kaya LA tidak sehat dan menyebabkan inflamasi. Dasar teoritis untuk keprihatinan ini atas tindakan proinflamasi LA melibatkan sejumlah proses metabolisme yang saling terkait diduga, termasuk yang berikut:
1) diet LA mempromosikan asam arakidonat jaringan, 2) peningkatan sintesis eikosanoid proinflamasi berasal dari AA, 3) mengurangi konversi asam a-linolenat menjadi EPA dan/atau DHA, dan 4) berkurangnya sintesis eikosanoid anti-inflamasi dari EPA dan DHA. Bukti eksperimental yang mendukung setiap langkah paradigma ini berasal terutama dari studi kultur tikus dan sel. Baru-baru ini, dan berbeda dengan proses multistep yang dijelaskan di atas, disarankan bahwa berbagai bentuk teroksidasi LA secara langsung bertanggung jawab untuk merangsang inflamasi(Fritsche KL, 2015).
28
Gambar 2.10. Metabolit LA dan AA yang berperan dalam proses inflamasi dan resolusinya (Fritsche KL, 2015)
FFA merupakan modulator inflammasom NLRP3 dalam konteks DMT2 dan obesitas. Inflammasom bertindak sebagai reseptor dan sensor sistem imun bawaan, dan mengatur sejumlah kegiatan seperti aktivasi caspase-1 dan rangsangan inflamasi. NLRP3 adalah inflammasome dengan karakteristik terbaik yang dapat berkorelasi dengan sejumlah penyakit manusia, termasuk aterosklerosis, sindroma metabolik, dan penyakit neurodegeneratif. Palmitate atau PA telah terbukti mengaktifkan NLRP3, yang pada gilirannya dapat meningkatkan generasi ROS dalam makrofag dan selanjutnya melemahkan pensinyalan AMPK, yang merupakan regulator negatif generasi ROS dan inflamasi. Menggunakan garis sel hati tikus, itu juga menunjukkan bahwa palmitat adalah penginduksi IL-1β, yang dapat menekan fosforilasi Akt yang diinduksi insulin, menunjukkan pengembangan resistensi insulin oleh FFA melalui mediasi ROS dan pensinyalan inflamasi melalui NLPR3 inflamasi (Ghosh A, 2017).
Fluktuasi asam lemak bebas plasma (FFA) terkait dengan lipolisis seluruh tubuh. Lipolisis terutama terjadi pada jaringan adiposa dan pada tingkat yang lebih rendah pada otot. Selama puasa, olahraga dan agresi, peningkatan lipolisis dan fluks FFA membawa energi ke jaringan yang tidak tergantung glukosa. Di sisi lain, pada penyakit seperti obesitas, diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) dan sindrom metabolik, tingginya tingkat lipolisis menyebabkan peningkatan kronis dalam
29
pengiriman FFA ke hati, otot, pankreas dan otak. Peningkatan pengiriman FFA ini terkait dengan defek oksidasi asam lemak memiliki efek langsung yang merusak dan menyebabkan penyimpanan trigliserida ektopik. Efek-efek buruk ini dirangkum dengan istilah lipotoksisitas. Pembalikan lipotoksisitas adalah tujuan dari obat antidiabetik baru-baru ini seperti thiazolidindion (Delarue J, 2007).
Dalam keadaan sehat, lipolisis diatur dengan ketat sehingga partisi bahan bakar energi- glukosa dan FFA - disesuaikan dengan kebutuhan energi jaringan yang berbeda. Dalam keadaan postabsorptive (10-12 jam puasa), FFA adalah bahan bakar oksidatif utama untuk hati, jantung dan otot rangka. Selama puasa berkepanjangan, peningkatan lipolisis mendorong fluks FFA tinggi ke hati yang mengubahnya menjadi badan keton yang digunakan oleh otak sebagai pengganti glukosa. Selama berolahraga, ketika permintaan energi meningkat, energi yang dihasilkan oleh oksidasi FFA mencegah penipisan simpanan glikogen yang terlalu cepat. Dengan demikian, di bawah semua kondisi metabolisme ini, peningkatan lipolisis dan fluks FFA membawa energi ke jaringan yang tidak bergantung pada glukosa (Delarue J, 2007).
Sebaliknya, pada penyakit seperti obesitas dan DMT2, fluks FFA meningkat secara kronis dan peningkatan ketersediaan FFA yang permanen ini diperkirakan menyebabkan dan / atau memperburuk resistensi insulin hati dan otot rangka. Pada pasien obesitas dan DMT2, lipolisis meningkat karena jaringan adiposa resisten terhadap aksi insulin. Situs jaringan adiposa yang melepaskan FFA memainkan peran setidaknya sama pentingnya dengan fluks seluruh tubuh FFA. Jaringan adiposa visceral, karena aktivitas lipolitik yang lebih tinggi, telah disarankan untuk bertanggung jawab terutama untuk resistensi insulin seluruh tubuh terkait dengan peningkatan fluks FFA. Namun, penelitian terbaru in vivo pada manusia menunjukkan bahwa sumber utama FFA dalam istirahat, berpuasa semalam dan subyek obesitas adalah jaringan adiposa subkutan tubuh bagian atas dan bukan lemak visceral. Pada subyek sehat (pria dan wanita), lemak tubuh bagian atas berkontribusi 65% terhadap fluks FFA sistemik sedangkan daerah kaki dan splanknik berkontribusi masing-masing 20 dan 14%. Membandingkan wanita tubuh bagian atas yang obesitas, tubuh bagian bawah dan wanita kurus, kelompok Jensen mengamati bahwa rilis FFA kaki dan splanchnic net serupa pada
30
wanita gemuk dan kurus; pelepasan FFA tubuh bagian atas diturunkan pada obesitas tubuh bagian bawah tetapi tidak pada wanita obesitas tubuh bagian atas (Delarue J, 2007).
Studi tambahan dari kelompok yang sama menunjukkan bahwa 5-10%
persalinan FFA hati berasal dari jaringan adiposa viseral pada subjek kurus dan 20-30% pada subjek obesitas. Kontribusi pelepasan FFA splanknik pada fluks seluruh tubuh adalah 6% pada orang normal dan 15% pada orang gemuk. Dengan demikian, bahkan jika pengiriman FFA berlebihan dari lemak visceral dapat berkontribusi signifikan terhadap resistensi insulin hati, peran dalam resistensi insulin otot yang berhubungan dengan FFA sangat tidak mungkin. Jelas, lemak subkutan bagian atas adalah sumber utama kelebihan FFA pada subjek obesitas tubuh bagian atas. Pada pasien diabetes kelebihan berat badan postprandial dengan jumlah lemak visceral yang tinggi memiliki peningkatan pelepasan FFA endogen dibandingkan dengan subyek sehat. Pada pasien ini, seperti pada obesitas tubuh bagian atas, lemak subkutan tubuh bagian atas menyumbang sekitar 75%
dari total pelepasan FFA endogen sistemik (Delarue J, 2007).