pasien HIV/AIDS
HASIL PENELITIAN
4.4 Efek Samping
Tidak ada dijumpai peningkatan kadar SGOT dan SGPT melebihi tiga kali nilai normal setelah diberikan terapi antiretroviral pada kedua kelompok. Perbedaan kadar enzim hati sebelum dan sesudah diberikan nevirapine 200mg sesuai rejimen standard dan rejimen penelitian, tidak dijumpai bermakna (p>0.05) (tabel 4.11).
Tabel 4.11 Perbandingan kadar SGOT dan SGPT
Kelompok SGOT Mean (SD) p
Sebelum Sesudah Dosis Tunggal 27,8 (17,3) 28.7 (16.9) 0.821* Dosis Terbagi 29.4 (10.7) 25.5 (8.9) 0.239# Kelompok SGPT Mean (SD) p Sebelum Sesudah Dosis Tunggal 25.8 (14.6) 24.4 (17.4) 0.348* Dosis Terbagi 31.0 (21.1) 24.1 (10.9) 0.627*
#Uji T berpasangan *Uji Wilcoxon
Efek samping berupa ruam kulit ringan atau berat tidak ada dijumpai pada pasien yang ikut dalam penelitian ini.
BAB 5 PEMBAHASAN
Pada penelitian ini dilakukan pemberian nevirapine dosis tunggal selama tiga bulan sebagai kombinasi terapi antiretroviral pada pasien yang baru didiagnosa HIV/AIDS dan memiliki indikasi mendapat antiretroviral, dibandingkan dengan pemberian nevirapine dosis terbagi sebagai dosis standard. Penelitian sebelumnya (Raffi, et al., 2000; Garcia, et al., 2000; van Leth, et al., 2004; Podzamczer, et al., 2009) mendukung dan telah menyatakan pemberian dosis nevirapine seperti pada penelitian ini aman. Efektifitas terapi dinilai dari peningkatan kadar CD4 pasien, sementara keamanannya dinilai dari efek samping yang muncul, terutama gangguan fungsi hati dan ruam kulit yang ringan atau berat.
Dari data awal penelitian ini berdasarkan umur, peserta paling banyak terdapat pada kelompok umur 30-39 tahun dan kelompok umur 20-29 tahun, ini berarti sebahagian besar pasien telah terinfeksi HIV pada usia yang masih muda, yakni 5-10 tahun lebih awal dari usia mereka saat ini. Dengan usia reproduktif seperti ini, resiko untuk penularan dapat semakin meningkat. Pada penelitian ini jumlah penderita wanita lebih banyak, hal ini dapat berdampak terhadap peningkatan jumlah penularan HIV/AIDS dari ibu kepada bayi. Data ini mendukung dilakukan pemeriksaan terhadap setiap ibu hamil secara teratur. Sebanyak 37/42 pasien menikah, menunjukkan bukti bahwa HIV/AIDS saat ini telah memasuki kehidupan rumah tangga. Sebahagian besar pasien memiliki kadar CD4 yang sangat rendah, dan semua pasien yang disertakan dalam penelitian ini sudah memiliki indikasi untuk mendapat antiretroviral, hal ini dapat disebabkan oleh karena keterlambatan diagnosa yang berdampak terhadap semakin sulit untuk
merawat dan memulihkan kondisi pasien. Untuk menghindari hal ini diperlukan pemeriksaan sedini mungkin setiap pasien yang dicurigai tertular HIV terutama pada pasien yang memiliki gejala klinis penurunan berat badan yang bermakna atau riwayat prilaku seks bebas. Gejala klinis yang paling banyak dijumpai pada penelitian ini adalah penurunan berat badan. Kondisi ini dapat disebabkan karena peningkatan kadar TNF-α seiring peningkatan replikasi virus yang mengakibatkan pasien akan kehilangan nafsu makan serta dapat diperberat dengan infeksi opurtunistik yang diderita, misalnya kandidiasis oral atau diare kronis. Kedua kondisi ini dapat mempercepat proses penurunan berat badan pasien.
Peningkatan kadar CD4 bermakna secara statistik pada kedua kelompok (p<0.05) setelah pemberian antiretroviral selama tiga bulan. Kadar CD4 pada kelompok dosis tunggal sebelum pemberian terapi antiretroviral adalah 118.8/104.0 dan meningkat menjadi 251.6/162.4 pada ahir penelitian, sementara kadar CD4 pada kelompok dosis terbagi sebelum pemberian terapi antiretroviral adalah 120.4/116.6 meningkat menjadi 236.7/129.1 setelah pemberian terapi ARV. Perbedaan rerata peningkatan kadar CD4 yang terjadi pada kedua kelompok tidak signifikan (p>0.05). Sejalan dengan peningkatan kadar CD4 yang dijumpai, parameter klinis juga mengalami perbaikan. Berdasarkan hasil ini maka dapat disimpulkan bahwa pemberian nevirapine dosis tunggal memiliki efektifitas yang sama bila dibandingkan dengan nevirapine dosis terbagi sebagai kombinasi antiretroviral dalam hal peningkatan CD4 dan perbaikan gejala klinis.
Prediktor yang paling sesuai untuk menilai efektifitas adalah viral load; akan tetapi pemeriksaan viral load sangat mahal dan tidak setiap sentra memiliki fasilitas untuk pemeriksaan viral load, sehingga pada praktek klinis sehari-hari
pemeriksaan viral load tidak dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin untuk memprediksi keberhasilan terapi (Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 2011). Sebagai alternatif untuk menilai keberhasilan terapi pada penderita HIV dipakai parameter imunologis dan penilaian gejala klinis, kedua pemeriksaan ini telah menjadi standard untuk penilaian keberhasilan pengobatan antiretroviral di Indonesia (Kementrian kesehatan Republik Indonesia, 2011).
Parameter klinis yang baik untuk melihat keberhasilan terapi adalah peningkatan berat badan serta hilangnya infeksi opurtunistik. Pada penelitian ini, dijumpai peningkatan berat badan pada kedua kelompok setelah mendapat antiretroviral selama tiga bulan, terutama pada kelompok dosis tunggal dijumpai rerata berat badan yang meningkat secara bermakna (p<0.05). Meskipun peningkatan berat badan pada kelompok dosis terbagi tidak bermakna setelah mendapat antiretroviral, namun perbedaan rerata peningkatan berat badan pada kedua kelompok penelitian tidak bermakna. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi perbedaan yang terjadi diantara kedua kelompok ini, diantaranya perbedaan kemampuan pasien untuk memenuhi kebutuhan makanan yang bergizi, dimana hal tersebut tidak dianalisa dalam penelitian ini. Parameter klinis lain adalah adanya perbaikan infeksi opurtunistik seiring dengan peningkatan kadar CD4, seperti diare kronis dan demam yang mengalami perbaikan pada keseluruhan pasien yang menderita sebelumnya, sementa kandidiasis oral, meskipun masih dijumpai pada tiga orang pasien pada akhir penelitian, namun sudah mengalami perbaikan.
Beberapa penelitian klinis sebelumnya seperti scan study (Garcia, et al., 2000) dan VIRGO study (Raffi, et al., 2000) menunjukkan bahwa perbandingan
antara pemberian nevirapine sekali dan dua kali sehari yang dikombinasikan dengan stavudine dan didanosine mendapatkan hasil yang sama dalam respon virologis dan immunolgis setelah diberikan sebagai kombinasi pengobatan selama 12 bulan. Demikian juga dengan penelitian yang dilakukan oleh Podzamczer, et al. (2009). Penelitian serupa dengan jumlah sampel terbesar (n=1216) , yaitu 2NN Study (van Leth, et al., 2004) menemukan bahwa tidak ada perbedaan efikasi diantara kedua rejimen pemberian.
Berdasarkan hasil penelitian ini dan juga kesimpulan dari beberapa penelitian sebelumnya (van Leth, et al., 2004; Podzamczer, et al., 2009) dapat dikatakan bahwa pemberian nevirapine dosis tunggal dinilai efektif, lebih sederhana dan lebih nyaman untuk diaplikasikan secara klinis.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna dari kadar SGOT/SGPT pada awal dan akhir penelitian diantara kedua kelompok, serta tidak dijumpai tanda-tanda hepatitis klinis dan efek samping pemberian nevirapine lain berupa ruam kulit ringan atau berat.
Toksisitas pemberian nevirapine sekali sehari telah diuji pada beberapa penelitian. Beberapa penelitian klinis sebelumnya seperti scan study (Garcia, et al., 2000) dan VIRGO study (Raffi, et al., 2000) juga menunjukkan bahwa tidak dijumpai perbedaan toksisitas dari cara pemberian nevirapine sebagai dosis tunggal atau terbagi. Namun pada penelitian Negredo, et al. (2004) yang mengevaluasi penggantian rejimen nevirapine dikombinasi dengan didanosine/tenofovir dari dua kali sehari menjadi sekali sehari terhadap 85 pasien, ternyata angka kejadian efek samping secara keseluruhan dijumpai lebih tinggi, sehingga pemberian rejimen sekali sehari dihentikan setelah 48 minggu, meskipun angka kejadian hepatitis yang
berkaitan dengan pemberian nevirapine sama pada kedua kelompok yaitu masing-masing 5 pasien (6%). Namun pada penelitian tersebut didapatkan angka kepatuhan berobat yang lebih tinggi pada kelompok rejimen sekali sehari yaitu 97% dibanding 69,2% pada kelompok dua kali sehari, sehingga mereka menyimpulkan bahwa angka toksisitas pada penelitian tersebut berkaitan dengan angka paparan obat yang lebih tinggi pada pasien yang mendapat obat sekali sehari(Negredo, et al., 2004). Penelitian dengan jumlah sampel terbesar, yaitu 2NN Study(van Leth, et al., 2004) menemukan bahwa insiden efek samping hepatitis grade 3/4 juga sama diantara kelompok yang mendapat nevirapine sebagai dosis tunggal atau terbagi. Penelitian serupa yang dilakukan Maggiolo, et al. (2007), juga mendapatkan insiden hepatotoksik yang rendah (5,3 kasus per 100 pasien-tahun) pada pasien yang dilakukan penggantian rejimen nevirapine dari dua kali sehari menjadi sekali sehari setelah minimal 2 bulan terapi.
Berdasarkan hasil ini dan penelitian sebelumnya (Garcia, et al., 2000; Raffi, et al., 2000; van Leth, et al., 2004; Negredo, et al., 2004; Maggiolo, et al., 2007) maka dapat disimpulkan bahwa pemberian Niverapine dosis tunggal aman sebagai kombinasi antiretroviral.
Ada beberapa kelemahan dari penelitian ini. Kelemahan pertama dari metode penelitian quasi experimental dimana dapat dijumpai bias informasi oleh karena peneliti dapat memiliki ekspektasi yang lebih terhadap kelompok yang diberikan rejimen penelitian, dalam hal ini kelompok pasien yang mendapat nevirapine dosis tunggal sebagai kombinasi terapi ARV, sehingga dapat berdampak terhadap hasil akhir penelitian, oleh karena itu perlu dilakukan penelitian secara double blind. Kelemahan kedua, pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan
HIV-RNA dan hanya menggunakan prediktor imnulogis CD4 untuk evaluasi keberhasilan pengobatan. Kelemahan ketiga, peneliti tidak menganalisis faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi peningkatan kadar CD4, seperti nutrisi dan infeksi opurtunistik.
BAB 6
KESIMPULAN dan SARAN
6.1 Kesimpulan
6.1.1 Pemberian Nevirapine dosis tunggal memiliki efektifitas yang sama bila dibandingkan dengan dosis terbagi sebagai kombinasi terapi antiretroviral
6.1.2 Pemberian Nevirapine dosis tunggal memiliki keamanan yang sama bila dibandingkan dengan dosis terbagi sebagai kombinasi terapi antiretroviral
6.2 Saran
6.2.1 Dianjurkan untuk melakukan penelitian dengan metode double blind randomized controlled trial dan dengan jumlah sampel yang lebih besar untuk memperkuat rekomendasi pemberian rejimen pengobatan
6.2.2 Waktu penelitian dianjurkan untuk dilakukan lebih lama, sehingga akan lebih baik menilai efektifitas, efek samping, dan kepatuhan karena pemberian terapi antiretroviral pada pasien HIV/AIDS harus seumur hidup
KEPUSTAKAAN
Ammassari, A., Antinori, A., Cozzi-Lepri, A., Trotta, M.P., Nasti, G., Ridolfo, A.L., et.al., 2002. Relationship between HAART adherence and adipose tissue alterations. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 31(Suppl 3), 140-44.
Bennett, C.L., Nebeker, J.R., Lyons, E.A., Samore, M.H., Feldman, M.D., McKoy, J.M., et.al., 2005. The research on adverse drug events and reports (RADAR) Project. Journal of the American Medical Association, 293(17), 2131-40. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., 2004. Nevirapine (viramune®) Product
Monography. Ringfield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Carrieri, M.P., Leport, C., Protopopescu, C., Cassuto, J.P., Bouvet, E., Peyramond, D., et al., 2006. Factors associated with nonadherence to highly active antiretroviral therapy: a 5-year follow-up analysis with correction for the bias induced by missing data in the treatment maintenance phase. J Acquir Immune Defic Syndr, 41(4), 477–85
Chakraborty, H., Newman, J.E., Woelk, G., Hemingway-Foday, J., Iriondo-Perez, J., Akam, W., et.al., 2011. Antiretroviral therapy initiation and CD4 progression over time among HIV infected adults in Central Africa. International Journal of Medicine and Public Health, 1(4), 3-11.
Cheeseman, S.H., Havlir, D., McLaughlin, M.M., Greenough, T.C., Sullivan, J.L., Hall, D., et.al.. 1995. Phase I/II evaluation of nevirapine alone and in combination with zidovudine for infection with human immunodeficiency virus. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 8(2), 141-51.
Cheeseman, S.H., Hattox, S.E., McLaughlin, M.M., Koup, R.A., Andrews, C., Bova, C.A., et.al.,1993. Pharmacokinetics of nevirapine: initial single-rising-dose study in humans. Antimicrobial Agents Chemotheraphy, 37(2), 178-82.
Cooper, C.L. and van Heeswijk, R.P., 2007. Once-daily nevirapine dosing: a pharmaco-kinetics, efficacy and safety review. HIV Med, 8, 1-7.
Cramer, J.A., Roy, A., Burrell, A., Fairchild, C.J., Fuldeore, M.J., Ollendorf, D.A., et al., 2008. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health, 11(1), 44–47
DeJesus, E., McCarty. D., Farthing, C.F., Shortino, D.D., Grinsztejn, B., Thomas, D.A., et.al., 2004. Once-Daily versus Twice-Daily Lamivudine, in Combination with Zidovudine and Efavirenz, for the Treatment of Antiretroviral-Naive Adults with HIV Infection: A Randomized Equivalence Trial. Clinical Infectious Diseases, 39, 411-18.
de Maat, M.M., Huitema, A.D., Mulder, J.W., Meenhorst, P.L., van Gorp, E.C., Beijnen, J.H., et.al., 2002. Population pharmacokinetics of nevirapine in an unselected cohort of HIV-1-infected individuals. British Journal of Clinical Pharmacology, 54(4), 378-85.
de Maat, M.M., ter Heine, R., Mulder, J.W., Meenhorst, P.L., Mairuhu ,A.T., van Gorp, E.C., et.al., 2003. Incidence and Risk factors for nevirapine-associated rash. European Journal of Clinical Pharmacology, 59(5-6), 457-62.
Ena, J. and Pasquau, F., 2003. Once-a-Day Highly Active Antiretroviral Therapy: A Systematic Review. Clinical Infectious Diseases, 36, 186-90.
Frank, I., 2002. Once-Daily HAART: Toward a New Treatment Paradigm. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 31, S10–15.
Garcia, F., Knobel, H., Sambeat, M.A., Arrizabalaga, J., Aranda, M., Romeu, J., et.al., 2000. Comparison of twice-daily stavudine plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV infection: the Scan Study. AIDS, 14, 2485-94.
Gathe, J., Bogner, J., Santiago, S., Horban, A., Nelson, M., Cahn, P.E., et.al., 2010. Comparison of 48 weekefficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada® in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE). International AIDS Conference, 18-23.
Gazzard, B., 1996.What we know so far. AIDS, 10(Suppl1), s3-7.
Haas, DW., 2005. Will pharmacogenomic discoveries improve HIV therapeutics?. Topics in Antiviral Medicine, 13(3), 90-95.
Harris, M., Zala, C., Hogg, R. and Montaner, J.S.G., 2008. Nevirapine. In: Dolin RM, Masur HM., and Saag, MM., eds. 2008. AIDS Therapy. Philadelpia: Elsevier Inc, 233-45.
Havlir, D.V., Eastman, S., Gamst, A. and Richman, D.D.,1996. Nevirapine-resistant human immunodeficiency virus: kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. Journal of Virology, 70, 7894-99.
Havlir, D., Cheeseman, S.H., McLaughlin, M., Murphy, R., Erice, A., Spector, S.A., et.al., 1995. High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. The Journal of Infectious Diseases,171(3), 537-45.
Kementrian kesehatan Republik Indonesia, 2011. Pedoman nasional tatalaksana klinis infeksi HIV dan terapi antiretroviral pada orang dewasa.
Launay, O., Roudière, L., Boukli, N., Dupont, B., Prévoteau du Clary, F., Patey, O., et.al., 2004. Assesment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Infectious Diseases, 38(8), e66-72.
Leith, J., Piliero, P., Storfer, S., Mayers, D. and Hinzmann, R., 2005.Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. The Journal of Infectious Diseases, 192(3), 545-56.
Maggiolo, F., Arici, C., Airoldi, M., Ripamonti, D., Quinzan, G., Gregis, G., et.al., 2007. Reasons for discontinuation of nevirapine-containing HAART: results from an unselected population of a large clinical cohort. Journal of antimicrobial chemotherapy, 59(3), 569-72.
Martínez, E., Blanco, J.L., Arnaiz, J.A., Pérez-Cuevas, J.B., Mocroft, A., Cruceta, A., et.al., 2001.Hepatotoxicity in HIV-1 infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS, 15(10), 1261-68.
Merluzzi, V.J., Hargrave, K.D., Labadia, M., Grozinger, K., Skoog, M., Wu, J.C., et.al., 1990. Inhibition of HIV-1 replication by a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Science, 250(4986), 1411-13.
Montaner, J.S., Cahn, P., Zala, C., Casssetti, L.I., Losso, M., Hall, D.B., et.al., 2003. Randomized, controlled study of the effects of a short course of prednisone on the incidence of rash associated with nevirapine in patients infected with HIV-1. Journal ofAcquired Immune Deficiency Syndromes, 33(1), 41-46.
Negredo, E., Moltó, J., Muñoz-Moreno, J.A., Pedrol, E., Ribera, E., Viciana, P., et.al., 2004. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antiviral Theraphy, 9(3), 335-42. Parienti, J.J., Massari, V., Reliquet, V., Chaillot, F., Moal, G., Arvieux, C., Vabret, A.,
et al., 2007. Effect of twice-daily nevirapine on adherence in HIV-1-infected patients: a randomized controlled study. AIDS, 21, 2217–22.
Parienti, J.J., Bangsberg, D.R., Verdon, R. and Gardner, E.M., 2009. Better Adherence with Once-Daily Antiretroviral Regimens: A Meta-Analysis. Clinical Infectious Diseases, 48(4), 484–48
Parienti, J.J. and Peytavin, G., 2011. Nevirapine oncedaily: pharmacology, metabolic profile and efficacy data of the new extended-release formulation. Expert opinion on drug metabolism & toxicology,7(4), 495-503.
Podzamczer, D., Olmo, M., Sanz, J., Boix, B., Negredo, E., Knobel, H., et.al., 2009. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 50, pp.390-96Pollard, R.B., Robinson, P. and Dransfield, K..1998. Safety profi le of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodefi ciency virus infection. Clinical Therapeutics, 20,1071-16.
Pomerantz, R.J. and Horn, D.L., 2003. Twenty years of therapy for HIV-1 infection. Nature medicine, 9(7), 867-73.
Post, F.A., Moyle, G.J., Stellbrink, H.J., Domingo, P., Podzamczer, D., Fisher, M., et.al., 2010.Randomized Comparison of Renal Effects, Efficacy, andSafety With Once-Daily Abacavir/Lamivudine Versus Tenofovir/Emtricitabine, Administered With Efavirenz, in Antiretroviral-Naive, HIV-1–Infected Adults: 48-Week Results From the ASSERT Study. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 55(1), 49-57.
Raffi, F., Reliquet, V., Ferré, V., Arvieux, C., Hascoet, C., Bellein, V., et.al., 2000. The VIRGO study: nevirapine, didanosine and stavudine combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected adults. Antiviral Therapy, 5(4), 267-72. Rey, D., Hoen, B., Chavanet, P., Schmitt, M.P., Hoizey, G., Meyer, P., et.al., 2009.
High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1-infected patients. Journal of antimicrobial chemotherapy, 63, 380-88.
Rosenbach, K.A., Allison, R. and Nadler, J.P., 2002. Daily Dosing of Highly Active Antiretroviral Therapy. Clinical Infectious Diseases, 34, 686-92.
Smerdon, S.J., Jager, J., Wang, J., Kohlstaedt, LA., Chirino, AJ., Friedman, JM., et.al., 1994. Structure of the binding site for nonnucleoside inhibitors of the reverse transcriptase of human immunodeficiency virus type 1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 91(9), 3911-15
Srivastava, K., Aror, A., Kataria, A., Cappelleri, J.C., Sadosky, A., Peterson, A.M., 2013. Impact of reducing dosing frequency on adherence to oral therapies: a literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence ,7, 419-34
van Heeswijk, R.P., Veldkamp, A.I., Muldera, J.W., Meenhorsta, P.L., Wit F.W., Lange, J.M.., et.al., 2000. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS, 26, F77-82.
van Leth, F., Phanunphak, P. and Ruxrungtham, K., 2004. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. The lancet, 363, 1253-63.
Veldkamp, A.I., Weverling, G.J., Lange, J.M., Montaner, J.S., Reiss, P., Cooper, D.A., et.al., 2001. High exposure to nevirapine in plasma is associated with improved virological response in HIV-1-infected individuals. AIDS, 15(9), 1089-95. Wit, F.W., 2000. Experience with nevirapine in previously treated HIV-1 infected
individuals. Antiviral Therapy, 5, 257-66.
Wit, F.W., Weverling ,G.J., Weel, J., Jurriaans, S. and Lange, J.M., 2002. Incidence and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. The Journal of Infectious Diseases, 186(1), 23-31.
WHO. 2010. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: Recommendations for a public health approach.. http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf
Zhang, H., Dornadula, G., Wu, Y., Havlir, D., Richman, D.D. and Pomerantz, R.J., 1996. Kinetic analysis of intravirion reverse transcription in the blood plasma of human immunodeficiency virus type 1-infected individuals: direct assessment of resistance to reverse transcriptase inhibitors in vivo. Journal of Virology, 70(1), 628-34.
LAMPIRAN 2