2.3.1.5.1.1. Farmakologi
Reseptor estrogen terdapat pada osteoblas, osteoklas, sel makrofag, sel intestinal, dan di banyak jaringan lainnya. Estrogen menurunkan aktivitas dan pengerahan osteoklas, menghambat PTH secara periferal, meningkatkan konsentrasi kalsitriol dan absopsi kalsium intestinal, dan menurunkan ekskresi kalsium ginjal. Estrogen juga menurunkan konsentrasi dan menurunkan aktivitas dari jalur OPG/RANK/RANKL, menghambat resorpsi tulang.
Efek BMD yang dihasilkan ET dan HT lebih rendah dibanding bifosfonat atau teriparatida, namun lebih besar dibanding raloxifene, tibolone, dan fitoestrogen. Peningkatan BMD terjadi pada pasien postmenopausal wanita muda dan lebih tua dengan terapi estrogen dan terapi hormon. Pemberian estrogen secara oral atau transdermal pada dosis yang sama dan berkelanjutan atau siklus rejimen HT memiliki efek BMD serupa. Adapun mekanisme aksi dari terapi estrogen adalah sebagai berikut :
Pemeliharaan massa tulang total, pembentukan, serta resorpsi tulang berada pada tingkat yang sama pada masa dewasa awal, setelah itu resorpi yang mendominasi. Osteoklas dan osteoblas mengekspresikan Estrogen Reseptor (ER) α dan ER β. Tulang juga mengekspresikan reseptor androgen dan progesteron. Aksi ER α mendominasi di tulang. Estrogen secara langsung meregulasi osteoblas dan peningkatan sintesis kolagen tipe I, osteokalsin, osteopontin, osteonektin, alkalin fosfatase, dan komponen lain. Estrogen juga meningkatkan kelangsungan hidup osteosit dengan menghambat apoptosis. Aksi estrogen pada osteoklas dimediasi oleh pengubahan sinyal
menurunkan produksi osteoblas dan sel stroma melalui pemicu osteoklas sitokin interleukin (IL) -1, IL-6, dan faktor nekrosis tumor (TNF) -α dan meningkatkan produksi faktor pertumbuhan insulin, seperti (IGF)-1, protein morfogenik tulang (BMP)-6 , dan faktor pertumbuhan (TGF) –β, yang antiresorptif.
Estrogen juga meningkatkan produksi osteoblas dari sitokin osteoprotegrin (OPG), senyawa larut non- membranbound yang termasuk dalam Aksi estrogen pada osteoklas dimediasi oleh pengubahan sinyal sitokin (parakrin dan autokrin) dari osteoblast. Estrogen menurunkan produksi osteoblas dan sel stroma melalui pemicu osteoklas sitokin interleukin (IL) -1, IL-6, dan faktor nekrosis tumor (TNF) -α dan meningkatkan produksi faktor pertumbuhan insulin, seperti (IGF)-1, protein morfogenik tulang (BMP)-6 , dan faktor pertumbuhan (TGF) –β, yang antiresorptive. Estrogen juga meningkatkan produksi osteoblas dari sitokin osteoprotegrin (OPG), senyawa larut non-membranbound yang termasuk dalam superfamili TNF.
2.3.1.5.1.2. Dosis
Efek BMD tergantung dosis yang diberikan. Dosis yang memberikan efek terlihat pada dosis rendah 0,025 mg estradiol transdermal, 0,3 mg equine estrogen terkonjugasi, dan 0,3 mg estrogen teresterifikasi. Penggunaan dengan durasi yang lebih lama memberikan efek BMD yang lebih besar. Namun, berdasarkan studi yang telah dilakukan, didapatkan adanya kejadian negatif sehingga sampai saat in masih digunakan dosis terendah ET dan HT untuk pencegahan dan pengendalian gejala menopausal, dan menghentikan penggunaan saat gejala berhenti.
Bagi wanita dengan tanpa gangguan uterus, progestin (contohnya medroksiprogesteron 2,5 hingga 5 mg per hari) digunakan untuk menurunkan resiko kanker rahim (Dipiro J. T.,
Talbert R. L., Yees G.C., Matzke G.R., Wells B.G., Posey L.M., 2005).
The American Academy of Pediatrics merekomendasikan dosis rendah suplementasi estrogen bagi penderita amenorrhea jika diatas 16 tahun hingga menstruasi normal kembali.
2.3.1.5.1.3. Kontraindikasi
Estrogen tidak lagi direkomendasikan untuk pencegahan karena adanya faktor toksisitas dan terdapat obat yang lebih aman dan baik (Wells B.G., Dipiro J.T., Schwinghammer T.L., Dipiro C.V., 2009).
2.3.1.5.1.4. Adverse effect
Manfaat bagi tulang dari terapi estrogen dan hormon yang terekan dalam uji klinik dan observsi tidak lebih besar dibanding efek negatif yang dihasilkan. Kejadian negatif yang ditemukan dalam beberapa observasi dari 10.000 women-years diantaranya penyakit jantung koroner, stroke, kanker payudara, dan emboli paru (Dipiro J. T., Talbert R. L., Yees G.C., Matzke G.R., Wells B.G., Posey L.M., 2005).
2.3.1.5.1.5. Interaksi obat
Penggunaan kombinasi ET atau HT dengan bifosfonat dan hormon paratiroid meningkatkan efek BMD. Penambahan progestin pada ET tidak memberikan perubahan atau peningkatan yang sangat sedikit pada efek BMD (Wells B.G., Dipiro J.T., Schwinghammer T.L., Dipiro C.V., 2009).
2.3.1.5.1.6. Kondisi Khusus
Pada pasien penerima transplan, estrogen meningkatkan metabolisme hepatik dari siklosporin.
Terapi penggantian testosteron sebenarnya tidak disetujui FDA untuk pencegahan atau pengobatan osteoporosis. Tetapi terapi testosteron ini bermanfaat untuk mengurangi peristiwa kehilangan massa tulang pada pasien hipogonadisme. Baik pada wanita maupun pria, testosteron berfungsi untuk pematangan tulang dan homeostasis dengan mekanisme sama seperti di jaringan lainnya, yaitu:
a. konversi enzimatik Testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh 5α reduktase I dan II isoenzim untuk memperkuat tindakan androgenik; b. konversi enzimatik menjadi 17β estradiol (E2) oleh aksi
CYP-19 aromatase
Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya, AR, ERα dan ERβ pada osteoblast, osteosit,dan di kondrosit dari lempeng pertumbuhan tulang rawan. Namun sebuah penelitian membuktikan bahwa, pada osteoklas manusia tidak terdeteksi adanya AR. Hanya terdapat sedikit ekspresi dari ER.
2.3.1.5.3. TIBOLON
Tibolon merupakan steroid sintetis. Metabolit dari tibolon merupakan estrogen-progesteron lemah dan agonis androgen-reseptor. Tibolon dan metabolitnya menghilangkan hot flushes dan meningkatkan BMD, tetapi tidak memiliki efek pada rahim. Pada wanita muda dan postmenopausal, tibolon meningkatkan BMD tulang
belakang dan pinggang setelah konsumsi 1,25 atau 2,5 mg per hari selama 1 hingga 10 tahun. Belum diketahui adanya efek pada fraktur dan penyakit kardiovaskular. Efek samping yang diberikan lebih sedikit dibandingkan rejimen estrogen/progestin. Meskipun telah digunakan di Eropa, tibolon belum disetujui oleh FDA di US untuk digunakan.
2.3.1.5.4. PHYTOESTROGEN
Bentuk umum dari phytoestrogen adalah isoflavonoid (protein kedelai) dan lignan (biji lenan / flax seed). Isoflavonoid dimetabolisme menjadi genistein dan daidzein, ligan untuk estrogen dan reseptor, dengan afinitas reseptor yang lebih besar. Efek terhadap tulang dapat berhubungan dengan aktivitas agonis reseptor estrogen tulang atau efek secara langsung atau tidak langsung pada osteoblas dan osteoklas. Secara umum, penelitian farmasetik dan makanan terhadap isoflavon menggunakan dosis lebih besar dapat menurunkan tanda-tanda resorpsi dan sedikit peningkatan pada densitas tulang disamping adanya inkonsistensi dan hasil negatif yang turut dilaporkan. Oleh karena itu, produk ini dapat digunakan untuk pencegahan efek bone-sparing, namun kemungkinan tidak cukup untuk terapi tunggal.
2.3.2. TERAPI NON-FARMAKOLOGI DAN ALGORITMA TERAPI