BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
1 Hasil identifikasi tumbuhan
Identifikasi tumbuhan dilakukan di Herbarium Medanense (MEDA), Universitas Sumatera Utara Medan, disebutkan sampel yang digunakan adalah tumbuhan bunga pepaya jantan (Carica papaya L.) suku Caricaceae. Hasil identifikasi dapat dilihat pada Lampiran 1 dan gambar tumbuhan pada Lampiran 2.
4.2 Hasil Ekstraksi Serbuk Bunga Pepaya Jantan
Pembuatan ekstrak dilakukan dengan metode maserasi menggunakan pelarut etanol 80%. Hasil maserasi dari 1200 g serbuk simplisia diperoleh ekstrak kental 97,38 g (randemen 8,115%).
4.3 Hasil Uji Pendahuluan
Hasil uji pendahuluan selama 28 hari tidak ditemukan adanya gejala toksik dan kematian serta tidak ada perbedaan yang signifikan antara kenaikan berat badan dengan pemberian EEBPJ (p > 0,05) pada kelompok kontrol maupun kelompok perlakuan dosis 100, 200, 400 dan 800 mg/kg bb. Hasil uji pendahuluan dapat dilihat pada Lampiran 7.
4.4 Hasil Pengujian Toksisitas Subkronik
Berdasarkan hasil uji pendahuluan dari EEBPJ maka didapatkan dosis untuk pengujian toksisitas subkronik yaitu dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb. Pengamatan dilakukan selama 28 hari meliputi gejala toksik, berat badan, kematian hewan, kadar ALT, makropatologi dan histopatologi organ hati.
4.4.1 Hasil pengamatan gejala toksik
Hasil pengamatan yang dilakukan setiap hari selama 28 hari terhadap adanya kejang, salivasi, diare, lemas, perubahan bulu, gerak-gerik hewan seperti berjalan mundur dan berjalan dengan perut dapat dilihat pada Tabel 4.1.
Tabel 4.1 Hasil pengamatan gejala toksik
Kelompok Kejang Salivasi Diare Lemas
Perubahan
bulu Gerak gerik
Rontok Warna Jalan mundur Jalan dengan perut P1 - - - - P2 - - - - P3 - - - - P4 + - - + + + - - P5 + - - + + + - -
Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan; (-) = tidak menunjukkan gejala; (+) = menunjukkan adanya gejala
Pada Tabel 4.1 terlihat bahwa pemberian EEBPJ tidak ditemukan adanya gejala toksik pada kelompok kontrol dan perlakuan pada dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb. Pada dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb ditemukan gejala toksik yaitu terjadi kejang, lemas dan perubahan bulu pada mencit. Hal tersebut menunjukkan adanya hubungan antara dosis dan efek toksik, dimana makin besar dosis yang diberikan makin besar efek toksik yang timbul (Lu, 1995). Zat dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan berkaitan dengan dosis yang diberikan yaitu efek samping, efek merugikan dan efek toksik (Priyanto, 2009).
Setiap zat bila diberikan dengan dosis yang cukup besar akan menimbulkan gejala-gejala toksik (Ganiswara, 1995). Hewan percobaan yang bereaksi terhadap toksisitas suatu senyawa tertentu, akan disertai tanda-tanda seperti bulu berdiri, diare, serta pembengkakan atau pembentukan warna merah pada badan hewan (Anderson, et al., 2005).
4.4.2 Hasil pengamatan berat badan
Penimbangan berat badan dilakukan setiap hari dari hari 0 sampai hari ke 28 untuk menentukan volume sediaan yang diberikan, sedangkan yang dianalisis secara statistik dilakukan seminggu sekali. Rata-rata berat badan dapat dilihat pada Tabel 4.2.
Tabel 4.2 Hasil rata-rata berat badan
Hari Rata-rata berat badan (g) ± SD
P1 P2 P3 P4 P5 0 25,80±0,64 25,72±0,51 25,76±0,63 25,80±0,44 25,94±0,47 7 32,58±4,31 34,22±1,69 32,92±1,88 33,92±2,34 36,92±4,74 14 34,40±4,05 35,04±5,49 34,50±4,56 34,56±1,95 40,10±7,91 21 34,04±3,46 35,34±6,68 35,96±3,98 35,06±2,45 44,50±- 28 35,76±2,03 36,18±6,95 36,42±4,14 36,05±0,49 44,70±- 29 35,28±1,80 35,84±7,19 35,58±3,97 34,70±0,56 43,10±- Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000
dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan
Pada Tabel 4.2 hasil uji statistik menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kenaikan berat badan dengan pemberian EEBPJ (p > 0,05). Hal ini dapat dinyatakan bahwa pemberian EEBPJ selama 28 hari tidak berpengaruh terhadap perkembangan berat badan mencit.
Parameter yang merupakan indikator sensitif untuk mengetahui toksisitas yaitu gejala toksik dan berat badan. Hewan uji diamati setiap hari untuk gejala toksik dan berat badan diukur secara berkala (Gupta dan Bhardwaj, 2012).
Berkurangnya pertambahan berat badan merupakan indeks efek toksik yang sederhana namun sensitif (Lu, 1995). Kekurangan protein dalam ransum dapat mengakibatkan terhambatnya pertumbuhan. Secara umum penambahan berat badan akan dipengaruhi oleh jumlah konsumsi pakan yang dimakan dan kandungan nutrisi yang terdapat dalam pakan tersebut (Ichwan, 2003).
4.4.3 Hasil pengamatan kematian
Mencit yang mati selama waktu pemberian sediaan uji dapat dilihat pada Tabel 4.3.
Tabel 4.3 Hasil pengamatan kematian
Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan
Pada Tabel 4.3 terlihat pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb tidak ada mencit yang mati selama waktu pemberian sediaan uji, sedang pada dosis 4000 mg/kg bb jumlah mencit yang mati 3 ekor dan dosis 8000 mg/kg bb 4 ekor. Hal tersebut dikarenakan pemberian EEBPJ setiap hari selama 28 hari sehingga terjadi kerusakan organ yang dapat menyebabkan kematian pada mencit. Kandungan senyawa metabolit sekunder dalam EEBPJ juga merupakan penyebab kematian mencit. Alkaloid cukup toksik sehingga pemberian dalam jumlah yang besar dapat menyebabkan kematian (Elya, dkk., 2010).
Suatu zat pada dasarnya bersifat racun dan terjadinya keracunan ditentukan oleh dosis dan cara pemberian, namun dosis merupakan faktor utama yang terpenting (Ganiswara, 1995).
Efek toksik merupakan efek yang sangat berbahaya dan dapat menyebabkan kematian. Efek toksik suatu zat dipengaruhi oleh zatnya, target organ, besar dosis dan kondisi fisiologi membran biologi yang terpapar (Priyanto, 2009).
Kelompok Jumlah mencit Jumlah
kematian Hari P1 5 0 - P2 5 0 - P3 5 0 - P4 5 3 12, 14, 25 P5 5 4 11, 13, 14, 17
35,2 56,4 70,8 88,5 97 0 20 40 60 80 100 120 P1 P2 P3 P4 P5 r at a- r at a k ad ar A L T ( IU /L ) kelompok perlakuan 4.4.4 Hasil pengukuran kadar ALT
Pengukuran kadar ALT dilakukan pada hari ke 29, hasil rata-rata kadar ALT dapat dilihat pada Lampiran 9. Grafik rata-rata dapat dilihat pada Gambar 4.1.
Gambar 4.1 Grafik rata-rata hasil pengukuran kadar ALT
Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan
Pada Gambar 4.1 terlihat bahwa terdapat adanya perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan (p < 0,05). Pada kelompok kontrol rata-rata kadar ALT (35,20 IU/L), dosis 1000 mg/kg bb (56,40 IU/L) dan 2000 mg/kg bb (70,80 IU/L), terlihat hasil rata-rata kadar ALT dari ketiga kelompok tersebut masih dalam batas normal. Pada dosis 4000 mg/kg bb (88,50 IU/L) dan dosis 8000 mg/kg bb (97,00 IU/L), rata-rata kadar ALT kelompok tersebut di atas batas normal. Kadar ALT darah mencit normal adalah 17–77 IU/L (Anonymous, 2009).
Indikator yang spesifik untuk kerusakan hati adalah besarnya kandungan ALT dan AST tetapi ALT memberikan hasil yang lebih spesifik dari pada AST
(Sherlock, 1981; Bauer, 1982; Murray, et al., 1995). Enzim ALT adalah enzim yang dibuat dalam sel hati (hepatosit), jadi lebih spesifik untuk penyakit hati dibandingkan dengan enzim lain. ALT sering dijumpai dalam hati, sedangkan dalam jantung, ginjal, otak dan otot rangka kurang jika dibandingkan dengan SGOT (Hadi, 1995).
Hepatosit apabila mengalami cedera enzim yang secara normal tersebut berada di dalam sel yaitu sitoplasma akan masuk ke dalam aliran darah (Sacher dan Richard, 2004).
4.4.5 Hasil pengamatan makropatologi
Hasil gambar makropatologi organ hati dapat dilihat pada Lampiran 10. Hasil pengamatan makropatologi meliputi pengamatan warna, permukaan dan konsistensi organ hati dapat dilihat pada tabel 4.4.
Tabel 4.4 Hasil pengamatan makropatologi
Kelompok Pengamatan
Warna Permukaan Konsistensi
P1 Merah kecoklatan Licin Kenyal
P2 Merah kecoklatan Licin Kenyal
P3 Merah kecoklatan Licin Kenyal
P4 Merah kehitaman Licin Kenyal
P5 Pucat Tidak licin Tidak kenyal
Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan
Pada Tabel 4.4 terlihat pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb organ hati masih dalam keadaan normal yang berwarna merah kecoklatan, permukaannya licin dan konsistensinya kenyal. Kriteria normal pada organ hati bila tidak ditemukan perubahan warna, perubahan struktur permukaan dan perubahan konsistensi (Anggraini, 2008). Pada dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb sudah terjadi perubahan warna menjadi merah kehitaman dan pucat. Perubahan warna menjadi salah satu parameter terjadinya efek toksik yang bertujuan
mendapatkan informasi mengenai toksisitas zat uji yang berkaitan dengan organ sasaran dan efek terhadap organ tersebut (Lu, 1995).
4.4.6 Hasil histopatologi organ hati
Organ hati pada mencit yang mati segera diambil dan pada akhir periode pemberian sediaan uji, semua mencit yang masih hidup diotopsi. Organ hati diambil kemudian dibuat menjadi preparat histopatologi selanjutnya dilihat kerusakan jaringan di bawah mikroskop, hasil kerusakan dapat dilihat pada Tabel 4.5.
Tabel 4.5 Hasil histopatologi berdasarkan kerusakan hepatosit
Keterangan: P = perlakuan; 1 = kontrol; 2, 3, 4 dan 5 = dosis 1000, 2000, 4000 dan 8000 mg/kg bb; bb = berat badan; (-) = normal; (+) = ringan; (++) = sedang; (+++) = parah
Pada Tabel 4.5 terlihat pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb tidak terjadi kerusakan hepatosit, sedang pada dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb terjadi kerusakan hepatosit yaitu degenerasi hidropik dan nekrosis dengan tingkat keparahan ringan sampai parah.
Penggunaan bahan obat yang sama dalam jangka waktu panjang dapat menyebabkan penumpukan metabolit dalam hati yang bersifat toksik terhadap hepatosit (Donatus, 2001). Organ-organ tubuh akan bekerja keras untuk menyaring dan membuang senyawa-senyawa yang tidak dibutuhkan oleh tubuh (Nisa, dkk., 2012). Hasil gambar histopatologi dari organ hati dapat dilihat pada Gambar 4.2.
Kelompok Jenis kerusakan hepatosit
Degenerasi hidropik Nekrosis
P1 - -
P2 - -
P3 - -
P4 ++ +
Gambar 4.2 Gambar histopatologi organ hati dengan perbesaran (10x40)
Keterangan: kelompok kontrol
1 = hepatosit; 2 = vena sentral; 3 = sinusoid
3 2 1 3 2 1
Keterangan: perlakuan dosis 1000 mg/kg bb
1 = hepatosit; 2 = vena sentral; 3 = sinusoid
3 2 1 3 2 1
Keterangan: perlakuan dosis 2000 mg/kg bb
1 = hepatosit; 2 = vena sentral; 3 = sinusoid
3 2 1 1 3 2 1
Keterangan: perlakuan dosis 4000 mg/kg bb
1 = degenerasi hidropik; 2 = kariopiknosis; 3 = karioreksis; 4 = kariolisis; 5 = vena sentral; 6 = sinusoid
6 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1
Keterangan: perlakuan dosis 8000 mg/kg bb
1 = degenerasi hidropik; 2 = kariopiknosis; 3 = karioreksis; 4 = kariolisis; 5 = vena sentral; 6 = sinusoid
6 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1
Berdasarkan gambar di atas dapat dilihat bahwa kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb menunjukkan gambaran histopatologi masih dalam keadaan normal yaitu dengan menunjukkan hepatosit tersusun secara radial dalam lobulus hati. Celah antara lempeng-lempeng ini mengandung sinusoid-sinusoid kapiler yang dinamakan sinusoid hati. Sinusoid merupakan pembuluh yang melebar tidak teratur dan hanya terdiri atas satu lapisan endotel yang tidak kontinyu (Junqueira dan Corneiro, 2007). Pada dosis 4000 dosis 8000 mg/kg bb hepatosit sudah mengalami kerusakan yaitu sebagian dari hepatosit sudah mengalami degenerasi hidropik hal ini terjadi karena adanya gangguan membran sel sehingga cairan masuk ke dalam sitoplasma dan sebagian juga terjadi nekrosis. Kerusakan pada hati dapat terjadi oleh beberapa faktor yaitu onset pemaparan yang terlalu lama, durasi pemaparan, dosis dan sel inang yang rentan (Jubb, dkk., 1993).
Hasil histopatologi tersebut sesuai dengan pengukuran kadar ALT dimana pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb rata-rata kadar ALT masih dalam batas normal, sedangkan pada kelompok dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb rata-rata kadar ALT sudah di atas batas normal. Jika sel hati mengalami nekrosis dapat segera dideteksi melalui peningkatan aktivitas enzim. Salah satu enzim yang dihasilkan oleh hati dan peka terhadap kelainan fungsi hati adalah enzim ALT (Elisma, dkk., 2009).
Hepatosit merupakan sebagian besar dari organ hati yang bertanggung jawab terhadap metabolisme. Sel-sel ini terletak di antara sinusoid yang berisi darah dan saluran empedu (Lu, 1995). Darah yang mengandung toksin dibawa dari usus, masuk ke hati melalui vena porta kemudian melewati sinusoid menuju vena sentralis (Macfarlane, et al., 2000).
Degenerasi hidropik merupakan peristiwa meningkatnya kadar air di intraseluler yang menyebabkan sitoplasma dan organel-organel membengkak dan membentuk vakuola-vakuola. Rusaknya permeabilitas membran sel menyebabkan terhambatnya aliran Na+ keluar dari sel sehingga menyebabkan ion-ion dan air masuk secara berlebihan kedalam sel. Degenerasi hidropik merupakan respon awal sel terhadap bahan-bahan yang bersifat toksik, serta merupakan proses awal dari kematian sel (Jones, et al., 1997; Cheville, 1999). Kadar Na+ intrasel diatur oleh pompa Na+ yang memerlukan ATP, jika ATP berkurang maka akan mengakibatkan masuknya Na+ ke intrasel melebihi jumlah normalnya (Priyanto, 2009).
Kerusakan sel secara terus-menerus akan mencapai suatu titik sehingga terjadi kematian sel (Lu, 1995). Paparan zat toksik pada sel apabila cukup hebat atau berlangsung cukup lama, maka sel tidak dapat lagi mengkompensasi dan tidak dapat melanjutkan metabolisme (Priyanto, 2009). Inti sel yang mati dapat terlihat lebih kecil dan menjadi lebih padat (kariopiknosis), hancur bersegmen- segmen (karioreksis) dan kemudian inti sel menghilang (kariolisis) (Underwood, 1994). Nekrosis hati adalah kematian hepatosit yang umumnya merupakan kerusakan akut (Lu, 1995).
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN 5.1Kesimpulan
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, maka kesimpulan dari penelitian ini adalah:
a. EEBPJ pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb tidak berpengaruh terhadap gejala toksik sedang dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb berpengaruh pada mencit jantan.
b. EEBPJ sampai dengan dosis 8000 mg/kg bb tidak berpengaruh terhadap berat badan mencit jantan.
c. EEBPJ pada kelompok kontrol, dosis 1000 dan 2000 mg/kg bb tidak memberikan efek toksik sedang dosis 4000 dan 8000 mg/kg bb memberikan efek toksik pada organ hati mencit.
d. EEBPJ pada dosis 4000 mg/kg bb mulai toksik terhadap mencit jantan.
5.2Saran
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, maka disarankan kepada peneliti selanjutnya untuk menguji toksisitas kronik EEBPJ pada organ hati, ginjal, jantung dan lain sebagainya dan menguji toksisitas khusus EEBPJ seperti teratogenik dan karsinogenik.
DAFTAR PUSTAKA
Adjirni dan saruni (2006). Penelitian Antiinflamasi dan Toksisitas Akut Ekstrak Akar Pepaya (Carica papaya L.) Pada Tikus Putih. Jurnal Cermin Dunia Kedokteran. 129(3): 42-44.
Anderson, J.W., Nicolosi R.J., and Borzelleca J.F. (2005). Glucosamine Effects In Humans: A Review Of Effects On Glucose Metabolism, Side Effects, Safety Considerations And Efficacy. Food and Chem Toxicol. 43(18): 675-687.
Anggraini, D.R. (2008). Gambaran Makroskopik dan Mikroskopik Hati dan Ginjal Mencit Akibat Pemberian Plumbum Asetat. Tesis. Medan: Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara. Halaman 52.
Anonim. (2013). Pepaya. Diakses tanggal 20 September 2013.
Anonymous. (2009). Reference Values for Laboratory Animals, Normal Hematology Values. ReseachAnimal Resources. University of Minnesota. Page 275.
Arifin, H., Leny, S., dan Netty, M. (2006). Kajian Toksisitas Akut Ekstrak Etanol Daun Capo (Blumea Balsamifera L.) Dan Pengaruhnya Terhadap Gambaran Histologi Ginjal Mencit Putih Jantan. Jurnal Media farmasi. 14(2): 120-124.
Bauer, J.D. (1982). Clinical Laboratory Methods. 9th edition. The C.V. Mosby Company, London. page 578.
Budiman, A., Wulandari, R.S., dan Darma, E. (2010). Uji Aktivitas Antijerawat Sediaan Krim Ekstrak Daun Pepaya (Carica papaya L.) dan Madu Terhadap Bakteri Propionibacterium acne. Jurnal Farmaka. 8(2): 211-217. BPOM. (2010). Acuan Sediaan Herbal. Volume Kelima Edisi Pertama. Jakarta:
Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Deputi Bidang Obat Tradisional, Kosmetik dan Produk Komplemen. Halaman 74.
BPOM. (2008). Taksonomi Koleksi Tanaman Obat Kebun Tanaman Obat Citeureup. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan RI Deputi Bidang Obat Tradisional, Kosmetik dan Produk Komplemen. Halaman 20.
Cheville, N.F. (1999). Introduction to Veterinary Pathology. Ed ke-2. Iowa: Iowa State University Press. Page 214.
Dellmann, H.D., dan Brown, E. (1992). Buku Teks Histologi Veteriner I dan II. Penerjemah: Hartono. Jakarta: Universitas Indonesia. Halaman 376.
Depkes RI. (1979). Farmakope Indonesia. Edisi Ketiga. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 7, 33, 744, 748.
Dewoto, H.R. (2007). Pengembangan Obat Tradisional Indonesia Menjadi Fitofarmaka. Jurnal Maj Kedokt Indon. 57(7): 205-211.
Ditjen POM. (2000). Parameter Standar Umum Ekstrak Tumbuhan Obat. Cetakan Pertama. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 3-5, 10-11.
Donatus, A.I. (2001). Toksikologi Dasar. Yogyakarta: Fakultas Biofarmasi Universitas Gajahmada. Halaman 67-79.
Elisma, Arifin, H., dan Handayani, D. (2009) Pengaruh Fraksi Daun Sidaguri (Sida Rhombifolia L.) Terhadap Kadar Asam Urat Dan Uji Toksisitas Sub Akutnya pada Mencit Putih Jantan. Jurnal Cermin Dunia Kedokteran. 32(1): 15-19.
Elya, B., Amin, J., dan Emiyanah. (2010). Toksisitas Akut Daun Justicia gendarussa Burm. Jurnal Makara Sains. 14(2): 129-134.
Eroschenko, V.P. (2010). Atlas Histologi diFiro: dengan Korelasi Fungsional Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Halaman 325-334. Francisca, N. (2012). Uji Antimutagenik Fraksi Etilasetat Bunga Pepaya Jantan
(Carica papaya L.) Pada Mencit Yang Diinduksi Dengan Siklofosfamid. Skripsi. Medan: Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Ganiswara, S.G. (1995). Farmakologi Dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Halaman 763- 764.
Gupta, D., and Bhardwaj, S. (2012). Study of Acute, Subacute and Chronic Toxicity Test. International Journal of Advanced Research in Pharmaceutical and Bio Sciences (IJARPB). 1(2): 103-114.
Hadi, S. (1995). Gastroenterologi. Edisi 6. Bandung: Alumni, pp: 400-12 ; 644- 50.
Harada, T., Enotomo, A., Boorman, G., and Maronpot, R.R. (1999). Liver and Gallbladder. In: Maronpot RR. Pathology of The Mouse. Reference and Atlas. 1st ed. Cache River Press. Pages 120-141.
Hasti, S., Novita, G., dan Ramadhani, G.W. (2012). Toksisitas Sub Kronis Ekstrak Etanol Daun Beringin (Ficus benjamina L.) Terhadap Fungsi Ginjal Mencit Putih Betina. Jurnal Scientia. 2(1): 2087-5045.
Hendriani, R. (2007). Uji Toksisitas Subkronis Kombinasi Ekstrak Etanol Buah Mengkudu (Morinda citrifolia Linn.) Dan Rimpang Jahe Gajah (Zingiber officinale rosc.) Pada Tikus Wistar. Karya Ilmiah. 11(4): 312-316.
Henova, F. (2012). Uji aktivitas antioksidan ekstrak etanol bunga jantan tumbuhan papaya (Carica papaya L.) Serta formulasi sediaan gel berbasis hpmc. Skripsi. Medan: Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Heyne, K. (1987). Tumbuhan Berbunga Indonesia Jilid III. Jakarta: Badan Litbang Departemen Kehutanan. Halaman 1459-1462.
Husadha, Y. (1996). Fisiologi dan Pemeriksaan Hati Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I. Edisi ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. Halaman:224- 226.
Ichwan. (2003). Membuat Pakan Ayam Ras Pedaging. Cetakan I. Agromedia Pustaka Utama. Jakarta. Halaman 56.
Iman, M.N. (2009). Aktivitas Antibakteri Ekstrak Metanol Bunga Pepaya Jantan (Carica papaya L.) Terhadap Escherichia coli dan Staphylococcus aureus Multiresisten Antibiotik. Skripsi. Surakatra: Fakultas Farmasi UMS.
Irianto, K. (2004). Struktur dan Fungsi Tubuh Manusia untuk Paramedis. Bandung: Yrama Widya. Halaman 225.
Jones, T.C., Ronald, D.H., and Norval, W.K. (1997). Veterinary Pathology. Sixth Edition. USA: Wiliam and Wilkins. Baltimore. Page 543.
Jubb, K.V.F., Kennedy, P.C., and Peter, C. (1993). Pathology of Domestic Animal. London: Academic Press. Page 325-327.
Junqueira, L.C., dan Corneiro, J. (2007). Histologi Dasar. Editor Dany, F. Edisi 10. Jakarta: Buku Kedokteran EGC. Halaman 1-4, 318-330.
Klasseen, H. (2001). Casarett and Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poison. edisi 6. McGraw-Hill: United States of America. Page 87.
Kalie, M.B. (1996). Bertanam Pepaya. Edisi Revisi. Jakarta: Penebar Swadaya. Halaman 2-24.
Krysanti, A., dan Widjanarko, S.B. (2014). Toksisitas Subakut Tepung Glukomanan (A. Muelleri Blume) Terhadap Sgot Dan Natrium Tikus Wistar Secara In Vivo. Jurnal Pangan dan Agroindustri. 2(1): 1-7.
Lasarus, A., Johanis, A.N., dan Wuisan, J. (2013). Uji Efek Analgesik Ekstrak Daun Pepaya (Carica papaya L.) Pada Mencit (Mus musculus). Jurnal Cermin Dunia Kedokteran. 14(4): 135-138.
Lee, S.S.T., Butter, J.T.M., Pinaeu, T., Fernandez, S.P., and Gonzalez, F.J. (1997). Role of CYP2E1 in the hepatotoxicity of acetaminophen. Journal Biology Chemical. 27(1):12063–12067.
Loomis, T.A., (1978). Toksikologi Dasar. diterjemahkan oleh Imono Argo Donatos. Edisi III. Semarang: IKIP Semarang Press. Halaman 67-113. Lu, F.C. (1995). Toksikologi Dasar: Asas, Organ, Sasaran, dan Penilaian Risiko,
diterjemahkan oleh Nugroho, E., Bustami, Z.S., dan Darmansjah, I. Edisi II. Jakarta: UI Press. Halaman 46, 92, 206-220.
Macfarlane, P.S., Reid, R., and Callander. (2000). Pathology Illustrated. Toronto: Huerchill Livingstone. Page 342.
Martiasih, M., Sidharta, B.B.R., dan Atmodjo, P.K. (2011). Aktivitas antibakteri ekstrak biji pepaya (Carica pepaya L.) terhadap Escherichia coli dan strepcoccus pyogenes. Jurnal Pangan dan Agroindustri.41(8): 421-431. Murtini, J.T., Triwibowo, R., Indriatri, N., dan Ariyani, F. (2010). Uji Toksisitas
Sub Kronik Spirulina platensis Secara In-Vivo. Jurnal Pascapanen dan Bioteknologi Kelautan dan Perikanan. 5(2): 123-134.
Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., and Rodwell, V.W. (1995). Biokimia Harper. Edisi 22. Diterjemahkan oleh Andry, H. Penerbit buku kedokteran EGC, Jakarta. Halaman 706–707.
Nisa, L.C., Wahyuningsih, S.P.A., dan Husen, S.A. (2012). Uji Toksisitas Subkronik Polisakarida Krestin Dari Ekstrak Coriolus versicolor Terhadap Kadar Kreatinin Mus musculus. Jurnal Bioscientiae.31(2): 2-9.
OECD. (2001). Acute Oral Toxicity. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. 432(1): 1-6.
OECD. (2008). Organization for Economic Cooperation and Development Guidelines for the Testing of Chemicals TG 407. Pages 1-13.
Prasetyawati, C., Argo D.I., Hartati W.S.M., dan Wahyuono, S. (2004). Uji toksisitas sub kronis infusa daun Nerium indicum Mill. pada tikus putih jantan (Rattus norvegicus ) galur wistar. Jurnal Majalah Farmasi Indonesia. 15(1): 13–19.
Priyanto. (2009). Toksikologi Mekanisme, Terapi Antidotum, dan Penilaian Resiko. Jakarta: Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi Indonesia (LESKONFI). Halaman 1-28, 87-132.
Rehena, J.F. (2010). Uji Aktivitas Ekstrak Daun Pepaya (Carica papaya Linn.) Sebagai Antimalaria In Vitro. Jurnal Ilmu Dasar. 11(1). 96-100.
Sacher, R.A., dan Richard, A.M. (2004). Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 11. Jakarta: Kedokteran EGC. Halaman 369.
Santoso, H.B., dan Nurliani, A. (2006). Efek Doksisiklin Selama Masa Organogenesis pada Struktur Histologi Organ Hati dan Ginjal Fetus Mencit. Jurnal Bioscientiae.3(1): 15-27.
Sagita, A.A., Wahyuningsih, S.P.A., dan Husen, S.A. (2012). Uji Toksisitas Subkronik Polisakarida Krestin Dari Ekstrak Coriolus versicolor Terhadap Kadar ALT Mus musculus L. Artikel Karya Tulis Ilmiah. 87(3): 412-419. Setyowati, A.R., Suryaatnaja, L., dan Kristina, T.N. (2011). Pengaruh Pemberian
Staphylococcus aureus dari pioderma. Artikel Karya Tulis Ilmiah. 62(15): 15-21.
Sherlock, S. (1981). Diseases of Liver and Billiary System. 7th edition. Blackwell Scientific Publication, London. Page 125–126.
Simbala, H. (2009). Analisis Senyawa Alkaloid Beberapa Jenis Tumbuhan Obat sebagai Bahan Aktif Fitofarmaka. Pacific Journal. 1(4): 489-494.
Sitorus, W. (2012). Uji Antimutagenik Ekstrak Etanol Bunga Pepaya jantan (Carica papaya L.) Pada Mencit Jantan Yang Diinduksi Dengan Siklofosfamid. Skripsi. Medan: Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Sumardjo, D. (2008). Pengantar Kimia. Jakarta: Kedokteran EGC. Halaman 438. Sukardiman., Ekasari, W., dan Hapsari, W.W. (2006). Aktivitas Antikanker dan
Induksi Apoptosis Fraksi Kloroform Daun Pepaya (Carica papaya L.) Terhadap Kultur Sel Kanker Meiloma. Jurnal Media Kedokteran Hewan. 22(2): 104-111.
Suwarso, E., Sinaga, K.R., dan Nainggolan, M. (2013). Kajian ekstrak etanol bunga papaya jantan (Carica papaya. L) sebagai komopreventif karsinogenesis kanker payudara pada tikus betina yang mendapat paparan 7, 12-dimetilbenz (α) antrasena (DMBA). Medan: Laporan Hasil Penelitian Hibah Bersaing Tahun I.
Tenggara, J.B. (2012). Liver: Struktur, Anatomi dan Fungsi. Diakses tanggal 21 Mei 2014.
Underwood, J.C.E. (1994). Cedera Hepar Akibat Obat. Editor: Sarjadi. Edisi Patologi Umum dan Sistemik Volume 2. Edisi II. Jakarta: EGC. Halaman 483.
Wibowo, W.A., Maslachah, L., dan Bijanti, R. (2005). Pengaruh Pemberian Perasan
Buah Mengkudu (Morinda citrifolia) Terhadap Kadar SGOT Dan ALT Tikus Putih (Rattus norvegicus) Diet Tinggi Lemak. Jurnal Cermin Dunia Kedokteran. 162(2): 13-19.
Wicaksono, S. (2002). Efek Toksik dan Cara Menentukan Toksisitas Bahan Kimia.
Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Jurnal Cermin Dunia Kesehatan 135(3):
32-36.
Widmann, F.K. (1995). Tinjauan Klinis atas Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 9. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Halaman: 331.