BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tuberkulosis
2.1.5. Imunopatogenitas Tuberkulosis
Imunitas alamiah maupun imunitas adaptif berperan dalam mekanisme defensi terhadap M. tuberkulosis. Imunitas alamiah yang diawali oleh ikatan antara M. tuberkulosis dengan reseptor fagosit dan masuknya M. tuberkulosis ke dalam makrofag alveolar, sel dendrit, maupun monosit, yang merupakan kunci untuk terbentuknya imunitas adaptif terhadap M. tuberkulosis. Imunitas adaptif berupa imunitas yang diperrantarai oleh sel, yang akan menimbulkan resistensi terhadap M. tuberkulosis dan menyebabkan terbentuknya hipersensitivitas terhadap antigen TB. Imunitas alamiah dan imunitas adaptif tersebut akan menentukan hasil akhir dari paparan terhadap M. tuberkulosis. (Cahyadi A, 2011)
Terdapat tiga kemungkinan hasil akhir paparan M. tuberkulosis. Pada beberapa orang, kuman TB ini langsung segera dieliminasi oleh penjamu setelah inhalasi. Frekuensi dan penyebab dari penyembuhan spontan tidak diketahui dengan pasti. Kemungkinan kedua dan kelompok terbesar ialah bertahannya infeksi melalui keberhasilan pembentukan granuloma, sebuah fungsi respon imun alamiah dan adaptif yang kuat oleh penjamu dan menghasilkan infeksi laten. Pada kelompok ini, reaktivasi dari infeksi laten dapat terjadi akibat beberapa faktor, seperti penuaan atau status imunokompromais dari penjamu. Pada sejumlah kecil penjamu yang terinfeksi, imunitas adaptif gagal dan terbentuklah infeksi primer.
(Cahyadi A, 2011)
Gambar. 2. 6. Fagositosis dan pengenalan kuman M. tuberkulosis. (Cahyadi A, 2011)
Rangkaian interaksi anatara makrofag dengan kuman TB dan peran makrofag sebagai respon penjamu diawali dengan ikatan M. tuberkulosis pada permukaan makrofag, kemudian dilanjutkan dengan fusi fagosom-lisosom, hambatan pertumbuhan kuman TB, perekrutan sel imun tambahan untuk respon inflamasi lokal dan presentasi antigen kepada sel T untuk perkembangan imunitas adaptif. (Cahyadi A, 2011)
M. tuberkulosis dapat meninvasi makrofag penjamu setelah opsonifikasi dengan faktor komplemen C3, yang diikuti dengan pengikatan dan uptake melalui reseptor komplemen 1 (CR1), CR3 dan CR4. 18, 19 Pentingnya reseptor diantara berbagai reseptor untuk faktor komplemen C3 telah terbukti melalui penelitian in vitro yang mana tidak adanya CR3, fagositosis M. tuberkulosis oleh makrofag dan monosit berkurang 70-80%. 18M. tuberkulosis juga menggunakan sebagian dari jalur klasik aktivasi komplemen dengan cara berikatan langsung dengan C2a, meskipun tidak ada C4b, dengan cara ini telah terbentuk ikatan C3b dengan CR1.
Mekanisme ini memfasilitasi uptake M. tuberkulosis pada lingkungan yang kurang opsonin, seperti di paru. M. tuberkulosis yang nonopsonifikasi dapat berikatan secara langsung dengan CR3 dan CR4. Reseptor yang sudah sangat dikenal untuk fagositosis M. tuberkulosis tanpa opsonifikasi adalah reseptor manosa makrofag (MR), yang dapat mengenali ujung residu manosa pada bakteri.
Apabila uptake oleh CR dan MR dihambat makrofag masih bisa menginternalisasi M. tuberkulosis melalui reseptor scavenger. (Chaudhary S, 2013)
Semakin kuat ikatan antara M. tuberkulosis dengan sel-sel epitel dan makrofag dapat mencerminkan faktor resiko untuk terjadinya TB klinis. Colectin, merupakan penamaan untuk sekelompok protein yang meliputi surfaktan, seperti manossa –binding lektin (MBL) dan C1q yang merupakan protein-protein yang penting dalam masalah ini. Protein surfaktan-A (Sp-A) membantu uptake M.
tuberkulosis melalui pengikatan baik dengan makrofag, pneumosite tipe II atau neutrofil. Hal yang menarik adalah bahwa pada pasien HIV terjadi peningkatan kadar Sp-A pada paru dan hal ini menyebabkan peningkatan sampai 3 kali lipat ikatan M. tuberkulosis dengan makrofag. Berbeda dengan protein surfaktan yang lain yaitu surfaktan–D (Sp-D) yang diketahui dapat menghambat uptake strain
patogen M. tuberkulosis dengan makrofag. Dengan kejadian tersebut diduga bahwa konsentrasi relatif protein surfaktan berkorelasi dengan resiko infeksi.
(Alamelu, R, 2004)
Manossa –binding lektin merupakan jenis lain dari protein collectin juga dapat berperan dalam upatke M. tuberkulosis oleh sel fagositik. Manossa –binding lektin mengenali konfigurasi karbohidrat bermacam-macam patogen dan menginduksi fagositosis secara langsung melalui sistem komplemen. Peningkatan kadar Manossa –binding lektin telah dibuktikan oleh suatu studi dan merupakan suatu hal yang tidak menguntungkan dalam infeksi M. tuberkulosis. (Wolf J, 2006)
M. tuberkulosis memiliki kemampuan menarik sel-sel fagositik, namun ia juga dapat berikatan dengan sel-sel fagositik non-profesional, yaitu sel epitel alveolar. Ikatan ini melibatkan firbonektin, yaitu suatu glikoprotein yang ditemukan didalam plasma dan pada permukaan berbagai jenis sel. Mirip dengan M. leprae, M. tuberkulosis dapat berikatan dengan sel berhubungan dengan IL-1R-associated kinase (IRAK), suatu kinase serin yang mengaktivasi faktor transkripsi yang menyerupai NF-b untuk memberikan sinyal terhadap produksi sitokin. (Wolf J, 2006)
Sampai saat ini, sekurang-kurangnya terdapat sepuluh tol-like reseptor (TLR) juga diperkirakan memiliki peranan dalam pembentukan imunitas adaptif terhadap M. tuberkulosis dan TLR yang telah diidentifikasi diantaraya: TLR2, TLR4, dan TLR9 tampaknya berperan untuk respon seluler terhadap peptidoglikan dan lipopeptida bakteri, endotoksin dari bakteri gram negatif dan DNA bakteri. 36 TLR juga berperan dalam pengenalan seluler M. tuberkulosis.
Melalui TLR, M. tuberkulosis atau lipoprotein yang terikat dinding sel M.
tuberkulosis merangsang pembentukan IL-12 yang merupakan suatu sitokin proinflamasi kuat. Mutasi TLR2 dapat menghambat secara spesifik produksi TNF yang menginduksi M. tuberkulosis. Hambatan ini tidak lengkap karena itu diduga terdapat keterlibatan TLR lain. (Wolf J, 2006)
Sitokin proinflamantori merupakan pengenalan oleh sel fagositik yang menyebabkan aktivasi sel dan produksi sitokin, yang mana dengan sendirinya
menginduksi aktivasi dan produksi sitokin lebih lanjut dengan proses yang rumit terhadap regulasi dan regulasi silangnya. Jaringan sitokin-sitokin ini memiliki peranan yang penting dalam respon infalmasi dan hasil infeksi M. tuberkulosis.M.
tuberkulosis menginduksi produksi TNF yang merupakan prototipe sitokin proinflamasidanstimulasi monosit, makrofag dan sel dendritik. TNF-α memerankan peranan penting pada pembentukan granuloma, menginduksi aktivasi makrofag dan memiliki sifat pengaturan imunitas. Pada penderita TB, produksi TNF terjadi ditempat pusat sakit. Peredaran sistemik dari TNF dapat menyebabkan efek inflamasi yang tidak diinginkan seperti demam dan penurunan berat badan. Pada penyakit TB yang terjadi pada manusia, mutasi gen TNF dapat ditemukan dan namun demikian polimorfisme pada gen penyandi TNF tidak berkorelasi positif dengan kerentanan terhadap penyakit TB. Iinterleukin-1 merupakan sitokin proinflamasi kedua yang terlibat dalam respon host terhadap M. tuberkulosis. Sebagaimana TNF, IL-1 utamanya diproduksi oleh monosit, makrofag dan sel-sel dendritik. Pada paasien dengan TB, IL-1 diproduksi dalam jumlah yang berlebihan pada temapat sakit. (Cravel RA, 2002)
Gambar. 2. 7. Respon inflamasi sel-sel fagositik atas pengaktifan oleh kuman TB. (Cravel RA, 2002)
Pengenalan imun oleh makrofag dan sel-sel dendritik diikuti oleh respon inflamasi yang berperan penting dalam pembentukan sitokin. Pada TB, IL-12 dapat dideteksi di infiltrat paru, pleuritis TB, granuloma dan limfadenitis. Selain IL-12, ada dua sitokin lain yan penting pada jalur pembentukan INF yaitu IL-18
dan IL-15. Interleukin-18 merupakan suatu sitokin proinflamasi yang baru dan memiliki sifat yang mirip dengan IL-1, yang pertama kali ditemukan sebagai faktor penginduksi IFN dalam hal ini sudah lama diketahui terutama imunitas antigen spesifik sel T. Interferon dapat digunakan sebagai marker alternatif untuk infeksi M. tuberkulosis. Dasarnya adalah pada individu TB (tuberkulin tes negatif) tidak memperlihatkan produksi IFN-γ secara in vitro yang distimulasi oleh purified protein derivative (PPD). Meskipun demikian pada penderita tuberkulosis baik PPD positif maupun negatif monosit pasien yang terinfeksi M. tuberkulosis akan menstimulasi limfosit untuk menghasilkan IFN-γ. (Cravel RA, 2002)
Reseptor sitokin terlarut (misalnya reseptor I dan II TNF) mencegah ikatan antara sitokin dengan reseptor seluler, sehingga menghambat proses transduksi sinyal lebih lanjut. Interleukin-1 dilawan oleh antagonis spesiifik yaitu IL-1Ra.
Selanjutnya terdapat 3 jenis sitokin antiinflamasi yang menghambat produksi atau efek dari sitokin proinflamasi yaitu IL-1, IL-10 dan transforming growth factor (TGF) . 18 Interleukin-10, sitokin ini diproduksi oleh makrofag setelah fagositosis oleh M. tuberkulosis dan setelah ikatan dengan LAM. Limfosit T termasuk limfosit T reaktif M. tuberkulosis dapat memproduksi IL-10. Interleukin-10 menghambat kerja sitokin proinflamasi dengan cara menekan produksi IFN-γ dan TNF-α. TGF merupakan sitokin yang melawan sifat imunitas protektif terhadap M. tuberkulosis. M. tuberkulosis menginduksi produksi Transforming growth factor (TGF) oleh sel-sel dendritik dan monosit. Hal yang menarik adalah antigen lipoarabinomannan (LAM) yang berasal dari M. tuberkulosis virulen secara selektif menginduksi produksi TGF. Transforming growth factor menghambat imunitas yang diperantarai sel. Pada sel T sitokin ini menghambat produksi IFN-γ.
Makrofag melawan presentasi antigen, pembentukan sitokin proinflamasi dan deposisi kolagenase makrofag dnan matrik kolagen. (Wolf J, 2006)
Kemokin atau disebut kemotaktik sitokin secara luas bertanggungjawab dalam pengumpulan sel-sel inflamasi pada tempat sakit. Sekitar 40 kemokin dan 16 reseptor kemokin telah berhasil diidentifikasi sampai saat sekarang ini.
Sejumlah kemokin telah diteliti dalam infeksi TB diantaranya adalah peranan IL-8. Interleukin-8 diketahui berperan dalam penarikan neutrofil, limfosit T dan
kemungkinan juga monosit. Pada saat fagositosis M. tuberkulosis, atau stimulasi oleh LAM, makrofag menghasilkan IL-8. Kemokin terpenting kedua adalah monosit chemoattractant protein-1 (MCP1) yang diproduksi dan bekerja pada monosit dan makrofag. Kemokin yang ketiga adalah regulated on activation normal T cell expressed and secreted (RANTES) yang mana diproduksi oleh beragam sel dan dapat berikatan dengan beragam reseptor. (Cravel RA, 2002)