Resistensi intrinsik terjadi akibat adanya struktur inherent atau karakteristik fungsional, sehingga sejak kemunculan bakteri tersebut tidak pernah
2.7. Mekanisme Resistensi Nesisseria gonorrhoeae
Resistensi menurut definisinya adalah suatu fenomena in vitro. Resistensi bisa inherent atau intrinsik (yang menjadi sifatnya) atau acquired atau didapat melalui suatu
xlv
proses mutasi atau transfer genetik. Mekanisme resistensi yang didapat terdiri dari 5 kategori sebagai berikut: 1) modifikasi enzimatik atau destruksi antibiotika; 2) penurunan uptake antibiotika ke dalam bakteri; 3) peningkatan efflux antibiotika dari bakteri; 4) perubahan atau pembuatan daerah target yang baru, dan 5) over ekspresi dari target obat. Beberapa bakteri bisa mempunyai lebih dari satu mekanisme (Giedraitiene, 2011).
Secara genetik mekanisme resistensi Neisseria gonorrhoeae terhadap semua antimikroba terutama terdiri dari 2 tipe yaitu plasmid mediated (yang dimediasi plasmid) dan kromosomal. Oleh karena plasmid terletak diluar kromosom, maka resistensi yang dimediasi oleh plasmid disebut juga sebagai resistensi ekstra kromosomal. Sedangkan resistensi yang dimediasi struktur dalam kromosom seperti transposon, insertion sequences dan integron disebut juga sebagai resistensi kromosomal (Tenover, 2006).
Plasmid merupakan elemen genetik ekstra kromosom, berbentuk bulat, dengan rantai ganda DNA yang dapat memperbanyak diri dalam sel. Dalam satu bakteri dapat ditemukan bermacam plasmid. Fungsi dari plasmid antara lain sebagai pembawa resistensi antibiotika, merupakan virulen faktor, dan untuk metabolisme. Ada dua jenis plasmid yaitu plasmid yang berpindah sendiri disebut self tranmissible plasmid. Plasmid ini mempunyai gen khusus yang mengkode protein yang dibutuhkan untuk proses konyugasi. Gen ini disebut “tra genes”. Plasmid yang lain adalah plasmid yang tidak bisa berpindah sendiri akan tetapi butuh self transmissible plasmid untuk dapat berpindah, disebut mobilizable plasmid. Resistensi terhadap antibiotika dapat terjadi karena satu bakteri mempunyai berbagai mekanisme resistensi dalam satu plasmid, sehingga satu plasmid dapat menjadikan bakteri resisten terhadap berbagai obat (Lind, 1997).
xlvi
Resistensi kromosomal terjadi akibat mutasi dalam gen yang memberi kode pada setiap tempat target obat atau sistim transport pada membran sel yang akan mengatur pengambilan obat, sehingga obat dalam sel kuman berkurang. Mutasi gen ini dapat terjadi spontan maupun akibat rangsangan sehingga kuman dapat bertahan terhadap pengaruh lingkungan. Resistensi kromosomal mengakibatkan penurunan sensitivitas tahap demi tahap akibat akumulasi gradual dari mutasi kromosomal yang terjadi perlahan-lahan bersama waktu. Deteksi resistensi kromosomal bisa melalui metode dilusi agar atau disk diffusion. Dalam periode 1988-1994, data dari Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) Amerika Serikat, didapatkan resistensi total terhadap gonokokus sebesar 30,5%, yang mana 14,3% disebabkan karena resistensi plasmid dan 16,2% resistensi kromosomal (Tapsal, 2005).
2.7.1 Resistensi N. Gonorrhoeae Terhadap Beberapa Antibiotika
Mekanisme resistensi antibiotika pada N.gonorrhoeae dapat dikelompokkan menjadi dua yaitu pertama yang melibatkan penurunan akses antibiotika menuju target kerja, dan kedua yang melibatkan perubahan pada target kerja itu sendiri (Latel, 2011; Lind, 1997)
Akses antibiotika menuju target kerja dibatasi oleh beberapa faktor seperti: 1) penurunan permeabilitas selubung sel akibat adanya perubahan pada protein porin, 2) adanya pengeluaran antibiotika secara aktif dari sel melalui efflux pump, dan 3) kerusakan antibiotika sebelum berinteraksi dengan target kerja. Sedangkan perubahan atau delesi target kerja antibiotika merupakan hasil dari penurunan afinitasnya terhadap antibiotika. Perubahan ini diperantarai oleh faktor kromosomal maupun ekstrakromosomal (plasmid) (Tapsal, 2005).
xlvii
Resistensi pada N.gonorrhoeae yang diperantarai kromosomal pada umumnya muncul secara lambat dan diseminata. Resistensi yang diperantarai plasmid, saat ini terbatas resistensi terhadap penisilin dan tetrasiklin terjadi melalui proses konyugasi. Plasmid yang mengalami konyugasi akan memobilisasi plasmid yang membawa determinan resistensi. Karena tidak semua strain membentuk plasmid terkonyugasi, maka angka penyebaran resistensi bersifat terbatas. Namun plasmid terkonyugasi dapat dipindahkan saat konyugasi sehingga strain resipien dapat menjadi donor dengan sendirinya (Lind, 1997).
.
2.7.2 Faktor Penyebaran Resistensi
Resistensi Neisseria gonorrhoeae terhadap antibiotik banyak dijumpai di daerah dengan sektor kesehatan yang meresepkan penggunaan antibiotik yang tidak terkontrol. Resistensi terhadap penicillin tersebar di Asia tenggara. Para pekerja seksual di Asia mengkonsumsi kuinolon oral sebagai profilaksis dan hal ini dapat menjadi faktor kontribusi resistensi antimikroba.
Peranan meningkatnya jumlah wisatawan dan penyebaran infeksi menular seksual telah diamati. Wisatawan tersebut dapat memperantarai penyebaran strain yang resisten dari satu negara ke negara lain selama masa inkubasi infeksi. Laporan kasus di Swedia menunjukkan tingginya angka resistensi penicillin lebih banyak dijumpai pada warganya yang sering keluar negeri. Selain itu terdapat kelompok yang berpotensi mentransmisikan infeksi menular seksual diantaranya adalah sopir truk jarak jauh, pekerja imigran dan pelaut. Imigran gelap bertanggung jawab terhadap resistensi penisillin dan kuinolon di Sydney
xlviii
Australia. Kelompok “sex tourist” juga bertanggung jawab terhadap penyebaran infeksi yang memang mereka berlibur dengan tujuan kesenangan seksual. Mulhall merekomendasikan pendekatan program kesehatan seksual pada kelompok wisatawan (Cole, 2014).
2.8. Sejarah Perkembangan Resistensi N. Gonorrhoeae Terhadap Antibiotika 2.8.1. Era Pra kuinolon
Pada tahun 1937, sulfonamid adalah antibiotika yang direkomendasikan untuk N. gonorrhoeae dan resistensi bakteri terhadap agen ini terjadi dalam dua tahun kemudian. Sementara pada waktu yang bersamaan, Alexander Flemming melaporkan efektifitas penisilin dalam menghambat N. gonorrhoeae, dan menjadi pilihan sebagai pengobatan gonore sejak tahun 1943 selama beberapa dekade. Resistensi N. gonorrhoeae terhadap penisilin dinilai berdasarkan MIC, dimana pada tahun awal terapi gonore dengan penisilin nilai MIC yang sensitif adalah kurang dari 0,0125 mg/L (0,02 IU/L). Kemudian terjadi peningkatan MIC secara bertahap hingga lebih dari 0,12 mg/L, selanjutnya menjadi lebih dari 0,5 mg/L. Peningkatan MIC ini berdampak pada peningkatan dosis penisilin dari 50.000 unit pada tahun 1945 menjadi 4,8 juta unit pada tahun 1970. Pada tahun 1989 penisilin tidak lagi direkomendasikan untuk pengobatan gonore karena tingginya tingkat resistensi, diawali di Madras pada tahun 1981 dilaporkan isolat N. gonorrhoeae betalaktamase. Tahun 1990 di India penisilin sudah tidak dipergunakan sebagai terapi gonore. Pada tahun 2000 dan 2001 dilaporkan peningkatan isolasi Penicillinase Producing Neisseria Gonorrhoea (PPNG). Bersamaan dengan resistensi terhadap penisilin juga terjadi resistensi N. gonorrhoeae
xlix
terhadap beberapa antibiotika lain seperti tetrasiklin, kloramfenikol, eritromisin dan streptomisin (Latel, 2011).
2.8.2. Era Kuinolon
Sebagai respon meningkatnya frekuensi isolat strain N. gonorrhoeae yang resisten penisilin, terasiklin, streptomisin, dan spektinomisin pada tahun 1989 di Amerika Serikat dan di seluruh dunia, maka CDC merekomendasikan antibiotika sefalosporin dan fluorokuinolon spektrum luas untuk pengobatan gonore primer tanpa komplikasi. Sebagian besar negara-negara di dunia mengikuti kebijakan penggantian regimen terapi. Kuinolon generasi kedua (siprofloksasin, norfloksasin dan ofloksasin) secara luas mulai menggantikan penisilin. Fluorokuinolon dilaporkan memiliki efektifitas paling baik diantara kuinolon dalam hal absorpsi oral dan distribusi ke jaringan, yang menghasilkan kadar dalam jaringan interstitial dan penetrasi ke makrofag yang baik, disertai efek samping toksik serius yang minimal, serta menurunkan mutasi satu langkah secara spontan. Sejak tahun 1993 fluorokuinolon direkomendasikan sebagai terapi lini pertama pengobatan gonore di seluruh dunia (Latel, 2011).
Selama 20 tahun pemakaian secara luas kuinolon, mulai muncul reesistensi akibat penggunaan antibiotika yang salah. Kriteria Knapp merupakan kriteria untuk menilai resistensi terhadap kuinolon secara in vitro. Nilai MIC siprofloksasin yang kurang sensitif meningkat menjadi 1 mg/L (resistensi intermediet), selanjutnya menjadi 16 mg/L (resisten). Pada tahun 2004 CDC menghentikan penggunaan siprofloksasin sebagai terapi gonore (Tapsal, 2011)
l
2.8.3. Era Paska kuinolon
Peningkatan resistensi N. Gonorrhoeae terhadap kuinolon menyebabkan CDC tahun 2010 merekomendasikan sefalosporin generasi ketiga sebagai regimen pengobatan gonore seperti injeksi (seftriakson) maupun oral (cefiksim dan cefdinir). Pada kasus alergi sefalosporin, spektinomisin merupakan pilihan yang lain (Latel dkk, 2011)
Sefalosporin merupakan antibiotika golongan betalaktam yang ditemukan pada tahun 1945, bekerja sebagai antibiotika dengan menghambat sintesis dinding sel melalui binding dan menghambat kerja enzim-enzim yang berperan pada insersi peptidoglikan ke dalam dinding sel (Ross dan Lewis, 2012)
Resistensi terhadap sefalosporin pertama kali dilaporkan pada tahun 1996 dan kemudian di Jepang pada tahun 2000. Kegagalan pengobatan gonore dengan sefalosporin oral pertama kali dilaporkan di Jepang pada tahun 2001 dan selanjutnya dilaporkan di berapa daerah lainnya (Sparling, 2008).