BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.4. Patogenesis Dermatitis Atopik
Konstituen selular utama dari sistem kekebalan kulit (SKS) adalah sebagai berikut: sel mast, limfosit T, LC yang mengekspresikan E-kaderin, keratinosit, high endotelial venules (HEV), dan beberapa molekul adesi. Sel-sel tersebut bersama-sama dengan eosinofil secara ketat bertautan untuk mengatur sensitisasi alergi. Berlawanan dengan temuan umum yang menekankan bahwa kulit normal mengandung ª 8,000 sel mast/mm3, Irani et al telah menunjukkan bahwa pada pasien DA terdapat ª 20.000-40.000/mm3, and 94% adalah TC (triptase dan kimase). Sel mas berpartisipasi dalam IgE-mediated reaksi hipersensitivitas, dan telah diidentifikasi pada epidermis pasien-pasien DA. Sel mas pada kulit manusia, telah ditemukan dapat memerintahkan respons sekresi (histamin dan mediator lain) untuk sejumlah rangsangan imunologi host, seperti neuropeptida, termasuk zat P (SP), vasoactive intestinal peptide (VIP), somatostatin, tetapi tidak untuk protein eosinofil granula, dua di antaranya, MBP (protein dasar utama) dan EPO (Eosinofil peroksidase), menghambat SP akibat pelepasan histamin dari sel mast kulit manusia. Sel mas kulit mengandung dan melepaskan IL, di antaranya TNF-α (tumor necrosis factor-α) yang menginduksi endothelial leukocyte adhesion molecule 1 (CD62E) karena bersilangan dengan reseptor afinitas tinggi untuk IgE (FcεRI). Aktivasi langsung dari sel mast oleh IgE dan interaksi juga tidak tergantung pada CD40, dan CD40L, yang diekspresikan oleh sel-sel metakromatis, menjadi jelas dengan induksi potensi IL4, penjelasan yang jelas dari amplifikasi dan propagasi Th2-respons. Temuan ini menunjukkan bahwa IgE sensitisasi adalah realitas yang jelas.
Pewarnaan imunohistokimia penyakit kulit akut dan kronis pada pasien DA mengungkapkan jumlah yang langka dari infiltrasi limfosit yang terdiri terutama sel T
(CD3, CD4, CD45RO) dan antigen permukaan HLA-DR dengan hanya sesekali CD8 + limfosit. Hal ini memicu peneliti untuk berspekulasi bahwa beberapa imunologi dan mungkin kesamaan fungsional antara epitel timus dan epidermis dapat menjelaskan peran potensial kulit dalam pematangan sub-populasi tertentu limfosit: bahkan jika limfosit SKS mengungkapkan dua fenotipe, B dan T, sebagian besar sel secara lokal saat ini adalah limfosit T dan mungkin tidak ada pengaruh tambahan dikaitkan dengan infiltrasi eksklusif sel T. Sebaliknya, sel B hampir tidak ada. Selain itu, ada sirkulasi sel memori (CD45RO +), semua dengan CLA (kutaneus limfosit terkait antigen), diekspresikan oleh 45% dari sel T kulit. CD45 diaktifkan dengan demikian menunjukkan kontak sebelumnya dengan alergen, karena sel T „virgin‟ melokalisasi buruk di kulit. Penelitian lain memberikan data penting tentang sel endotel vaskular yang mengekspresikan konsentrasi tinggi sel memori skin-homing seperti CD62E, CD54 (ICAM-1), dan CD106 (VCAM-1), dengan HEV yang juga mengekspresikan CD62E. CD62E berfungsi sebagai skin-specific addressin utama di tempat yang terkena peradangan kronis dan berinteraksi dengan CLA. Kontrareseptor tambahan
pada limfosit adalah α4fl1 = CD49d/CDβ9 untuk CD106 dan CD11a = LFA-1 untuk
CD5416. MCP-1 (monosit chemotactic protein-1) adalah kemoatraktan tambahan yang penting untuk sel T, dan dalam kasus khusus ini adalah reseptor yang terkait untuk Ga1 protein, sedangkan CD49d/CD29 dan CD11a/CD18 masing-masing bertautan dengan CD106 dan CD54/102 (ICAM-2). Oleh karena molekul adesi spesifik untuk kompartemen kulit mengikat secara istimewa dengan sel-sel T CLA + (atau MCP-1 +), sehingga mendukung terjadinya akumulasi sel-sel tersebut di lesi kulit yang kronis, sedangkan kelenjar getah bening regional yang mengeluarkan jaringan limfoid sekunder menghubungkan kompartemen kulit dengan darah melalui jalur aferen dan eferen. Secara khusus, TNF-α memiliki kapasitas untuk bertindak pada sub-populasi selektif sirkulasi sel T, terutama CD4+CD45RO+ yang mengekspresikan CLA atau MCP-1 yang mendukung sel T yang menempati kulit, dan perlekatan pada endotelium. Kesimpulannya adalah bahwa semua molekul mendukung lokalisasi CLA khususnya di bagian yang terkena pada kulit, sementara
CLA negatif direpresentasikan dalam jaringan paru-paru, sehingga subset T limfosit adalah pemicu dari disregulasi atopik pertama di jaringan kulit, dan kedua di paru-paru, sehingga paralel dengan tidak adanya LC di paru-paru pada bulan-bulan pertama kehidupan.
Sel-sel epidermis kulit terdiri dari 95% keratinosit, dan merupakan sel-sel kulit utama yang melepaskan ILS. Keratinosit dapat bertindak sebagai transduser sinyal, mampu mengubah rangsangan eksogen, seperti cedera lokal, iritasi mekanis, radiasi UV, ikut serta dalam produksi ILs proinflamasi epidermis, integrin dan faktor kemotaktik, serta LCs, dan sebagai konsekuensinya dapat memulai dan memperburuk peradangan kutan. Sel-sel pertama yang menghadapi alergen, sekarang diyakini memainkan peran aktif dalam memulai, dan mungkin, mengarahkan respon imun mukosa dengan dikeluarkannya berbagai ILs. Keratinosit mengerahkan peran pengaturan imun yang aktif dengan infiltrasi sel mononuklear darah perifer (PBMC), sel-sel ini mengekspresikan HLA-DR kelas II dan antigen CD54, berkorelasi dengan infiltrasi limfosit, antigen CD36, dan platelet-derived growth factor (PDGF) pada kulit, selain itu melepaskan molekul adesi. Keratinosit kulit biasanya tidak mengekspresikan antigen HLA-DR, tetapi dapat diinduksi untuk melakukannya pada keberadaan limfosit T yang aktif dalam korespondensi sensitisasi primer. Namun, kurangnya pengeluaran HLA-DR oleh keratinosit mungkin memainkan peran dalam induksi stimulasi sel T yang menyebabkan diferensiasi allergen spesifik tertentu limfosit Th2 dan perkembangan alergi. Penelitian lebih lanjut akan menjelaskan apakah diferensiasi Th2 mendahului kurangnya induksi HLA-DR, atau secara alternatif, kurangnya HLA-DR adalah faktor utama yang menyebabkan aktivasi Th2. Sebaliknya, pada keratinosit epidermis yang mengekspresikan CD80 secara konstitutif bisa diubah menjadi APC (antigen presenting cells), dan memainkan peran penting dalam resolusi reaksi hipersensitivitas tipe lambat pada kulit berdasarkan kemampuan mereka untuk menginduksi anergi klonal sel T-helper.
Pengaturan yang berubah pada ekspresi gen CD80 oleh sel epidermis dapat menjelaskan "hiperresponsif" kulit yang ditemukan pada penderita DA kronis.
Studi terbaru menunjukkan peran gangguan dan degranulasi eosinofil dalam memodulasi kerusakan jaringan. CD40 ligan (CD154) secara fungsional diekspresikan pada eosinofil manusia sehingga mendorong perubahan limfosit B menjadi fenotip IgE. Eosinofil tidak hanya aktif dalam mediasi peradangan alergi, tetapi juga campur tangan dalam jaringan selular dengan APC, sel mast, dan limfosit T. Beberapa protein kationik yang berpengaruh dan bersifat toksik, telah diamati dalam butiran eosinofil, termasuk MBP, eosinophil-derived neurotoxin (EDN), eosinophil cationic protein (ECP), dan EPO. Ditemukan bahwa protein ini terlibat dalam kerusakan jaringan yang terkait dengan peradangan kulit namun peran mereka dalam patofisiologi DA masih belum jelas.
Hal ini menunjukkan bahwa beberapa protein ini meningkat dalam sirkulasi perifer pasien DA. Biasanya, jumlah serum MBP meningkat pada pasien yang terkena berbagai gangguan yang terkait dengan eosinofilia dan berkorelasi secara signifikan dengan jumlah eosinofil darah tepi. Jumlah ECP dan MBP rendah dalam serum dan/atau pada kulit orang sehat, dan tinggi pada pasien DA (MBP 454 ± 90 vs 687 ± 299 ng / ml). Namun, kedua peningkatan tingkat MBP dalam darah perifer dan aktivasi perangkat eosinofil telah dibuktikan. Meskipun eosinofilia darah tepi adalah karakteristik umum DA, akumulasi eosinofil jaringan tidak menonjol. Beberapa studi telah menunjukkan gangguan eosinofil dan hilangnya ciri khas morfologi pada kulit pasien DA. Baru-baru ini, telah dipelajari degranulasi eosinofil pada jaringan kulit manusia. Pewarnaan imunofluoresensi dari lokasi kulit yang terkena menunjukkan deposisi luas MBC tanpa adanya eosinofil jaringan banyak menunjukkan bahwa sel-sel tersebut mengalami degranulasi di kulit. Dari sebagian besar spesimen DA yang diperiksa, Leiferman dkk. juga menemukan deposisi MBP dalam pola butiran lebih dalam pada dermis. Deposisi MBP Ekstraseluler jauh lebih menyebar di lokasi kulit yang terlibat dibandingkan di lokasi kulit yang tidak terlibat. Menariknya, MBP
deposisi yang luas di kulit ditunjukkan pada 2 anak yang mengalami lesi ekzim setelah DBPCFC (double-blind, placebo-controlled food challenge), hal ini lagi-lagi mengindikasikan peran alergi makanan (FA) dan eosinofil pada DA.
Deposisi EDN dipelajari oleh Leiferman pada pasien DA. Spesimen kulit pasien DA menunjukkan deposisi EDN ekstraseluler granular yang luas pada bagian atas dermis sehingga menghasilkan bukti lebih lanjut untuk peran EDN di DA. Pemeriksaan mikroskop elektron menunjukkan degenerasi dan gangguan eosinofil dengan banyaknya granul-granul eosinofil yang bebas di dermis, hal ini menguatkan bukti degranulasi eosinofil di DA. Selain itu, penelitian ini tampaknya menunjukkan bahwa EDN darah tepi dapat menjadi penanda yang lebih sensitif dari degranulasi eosinofil daripada MBP darah tepi.
Menurut penulis lain, jumlah serum dari ECP pada anak-anak yang mengalami DA ditemukan meningkat. Jumlah serum ECP adalah 12,2 mg / l ± 9,6 pada anak yang mengalami DA, dan 6,6 mg / l ± 3,7 pada anak normal (p <0,001). Meskipun tidak adanya korelasi antara tingkat serum ECP dan IgE total, dan juga antara jumlah mutlak eosinofil darah tepi dan jumlah serum ECP, ada kemungkinan bahwa peningkatan konsentrasi serum ECP pada pasien DA mungkin mencerminkan aktivasi eosinofil di kulit. Namun telah dilaporkan bahwa ECP in vitro dapat merangsang peningkatan pelepasan histamin dan dapat menekan fungsi limfosit-T melalui mekanisme nontoksik. Oleh karena itu, hal tersebut memicu untuk berspekulasi bahwa protein kationik eosinofil, selain efek berbahaya bagi kulit, dapat menyebabkan kelainan imunologi yang mendalam yang digambarkan pada pasien DA. Deteksi tingkat ECP yang meningkat dalam serum pasien DA dan berkorelasi dengan keparahan penyakit hanya mewakili ukuran tidak langsung dari proses patologis yang terjadi di kulit. Oleh karena itu pengukuran ECP mungkin merupakan alat non invasif untuk menilai aktivitas klinis DA dalam kaitannya dengan keterlibatan eosinofil di DA.
LC dan Makrofag
LC = CD1a + (3-4%), merupakan kontingen epidermis milik famili sel aksesori yang ampuh disebut DC, bertindak sebagai APC, mengekspresikan antigen HLA kelas II, beserta antigen CD1a dan CD4. Fungsi dari butiran sitoplasma Birbeck ini belum begitu diketahui. LC yang terletak di lapisan suprabasal dari epidermidis mengekspresikan E-kaderin, molekul adhesi homofilik yang memodulasi perlekatan ke keratinosit secara in vitro. LC juga mengekspresikan CD11a, CD11b, CD36 dan HLA-DR pada lesi kronis, berbeda dengan kulit normal, selain itu LC juga mengekspresikan CD54, CD80 dan CD8645. Sebuah terobosan besar dalam pemahaman mengenai patogenesis DA diketahui dengan ditunjukkannya IgE yang berikatan dengan membran pada LC epidermis. Studi dengan CD1 + telah menunjukkan bahwa LC di DA mengikat kedua FceRI dan FceRII = CD2346, dalam proporsi yang berbeda: 6,63 ± 1,92 vs 0,67 ± 1,12 sel, masing-masing, up regulation FceRI tidak hadir dalam eksim kontak alergi . Namun peran fungsional untuk CD23 tidak boleh dikesampingkan, karena ekspresi CD23 diregulasi oleh IL4. Lagi pula, antigen terfasilitasi yang prosesnya melalui CD23 telah ditemukan. Respons sel T spesifik dapat dideteksi dengan menggunakan kadar serum alergen yang dikompleksikan dengan IgE yang 1000 kali lipat lebih rendah. Mudde dkk. telah menunjukkan bahwa IgE + LC mampu menyajikan alergen Der p untuk sel T sehingga menunjukkan bahwa IgE yang terikat pada sel di LC dapat memfasilitasi pengikatan alergen untuk LCs sebelum pengolahan dan presentasi dari LC. Akibatnya, ekspresi IgE-bearing LC di DA mungkin memiliki hasil patogenetik serius.
Makrofag yang menyusup ke dalam lesi kulit DA telah menunjukkan adanya kandungan CD23 pada permukaan sel mereka yang diekspresikan sebagai respons dari IL4 atau GM-CSF, dan direkrut oleh monocyte chemotactic protein-3 (MCP-3) dan RANTES (regulated on activation normal T expressed and secreted) di kulit penderita atopik. Hal ini juga telah menunjukkan bahwa alergen mengaktifkan
IgE-bearing makrofag secara IgE-dependent, dengan pembentukan leukotrien, PAF (platelet activating factor), IL1, dan TNF. IgE-bearing makrofag juga dapat diaktifkan oleh autoantibodi untuk IgE, yang hadir pada pasien DA. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa meskipun IgE-bearing LC dan makrofag dapat ditemukan di kondisi kulit inflamasi lain, seperti psoriasis, penyakit kulit tersebut tidak berhubungan dengan produksi IgE spesifik alergen tertentu.
LC APC dan limfosit T
LC adalah sel-sel yang paling ampuh dalam epidermis sehubungan dengan penyajian alergen. Penyajian alergen inhalan pada pasien dengan DA dapat difasilitasi oleh pengikatan alergen ke LC-bound IgE. Setelah kontak dengan alergen, beberapa LC menjadi aktif, keluar dari epidermis sehingga alergen LC-bound ditransfer ke dermis, akhirnya LC bermigrasi ke regio sel T-dependan dari getah bening regional yang merupakan lokalisasi pematangan LC. LC memproses antigen protein, banyak mengekspresikan HLA kelas I dan II dan menyajikan alergen Der p untuk sel T naif, menginduksi aktivasi sel-sel tersebut, dan untuk sel mast, merangsang pelepasan mediator. Seperti pada patogenesis DA, aktivasi limfosit harus dilihat sebagai reaksi-urutan yang paling signifikan. Tanpa ragu alergen spesifik sel T yang diaktifkan oleh alergen-IgE + LC mengeluarkan IL4 dan IL5, akibatnya limfosit B dalam kelenjar getah bening aferen mensintesis IgE dan sumsum tulang membentuk eosinofil. Oleh karena itu, kadar serum IgE yang tinggi dan eosinofilia darah tepi adalah fenomena penting dalam DA yang berkaitan dengan rangsangan sel T oleh IgE-bearing LC setelah pengikatan alergen. Karena tidak ada sel B ditemukan pada pasien DA, aktivasi limfosit T harus diterjemahkan secara sistemik bukan secara lokal, sehingga menjelaskan serum sangat peningkatan kadar serum IgE yang sangat tinggi dan eosinofilia darah tepi sebagai subyek. IgE yang terbentuk akan menyediakan LC dengan IgE sel-terikat: sebagai hasilnya, LC akan merangsang
alergen spesifik limfosit Th2 secara bebas bukan sel mast. Ada kemungkinan bahwa usaha-usaha yang mendorong diferensiasi ke dalam sel Th2 pada pasien AD terkait dengan kelainan dalam APC, seperti yang baru-baru ini dikonfirmasi oleh penelitian tentang TAP. Amplifikasi Th2 mendukung penurunan IFN- dan hasil produksi IL4 yang tinggi pada DA menaikkan sintesis IgE.
Sitokin dan AD
Menyimpulkan data yang belum terakhir pada peran ILs dilepaskan oleh sel epidermal pada patogenesis DA, kami menunjukkan asal-usul ILs kulit pada Tabel I.
TGF- dan IL10 telah diidentifikasi sebagai inhibitor dari beberapa ILs. Selain itu
TNF-α diekspresikan oleh sel mast yang mengatur CD62E pada keratinosit,
memfasilitasi interaksi mereka dengan sel-sel CD11a/CD18-T. Produksi IL oleh klon limfosit-T di DA diringkas dalam Tabel II (Cantani, 2001).
Tabel 2.1. Sel-sel yang Memproduksi Sitokin Kulit.
• LC: IL1, IL6, IL8, IL10, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, TNF-α;
• Keratinosit: IL1, IL3, IL6-IL8, IL10, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, PDGF, TGF-α
dan- , TNF-α;
• Melanosit: IL1, IL6, IL8, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, PDGF, TGF-α dan- , TNF-α
Tabel 2.2. Produksi Sitokin oleh Klon Limfosit T pada DA.
Sitokin Spesifik dpt CD4+ Penyumbang Atopik
Klon Limfosit T Pendonor non-Atopik
IL2 + +++
IL5 +++ + IL6 +++ ++ GM-CSF +++ +++ IFN- + +++ TNF-α +++ +++