Diabetes menyebabkan kelainan mikrovaskuler pada pembuluh darah retina, glomeruli ginjal, dan vasa vasorum. Pada tahap awal diabetes, hiperglikemia kronis berefek pada perubahan aliran darah dan peningkatan permeabilitas vaskular. Ini ditandai dengan penurunan aktivitas vasodilator dan bersamaan dengan peningkatan aktivitas vasokonstriktor seperti angiotensin II dan endotelin-1 dengan pelepasan sitokin vasopermeabilitas seperti VEGF. Abnormalitas matriks ekstraselular, baik kualitatif dan kuantitatif, berperan dalam peningkatan ireversibel permeabilitas vaskuler. Hilangnya sel mikrovaskuler terjadi karena apoptosis, kelebihan produksi protein matriks ekstraseluler dan deposisi periodik protein disebabkan oleh faktor-faktor pertumbuhan, keseluruhan dari faktor tersebut yang kemudian akan menyebabkan oklusi secara progresif pada kapiler.
Hiperglikemia menurunkan produksi endotel dan faktor trofik pada sel saraf sehingga akan berkembang menjadi edema, iskemia, dan neovaskularisasi akibat hipoksia. (Brownlee, 2001)
neuron retina bagian dalam dan glia. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa disfungsi neuroglial yang signifikan juga terjadi selama retinopati diabetes bersamaan dengan kelainan aliran darah, dan sebelum munculnya lesi mikrovaskuler (Antonetti et al.2006).
Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes jangka pendek (5 tahun) menunjukkan penyempitan arteri utama dan arterioles dan aliran darah retina menurun. Dengan durasi diabetes yang lebih lama dan bersamaan dengan kehadiran retinopati secara klinis, pembuluh arteri mulai melebar dan aliran darah retina meningkat sebanding dengan tingkat keparahan retinopati. Perubahan volume darah pada diabetes diketahui secara luas namun hanya ada sedikit bukti langsung dalam literatur bahwa perubahan tersebut berkontribusi pada patologi. Pada pasien diabetes dan model perubahan diabetes jangka pendek dari hewan coba meunjukkan adanya perubahan reversibel yang terbukti dalam elektroretinogram bersamaan dengan defek pada persepsi warna dan gangguan sensitivitas kontras. Defisit elektrofisiologis yang ditandai dengan baik ini dapat mewakili neuropati yang progresif sebagai etiologi dari retinopati diabetes. Hal ini didukung oleh penelitian post-mortem terhadap model hewan. Sebagai contoh, pada tikus diabetes terjadi pembengkakan akson sedangkan sel ganglion tampaknya mengalami kematian apoptosis, bahkan setelah diabetes jangka pendek (4 bulan). Juga adanya penipisan pada lapisan inti luar selama
diabetes berlangsung, kehilangan neuron dopaminergik, dan 50%
penipisan sel di lapisan inti dalam setelah 44 bulan diabetes eksperimental. Sel glial juga menderita selama hiperglikemia, khususnya Muller makroglia yang menunjukkan peningkatan ekspresi protein asam glial fibrillari, kehilangan keseimbangan osmotik yang terkait dengan penurunan K+, dan sintesis / pelepasan glutamat secara bersamaan (sebagai fungsi dari gangguan transporter glutamat) yang berkontribusi terhadap eksitasi pada neuropile retina.
(Curtis TM, 2009)
Meskipun retina menderita patologi neuroglial selama diabetes, perubahan mikrovaskular intraretinal yang diamati secara klinis menjadi dasar klasifikasi terhadap retinopati diabetes proliferatif dan retinopati diabetes proliferatif. Retinopati diabetes non-proliferatif ringan dan retinopati non-proliferatif yang lanjut sebenarnya mewakili spektrum penuh dari proses penyakit yang sama. Retinopati diabetes non-proliferatif ditandai oleh serangkaian lesi vasodegeneratif yang kompleks di dalam tempat mikrovaskuler retina, termasuk penebalan membran basement membrane (BM), hilangnya Pericyte dan sel otot polos pembuluh darah (Vascular smooth muscle cell, VSMC), mikroaneurisma, dan oklusi kapiler dan aselularitas (Gardiner
et al).
Vaskular retina tidak memiliki persarafan otonom dan modulasi aliran darah melalui neuropile tergantung pada mekanisme
pensinyalan lokal. Pada awal tahun 1930an diduga bahwa aliran darah retina mengalami perubahan pada pasien diabetes. Seiring kemajuan studi dan teknologi mengindikasikan bahwa kaliber dari pembuluh darah retina meningkat secara konsisten selama diabetes.
Adanya perhitungan waktu sirkula rata-rata selama angiografi fluoresen oleh Kohner dkk menunjukkan bahwa aliran darah retina meningkat pada penderita diabetes tanpa retinopati atau pada retinopati yang ringan, namun tidak ditemukan pada mereka dengan retinopati diabetik sedang atau berat. Karena studi ini, perubahan hemodinamik pada retina diabetes telah menjadi fokus penelitian yang cukup besar walaupun ada perbedaan yang signifikan antara temuan yang dilaporkan. Hal ini mungkin disebabkan oleh berbagai teknik yang digunakan untuk mengukur aliran darah retina dan juga perbedaan antara parameter demografi dan metabolik (glukosa darah, lipid, insulin, tekanan darah, durasi diabetes dll) kohort studi. (Curtis TM.2009)
Melebarnya pembuluh darah vena dari retina yang telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian. Hubungan antara diameter arteriolar terhadap perkembangan retinopati diabetik masih diperdebatkan. Pemeriksaan ini biasanya didasarkan pada pengukuran tunggal pada baseline. Ronald klein dkk melakukan studi populasi perubahan diameter pembuluh retina selama interval 4 tahun terhadap insiden dan progresifitas dari diabetik retinopati setelah 6
tahun pada Wilconsin Epidemiologis Adrenal Retinopati Diabetik (WESDR). Sebanyak 1098 penderita diabetes yang telah mendapatkan grading melalui foto fundus dan melakukan pengukuran terkomputerisasi dari central retina arteriolar equivalent (CRAE) dan central retinal venular equivalent (CRVE) berpartisipasi dalam pemeriksaan pada tahun 1980-1982, 1984-1986, dan 1990-1992. Didapatkan hasil perubahan CRVE namun tidak pada CRAE yang secara statistik significant berhubungan dengan insiden dan progresifitas retinoapati diabetik. Pada penelitian ini didapatkan bahwa peningkatan CRVE dikaitkan dengan risiko retinopati diabetik yang lebih tinggi dimungkinkan karena adanya hubungan CRVE yang lebih luas dengan disfungsi endotel, perubahan inflamasi, dan hiperglikemia, dimana faktor-faktor ini yang berhubungan patogenesis dari diabetik retinopati (Klein R.2012). Penelitian ini sesuai juga dengan penelitian yang dilakukan oleh Falck A pada tahun 1995, yang melibatkan 45 anak-anak dengan DM tipe 1, didapatkan bahwa pada retina mata dengan pelebaran vena lebih dari 10 µm selama masa followup terdapat gambaran perkembangan retinopati dibandingkan pada pasien yang yang kurang atau tidak memiliki perubahan diameter vena. (Falk A.1995).
Hipotesis yang ada menyatakan bahwa patologi mikrovaskular mungkin memainkan peran penting dalam patofisiologi diabetes melitus. Data prospektif dari ARIC Study and Beaver Dam Eye Study
menunjukkan bahwa nondiabetes Individu dengan Arteriovenous Ratio (AVR) lebih kecil memiliki resiko terjadinya diabetes 50-70% lebih tinggi, terlepas dari faktor resiko lainnya. Studi Beaver Dam menunjukkan bahwa asosiasi ini terasa lebih kuat pada individu dengan hipertensi pada awal. Namun, penelitian ini tidak meneliti arteriolar dan kaliber venular secara terpisah. Rotterdam Eye Study mengatakan bahwa asosiasi ini mungkin disebabkan oleh dilatasi vena retina dan penyempitan arteriolar dan menunjukkan hubungan venular retina yang lebih besar kaliber dengan glukosa puasa terganggu. Selanjutnya dari Studi Multi-Etnis Atherosclerosis (MESA), Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab) dan Blue Mountains Eye Study juga menemukan hubungan antara melebarnya arteriolar retina dan diabetes. Data dari populasi Asia termasuk Cina, Melayu dan orang India juga melaporkan hubungan antara meluasnya kaliber arteriolar retina yang dengan status, dimana penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa pemberian intravena dekstrosa dapat menyebabkan dilatasi venular retina pada pasien normoglikemik. Apalagi reaktivitas vaskular yang berkurang berhubungan dengan disfungsi endotel dan proses inflamasi juga dapat memainkan peran integral dalam meluasnya kaliber arteriolar dan venular retina pada diabetes. (Ikram K M.2013).
Kemajuan dalam memahami patologi vaskular diabetes telah memperjelas bahwa patogenesis komplikasi vaskular diabetes
ditentukan oleh keseimbangan mekanisme kerusakan molekuler dan faktor pelindung endogen (Gambar 12). Kedua aspek mekanisme penyakit memberikan target pencegahan bahkan pada kontrol metabolik yang suboptimal. (Rask-Madsen 2013).
Gambar 12. Mekanisme pemilihan dan faktor pelindung yang dipilih perkembangan komplikasi vaskuler diabetes(Rask-Madsen 2013).
Dalam hal komplikasi mikrovaskular diabetes, penelitian terutama berfokus pada hubungan antara vascular kaliber retina dan risiko DR baik pada diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Dari Tabel menyajikan gambaran umum dari penelitian ini. Untuk diabetes tipe 1, the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) adalah yang pertama untuk menyelidiki hubungan arteriolar dan venular kaliber terhadap kejadian dan perkembangan DR . Dalam penelitian ini, sambil mengontrol hemoglobin A1c, durasi diabetes, tingkat tekanan darah, dan faktor risiko lainnya, kaliber arteriolar dan venular retina yang lebih besar diukur pada awal dikaitkan dengan
peningkatan risiko perkembangan DR namun tidak dikaitkan dengan 4 -tahun insiden DR. Demikian pula, dalam studi New Jersey 725, yang mencakup 468 orang Amerika Afrika, baik arteriolar maupun venular kaliber terkait dengan kejadian DR. Bertolak belakang dengan penelitian sebelumnya, penelitian pada 645 anak-anak dan remaja Australia (berusia 12-20 tahun) dengan diabetes tipe 1 yang awalnya bebas dari retinopati pada baseline menunjukkan adanya pembesaran arteriole retina yang berhubungan dengan resiko DR tiga kali lipat lebih tinggi setelah follow-up rata-rata 2,5 tahun. Peningkatan resiko ini telah disesuaikan dengan berbagai faktor risiko vaskular, durasi diabetes, kontrol glikemik, dan kaliber arteriolar retina. Dalam penelitian ini tidak ada hubungan yang ditemukan untuk kaliber venular retina dengan kejadian retinopati. kesimpulannya, adanya indikasi bahwa kaliber vaskular retina dapat dikaitkan dengan resiko insident dan progresivitas dari DR pada pasien diabetes tipe 1, walaupun data yang didapatkan tidak konsisten.
Tabel 4. Hubungan baseline retinal vaskuler kaliber dengan insiden dan progresivitas Retinopati Diabetik (tipe 1 dan 2). (Ikram K M, et al.2013)
Untuk diabetes tipe 2, data dari studi WESDR dan Australia Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab) menunjukkan bahwa baik arteriole maupun venular kaliber retina yang diukur pada baseline dikaitkan dengan insiden atau atau progresivitas. Beberapa faktor dapat mendasari ketidaksesuaian antara temuan pada pasien diabetes tipe 1 dan 2. Meskipun empat dari lima studi ini menggunakan prosedur dan definisi yang sama untuk mendapatkan kasus DR, perbedaan di antara studi ini dalam distribusi usia dan faktor risiko kardiovaskular, ukuran sampel, dan follow-up di atas
secara parsial menjelaskan perbedaan ini. Dalam penelitian ini, pasien dengan diabetes tipe 1 berusia di bawah 30 tahun, sedangkan mereka yang memiliki diabetes tipe 2 memiliki usia rata-rata diatas 60 tahun.
Melihat distribusi yang lebih luas, perbedaan terpenting antara pasien diabetes tipe 1 dan 2 adalah prevalensi hipertensi. Di WESDR, misalnya, 74% pasien rawat jalan dengan diabetes tipe 2 didiagnosis menderita hipertensi, dimana pada pasien diabetes tipe 1 adalah sekitar 17% (23,27). Karena efek hipertensi pada kaliber vaskular retina mungkin berlawanan dengan diabetes, efek hipertensi bisa membingungkan dan menyebabkan hasil yang tidak meyakinkan ditemukan pada diabetes tipe 2. (Ikram K M, et al.2013)
Selain mengukur kemampuan baseline retina vaskular kaliber, dua penelitian telah menguji apakah perubahan longitudinal pada kaliber ini terkait dengan risiko DR. Pelebaran venula selama 4 tahun pertama WESDR secara independen dikaitkan dengan 6 tahun insiden dan progresivitas DR demikian pula dengan insiden proliferatif DR dan Diabetic Macular Edema baik pada diabetes tipe 1 dan 2, yang serupa dengan hasil penelitian di Swedia. Studi prospektif tambahan harus dilakukan untuk memastikan dan melakukan investigasi terhadap perubahan longitudinal pada kaliber vaskular retina dalam memprediksi risiko DR. (Ikram K M, et al.2013)
Penelitian terbaru di tahun 2016 yand dilakukan oleh Chey Hyoung didapatkan CRAE dan CRVE menurun secara signifikan 6
bulan setelah photocoagulation panretinal pada retinopati diabetes, namun suntikan bevacizumab intravitreal aditif tidak menyebabkan perubahan yang signifikan pada kaliber vaskular retina sentral dalam penelitian ini. (Chey Hyoung, et al.2016)
Patogenesis Komplikasi Vaskular
Perubahan patologis pertama pada retinopati diabetes adalah penurunan cakupan pericyte pada kapiler retina dan kapiler aselular, yang mengindikasikan apoptosis pericytes dan sel endotel (Hammes et al., 2011) Apoptosis sel vaskluler karena adanya metabolisme glukosa yang abnormal sehingga mengaktivasi protein kinase C (PKC) pembentukan advanced glycation endproducts (AGE), peningkatan produksi Reactive Oxygen Species (ROS), pelepasan sitokin proinflamasi dari sel Muller, atau mikroglia di retina atau dari leukosit yang melekat pada endothelium kapiler, kehilangan sinyal untuk kelangsungan hidup yang distimulasi oleh faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet (platelet-derived growth factor /PDGF), dan faktor lainnya, dan naiknya tingkat faktor angiostatik seperti Tie2 (Hammes et al., 2011). Vascular endothelial growth factor (VEGF), eritropoietin, dan faktor pertumbuhan vaskular lainnya (Antonetti et al., 2012). Adanya gangguan dan retina iskemia kemudian menyebabkan peningkatan molekul angiogenik. Faktor-faktor ini mendorong terjadinya retinopati diabetik proliferatif dan menyebabkan
peningkatan kebocoran vaskular. Kehilangan penglihatan dapat menjadi akibat sekunder dari angiogenesis preretinal, yang dapat menyebabkan perdarahan ke dalam vitreous atau pembentukan membran epiretinal. (Antonetti et al, 2012)
Perubahan homeostasis seluler dan regulasi fisiologi vaskular, yang menyebabkan komplikasi vaskular dan akan mempengaruhi semua fungsi utama sel vaskular. Peningkatan permeabilitas vaskular dan apoptosis sel vaskular yang spesifik, termasuk perisit pada retina dan podosit pada glomerulus, merupakan ciri menonjol dari nefropati diabetes dan retinopati. Proliferasi sel endotel kapiler mendorong terjadinya retinopati proliferatif diabetik. Perubahan terhadap hemostasis adalah yang paling signifikan terjadi selama pembentukan trombus yang terkait dengan plak aterosklerosis dan pendarahan mikroskopik dari pembuluh darah retina. (Gambar 13). Perubahan umum ini menggambarkan faktor sistemik yang sama seperti hiperglikemia, resistensi insulin, dan dislipidemia dapat terjadi di semua jaringan vaskular. (Rask-Madsen C, 2013).
Gambar 13. Perubahan Histopatologis Penting selama Perkembangan Aterosklerosis, Nefropati, dan Retinopati pada Diabetes. Gambaran skematik ini menunjukkan perubahan patologis pada arteri koroner (kiri) dan kapiler glomerulus dan kapiler retina (tengah dan kanan) pada diabetes. Beberapa fitur utama adalah akumulasi makrofag lipid pada plak aterosklerotik dan apoptosis makrofag berikutnya (kiri); apoptosis podocyte, penebalan membran basal glomerulus, dan kerusakan penghalang filtrasi pada glomeruli ginjal (tengah); dan pericyte dan apoptosis sel endotel, kebocoran vaskular, dan perdarahan di retina (kanan). (Rask-Madsen C, 2013)
Gambar 14. Kelainan fungsi vaskular umum pada Diabetes menunjukkan perubahan pada beberapa fungsi utama pembuluh darah. Di arteri, aliran darah bisa berkurang karena aterosklerosis. Perfusi glomerulus meningkat dan pada diabetes dini retina menjadi iskemik karena aliran darah yang tidak memadai. Adhesi leukosit hadir di ketiga tempat vaskular namun memiliki peran penting dalam aterogenesis. Peningkatan permeabilitas vaskular memiliki peran menonjol dalam kapiler glomerulus dan kapiler. Proliferasi seluler terjadi pada vaskular smooth muscle cell sintheosclerotic plaques dan sel endotel pada retinopati diabetes proliferatif. Apoptosis memiliki implikasi penting bila terjadi pada makrofag pada aterosklerosis dan merupakan karakteristik utama histopatologi pada nefropati diabetes dan retinopati.
( Rask-Madsen C, 2013)
Sejumlah kelainan pada sinyal sel, ekspresi gen, dan regulasi biologi sel dan fisiologi telah dijelaskan pada diabetes, dan nampaknya banyak kelainan ini terjadi bersamaan selama pengembangan komplikasi vaskular diabetes. Beberapa mekanisme ini mungkin aktif secara istimewa dalam jaringan vaskular dalam satu organ, namun umumnya mereka relevan untuk pengembangan komplikasi pada beberapa organ.
1. Patologi awal Hipoperfusi retina pada diabetes
Seperti diuraikan di atas, penurunan aliran darah retina merupakan salah satu kelainan paling awal yang diamati pada retinopati diabetik. Ini telah dikonfirmasikan pada pasien dengan diabetes tipe I tanpa retinopati dengan menggunakan metode yang didasarkan pada teknik video angiografi. Laser Doppler juga mengungkapkan penurunan aliran darah pada pembuluh darah retina besar pada pasien diabetes tanpa retinopati. Dalam banyak kasus, ini fenomena ini terkait dengan hiperglikemia dan hemoglobin A1c (HbA1c) dengan hemodinamik retina normal yang terjadi pada pasien diabetes terkontrol dengan baik (HbA1c p7.5%) tanpa retinopati diabetik atau dengan retinopati diabetik yang ringan. Perlu dicatat bahwa disregulasi yang sebanding dengan aliran darah retina juga telah dilaporkan pada tikus sampai 12 minggu setelah induksi
diabetes. Model hewan semacam itu telah menjadi dasar penting untuk memahami mekanisme hipoperfusi yang dimediasi diabetes di retina.(Stitt AW, 2005)
Paparan akut atau kronis terhadap lingkungan diabetes menghasilkan berbagai kelainan biokimia dan metabolik. Sebagai hasil dari upaya penelitian yang cukup besar dalam 20 tahun terakhir, banyak mekanisme patogenik terkait telah terlibat dalam perkembangan retinopati diabetes. Banyak dari jalur ini saling terkait dan harus diakui bahwa hiperglikemia dapat memicu beberapa jalur patogen lainnya pada sel retina. Salah satu mekanisme tersebut terkait dengan peningkatan fluks melalui jalur poliol atau heksosamin.
Akumulasi sorbitol pada sel retina bergantung pada aktivitas aldose reduktase dan ini mungkin menimpa jalur yang berkontribusi terhadap retinopati diabetik. Juga sintesis diacylglycerol (DAG) yang menyebabkan overaktivasi beberapa isoform protein kinase C (PKC), produksi radikal bebas berlebih yang menyebabkan stres oksidatif, perubahan dalam reologi darah dan hemodinamik, dan lebih aktivasi sistem renin-angiotensin berkontribusi secara signifikan terhadap retinopati saat diabetes berlangsung. Akumulasi dari produk akhir glikation (AGEs) dan aktivasi reseptor untuk AGEs juga merupakan mekanisme patogenik penting dengan hubungan yang jelas dengan retinopati diabetik.(Curtis TM, 2009)
Dengan adanya perubahan awal aliran darah retina, adanya peran besar pada aktivasi PKC, termasuk beberapa isoform konvensional seperti PKC α, -β, -δ, dan -ε. Aktivasi PKC pada diabetes juga dapat timbul melalui oksidative strees atau peningkatan konsentrasi dari free fatty acid. Isoform PKCβII lebih disukai diaktifkan pada retinopati diabetik dan ini dapat dikaitkan dengan gangguan aliran darah retina. Injeksi intravitreal inhibitor DAG kinase (yang meningkatkan kadar DAG retina total) atau PKC - mengaktifkan phorbol ester berfungsi untuk menurunkan aliran darah retina pada tikus non-diabetes. Selanjutnya, PKCβ pada tikus dengan diabetes menunjukkan tidak ada kelainan pada aliran darah retina. Sedangkan inhibitor PKCβ yang spesifik, ruboxistaurin (sebelumnya dikenal dengan LY333531) memperbaiki aliran darah retina pada hewan diabetes.. (Davis MD.2008)
Jalur utama yang memodulasi vasokonstriksi retina dan penurunan aliran darah retina selama awal diabetes adalah gangguan fungsi saluran ion. Disfungsi ini sebagian besar terkonsentrasi pada tingkat arteriol retina sebagai lokasi utama regulasi aliran darah lokal di retina. VSMC arteriolar retina mengekspresikan beberapa saluran ion membran plasma, termasuk K+ Channel, Ca2+ mengkatinasi K+ (BK channels), Cl- channel yang penting dalam mengendalikan aliran vaskular retina. Pada retinopati diabetik, saluran BK pada VSMC arteriolar retina sangat penting karena menunjukkan sensitivitas Ca2+
yang berkurang selama awal perjalanan diabetes dan memberikan respons vasokonstriksi yang berkelanjutan bila dibandingkan dengan kontrol nondiabetes. Disfungsi saluran BK selama awal Retinopati diabetes dapat mewakili mekanisme sentral yang mendasari hypoperfusion yang diamati pada pasien dan model hewan coba.
(McGahon MK, et al. 2007)
2. Inflamasi dan Hipoferfusi
Data dari studi epidemologi menyatakan bahwa melebarnya kaliber venular retina sejalan dengan meninggkatnya proses inflamasi.
Percobaan yang dilakukan menunjukkan bahwa proses peradangan lokal menyebabkan melebarnya vena retina yang lebih luas. Misalnya, pemberian lipid hidroperoksida di vitreous tikus menyebabkan peningkatan diameter venular retina. Demikian pula, pemberian endotoksin Escherichia coli dalam mata manusia menyebabkan peningkatan diameter venular retina (Nguyen, 2007)
Gejala yang sering timbul yang muncul dalam minggu-minggu terjadinya diabetes adalah leukostasis kapiler retina, dimana leukosit yang terbawa darah melekat kuat pada membran plasma endotel dan terperangkap, menyebabkan oklusi kapiler. Meskipun sulit untuk menentukan kontribusi leukostasis terhadap gambaran patologi yang lama, penurunan awal aliran darah retina selama diabetes cenderung mendorong interaksi endotel-leukosit dan berkontribusi pada
peningkatan leukostasis. Dalam keadaan seperti itu, leukosit tidak dapat dilewati tanpa terhalang melalui kapiler dan mereka dapat tersangkut di lumen sempit saluran kapiler. Hal ini dapat menyebabkan penyumbatan kapiler yang terkena dan mengurangi aliran darah di daerah retina dan menyebabkan iskemia jaringan lokal.
Perlengketan leukosit akan menghasilkan radikal superoksida yang toksik memiliki yang berimplikasi penting untuk terjadinya kapiler non-perfusi, kerusakan sel endotel, dan kebocoran vaskular pada mikrosirkulasi retina. Gambaran awal dari hipoperfusi ini akan berakibat pada peradangan kronis dari pembuluh darah retina yang mengakibatkan rusaknya kapiler dan pengembangan hipoksia iskemik yang progresif dan ireversibel. Hipoksia jaringan menyebabkan vasodilatasi retina dan peningkatan aliran darah retina. (Curtis TM, 2009).
Diabetes meningkatkan ekspresi ICAM-1 (Intercelluler Adhesion 1) dan VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) yang berperan dalam pengerahan leukosit, proses perlekatan leukosit pada endotel vaskuler, dan migrasi leukosit ke jaringan sekitar, serta berinteraksi dengan molekul adhesi CD18 pada monosit dan neutrofil yang berkontribusi pada peningkatan leukostasis di dalam pembuluh darah retina. (Rangasamy S,2012)
Gambar 15 Diabetes melalui hiperglikemia menyebabkan naiknya molekul adhesi seperti ICAM-1 dan VCAM-1 di lapisan endotel mikrovasculature retina. Aktivasi leukosit lebih lanjut pada diabetes menyebabkan keterikatan mereka pada sel endotel
3. Hipoksia dan Hiperperfusi
Retina yang mengalami hipoksia akan menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah retina mengindikasikan perubahan yang disebutkan di atas dari hipoperfusi ke hiperperfusi selama retinopati diabetes terkait dengan hipoksia. Sehingga dapat diperkirakan bahwa ketika hipoksia retina mencapai ambang batas tertentu, hal ini akan menggantikan efek vasokonstriksi dari diabetes, sehingga memicu pergeseran ke hiperperfusi retina (Gambar 16).
Mekanisme yang dapat menjelaskan vasodilatasi hipoksia retina adalah pelepasan faktor metabolik dari sekitar jaringan neural
sekitarnya dan produksi agen vasoaktif dari endothelium. (Curtis TM, 2009).
Dilatasi venular retina dihubungkan dengan disfungsi endotel, mencerminkan peningkatan produksi oksida nitrat yang menyebabkan peningkatan sitokin tingkat yang lebih tinggi. Molekul vasoaktif yang terpenting adalah nitric oxide (NO) yang memicu vasodilatasi. NO diproduksi dari oksidasi L-arginine oleh sintesis endothelial-derived nitric oxide. NO berdifusi ke perisit terdekat dan otot polos, dimana NO mengaktivasi guanyl cyclase, sehingga terjadi peningkatan cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) dan vasodilatasi. (Nguyen, 2007)
Seiring retinopati diabetes berkembang, ada pergeseran dari hipoperfusi menjadi hiperperfusi dan ini terkait dengan transisi dari proses sebelumnya dan retinopati diabetes pra-proliferatif. Sifat khusus dari perubahan perfusi pada pasien dengan retinopati proliferatif cenderung dikaitkan dengan patologi mikrovaskular yang ada pada gambaran fundus. Hal ini dibuktikan oleh pasien dengan iskemia retina yang luas yang memiliki tingkat aliran volumetrik yang lebih rendah dari pada pasien yang mempertahankan viabilitas kapilernya. Temuan ini sesuai dengan dasar bahwa kerapatan kapiler berkorelasi terbalik dengan resistensi vaskular. Beberapa lesi mikrovaskular pada retinopati diabetes dapat dikaitkan dengan pergeseran dari hipoperfusi menjadi hiperperfusi. Studi dari Autralian Diabetes, Obesity and Lifestyle, menunjukkan dilatasi arteriolar retina
sebagai indikator spesifik dan efektif untuk disfungsi mikrovaskular diabetes yang dapat digunakan sebagai tanda 'pra-patologi' untuk inisiasi dan perkembangan pada retinopati diabetik. Hal ini menunjukkan bahwa lebih baiknya pencitraan kualitas, pemrosesan pencitraan, dan teknik yang lebih baru seperti pencitraan retina hiperspektral dapat memprediksi resiko atau perkembangan pemantauan retinopati diabetik pada pasien. Gambaran di bawah ini akan menjelaskan perubahan aliran darah retina yang dapat menyebabkan inisiasi dan perkembangan retinopati diabetik (Gambar 16). (Rogers SL. 2008)
Gambar 16 Model hemodinamik untuk patogenesis retinopati diabetik. Tanpa menunjukkan kompleksitas jalur patogen metabolik dan biokimia yang melapisi model ini, daerah ungu menunjukkan bagaimana hipoperfusi tahap awal dapat menyebabkan hipoksia progresif dan peningkatan leukosit terhadap kapiler retina.
Seiring berkembangnya diabetes, mikrovaskulatur retina menunjukkan hiperperfusi yang menyebabkan penebalan BM, mikroaneurisma, secara bersamaan, mempercepat hipoksia pada retina.
Penebalan basement membran kapiler retina
Penebalan basement membran (BM) kapiler retina merupakan ciri histopatologi penting retinopati diabetes. Perluasan dan perubahan komposisi protein dari matriks ekstraselular dalah cerminan dari peningkatan ekspresi komponen protein BM vaskular dan pengurangan digesti proteolitik. Adanya bukti bahwa hiperperfusi dapat menyebabkan lesi ini karena adanya peningkatan aliran, bersamaan dengan peningkatan viskositas darah pada diabetes yang menyebabkan respons endotel dengan meningkatkan ketebalan BM.
Shear stress dikenal untuk mengatur ekspresi gen sel endotel melalui aktivasi kaskade pensinyalan intraseluler multipel yang menyebabkan ekspresi komponen protein BM seperti kolagen IV, laminin, dan bronkular. Sebenarnya ini merupakan respons fisiologis untuk menjaga integritas vaskular dengan memperkuat matriks dari dinding pembuluh darah. Shear stress yang terbesar terjadi pada arteri retina dan arterioles dan selama diabetes, basement membran menebal secara significant pada kapiler yang terletak pada arteri proksimal dari sirkulasi retina. (Curtis TM.2009)
Gambar 17.Penebalan membran basal vaskular (BM) pada kapiler retina diabetes.
Mikroskopi elektron transmisi (TEM) retina tikus menunjukkan bahwa BM kapiler retina (panah) rentan terhadap penebalan selama 12 bulan diabetes (bandingkan non diabetes, a, dengan diabetes, b). (curtis TM,2009)
Hilangnyapericyte
Pada retina manusia, pericytes terjadi pada rasio unik 1: 1 dengan endothelium kapiler dan hilangnya sel-sel ini selama retinopati diabetes adalah gambaran karakteristik patologik. Kematian pericyte progresif di retina mudah divisualisasikan dengan teknik mencerna trypsin dan “gost” pericit sebenarnya adalah kantong dari puing-puing sel yang tersimpan dalam BM kapiler. Kurang dikenali dengan baik namun yang sama pentingnya adalah kematian paralel dari VSMC (Vascular Smooth Muscle) arteri / arteriolar pada kedua model dan pasien hewan. Hilangnya VSMC secara fokal dan / atau luas memiliki implikasi serius terhadap integritas arteriol dan autoregulasi aliran
darah dan dapat sangat memburuk pada kelainan hemodinamik retina pada diabetes jangka panjang. Mekanisme yang mendasari kematian dini dari pericyte dan VSMCs selama retinopati diabetes dari serangkaian penelitian yang signifikan dan jalur telah diidentifikasi seperti stres oksidatif, fluks poliol, aktivasi PKC, dan akumulasi AGE lanjutan. Hilangnya pericyte / VSMC tidak terkait langsung dengan hiperperfusi namun dapat diperkirakan bahwa penebalan BM vaskular dan perubahan komposisi protein dan dapat berdampak pada kelangsungan hidup sel-sel ini dalam lingkungan diabetes. Komunikasi dua arah antara sel endotel dan pericyte/ VSMC sangat penting untuk menjaga integritas dan fungsi pembuluh darah. Sel endotel melepaskan agen vasoaktif seperti faktor platelet growth factor B untuk kelangsungan hidup pericit / VSMC, dan juga VEGF dan angiopoeitin-1 yang meningkatkan kelangsungan hidup dan integritas endotelium.
Kemungkinan penebalan BM berakibat terbatasnya komunikasi antara sel endotel dan pericytes / VSMCs dan dengan demikian berkontribusi terhadap kematian sel vaskular yang dipercepat dan ketidakstabilan pembuluh darah di retina diabetes.
Bagaimanapun, hilangnya pericytes dan otot polos membentuk penjelasan yang masuk akal mengapa kelainan aliran darah retina tidak dapat dipulihkan pada beberapa pasien diabetes dengan retinopati .(Grunwald JE,1990; Lindblom P, 2003)
Gambar 18. Pewarnaan Trypsin pada pembuluh darah retina dari anjing 5 tahun dengan diabetes menunjukkan hilangnya sel otot polos arteriolar (panah tebal) secara meluas
(a).“ghost” pericyte '(panah) di dinding noda venula kecil berwarna merah dengan teknik asam-Schiff periodik.(b) Normal pericit (P) dan inti sel endotel (E) berwarna biru dengan haematoxyli
Kematian sel endothelial dan pembentukan kapiler aselular
Hilangnya kapiler merupakan prinsip sentral dari iskemia progresif selama retinopati diabetik dan merupakan temuan umum yang didapatkan pada retina dari model hewan diabetes jangka panjang dan spesimen post-mortem. Pada pewarnaan trypsin, kapiler aseluler ini tampak sebagai tabung BM telanjang yang sel endotelnya telah hilang . Diabetes nampaknya sangat mempercepat perputaran dan pembaharuan sel endotel mikrovaskular retina dan dengan adanya diabetes berkepanjangan, sel-sel ini melampaui batas replikasi mereka yang disebut Hayflick limit. Tingkat fisiologis “shear stress” diketahui dapat menekan apoptosis sel endotel melalui aktivasi
jalur sinyal prosurvival seperti jalur PI3 dan secara patologis dapat menyebabkan kematian sel endotel. (Li M,2008)
Pengukuran Kaliber Pembuluh darah Retina
Salah satu temuan paling konsisten mengenai retina kaliber vaskular adalah hubungannya dengan usia. Kaliber vaskular retina telah diperiksa di antaranya anak-anak dengan rentang usia yang berbeda. Satu penelitian melaporkan retina arteriolar dan venular di antara 20 bayi yang lahir dengan berat lahir normal. Rata-rata kaliber arteriole retina adalah 85,5 µm, dan rata-rata kaliber venular adalah 130,0 µm. Tidak ada perbedaan kaliber arteri atau vena antara bayi laki-laki dan perempuan. Dibandingkan dengan hasil yang dipublikasikan sebelumnya dari Sydney Childhood Eye Kohala, ukuran arteriolar retina dan venular hampir dua kali lipat pada saat anak kecil berumur 6 tahun (rata-rata kaliber arteriolar retina 165,6 µm dan kaliber venular 232,0 µm). Data yang tersedia dari populasi dewasa menunjukkan bahwa kaliber venular retina kurang lebih sama dari usia 6 tahun, kaliber arteriolar retina terus tumbuh dari masa bayi sampai dewasa sampai rata-rata 202,3µm di atas 43 tahun. Data ini menunjukkan bahwa retina kaliber arteriolar meningkat dengan kecepatan yang berbeda dibandingkan kaliber venular retina. (Ikram K M.2013)
Gambaran vaskular retina pada dasarnya terdiri dari arteriol dan venula, dengan diameter sekitar 100 µm. Kaliber dari pembuluh retina normal diyakini sebagai lebar kolom aliran eritrosit yang dilihat perperndicular terhadap arah aliran. Dengan fundus fotografi , zona plasma dan dinding pembuluh darah adalah transparan. Lebar kolom erythrocyte dianggap sebagai ukuran pengganti yang baik dari kaliber kapal internal, karena nampaknya proporsional dengan kaliber pembuluh darah retina internal dan rasio lebar dari lapisan plasma terhadap kaliber pembuluh darah internal untuk kedua arteriol dan venula tetap konstan. Ada beberapa metode untuk mengukur kaliber pembuluh darah retina dari gambar digital. Program yang paling banyak digunakan dikembangkan oleh Hubbard untuk Studi Komunitas resiko Atherosclerosis yang bertujuan untuk memeriksa tanda-tanda vaskular penyempitan arteriolar retina. Retina vaskuler kaliber diukur dalam zona 0,5 sampai 1,0 diameter disk dari batas disk optik (disebut sebagai zona 'standar', Gambar 19). Pengukuran ini kemudian dirangkum sebagai rata-rata arteri retina sentral (CRVE), vena retina sentral (CVRE). sebuah program baru (Singapore I Vessel Assessment) telah dikembangkan, yang mengukur kaliber retina di area yang lebih luas sampai 2,0 diameter disk dari margin disk (disebut sebagai zona 'extended') dalam upaya untuk menangkap lebih banyak informasi di retina perifer. (Dieng J.2012)