BAB 3. TINJAUAN KEGIATAN
3.4 Quality Operational Department
Quality Operational Department terdiri dari dua bagian yaitu Quality Control (QC) section dan Quality Assurance (QA) section. Kedua bagian tersebut bertanggung jawab kepada Quality Operational Manager dan tidak saling bertanggung jawab.
3.4.1 Quality Control (QC)
Tugas dari bagian Quality Control adalah sebagai berikut:
1. Melakukan analisa mutu terhadap bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi serta menyimpan sampel pertinggal;
2. Mengajukan data lengkap ke QA untuk menolak atau meluluskan setiap bets bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi;
3. Melakukan analisa terhadap sampel pertinggal dari obat yang dikomplain jika diperlukan;
4. Mengadakan uji stabilitas;
5. Melakukan penanganan reference standard;
6. Melakukan pemantauan rutin untuk ruang produksi dan sistem penunjang (air, compresor, dan kualitas udara);
7. Melakukan analisa untuk kegiatan validasi proses, pembersihan, dan sistem penunjang.
Ruangan dalam QC terdiri dari laboratorium kimia, laboratorium mikrobiologi, ruang instrumen, ruang timbang, lemari asam, ruang cuci, dan ruang administrasi. Dalam laboratorium kimia dilakukan proses analisa secara kimia dan fisika terhadap bahan baku, produk antara, produk ruahan dan obat jadi.
Pemeriksaan yang dilakukan dalam laboratorium kimia ditunjang dengan instrumen pendukung antara lain Kromatografi Cair Kinerja Tinggi, Kromatografi Gas, Spektrofotometri UV-Vis, Spektrofotometri FTIR, Spektrofotometri Infra Red, Atomic Absorption Spectroscopy (AAS), Dissolution Tester, Disintegrator Tester, pH meter, dan lain-lain. Sementara dalam laboratorium mikrobiologi dilakukan proses analisa secara mikrobiologi terhadap bahan baku dan obat jadi serta analisa lingkungan meliputi air dan udara. Prosedur analisa yang dipakai mengacu kepada United States Pharmacopeia (USP), dan European Pharmacopeia (EP), serta British Pharmacopeia (BP) jika perlu. Secara umum, kegiatan yang dilakukan dalam laboratorium QC adalah melakukan analisa sampel baik secara kimia, fisika maupun secara mikrobiologi.
3.4.1.1 Laboratorium Kimia
Laboratorium kimia dipimpin oleh dua orang supervisor dan dibantu oleh beberapa orang analis. Dalam laboratorium kimia dilakukan analisa secara kimia dan fisika terhadap produk sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
31
Universitas Indonesia
(bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan, dan produk jadi), pemeriksaan sampel pertinggal bahan baku dan obat jadi bila diperlukan, penanganan baku pembanding dan penanganan uji stabilitas. Pembagian kerja analis di laboratorium kimia untuk produk ruahan dan produk jadi dibagi berdasarkan line produk, misalnya analis bertanggung jawab untuk menganalisa produk Cream, Liquid atau Diamond. Akan tetapi, tidak menutup kemungkinan analis dari masing-masing line untuk saling bekerja sama. Selain itu juga terdapat analis yang bertanggung jawab melakukan analisa bahan pengemas. Kegiatan yang dilakukan dalam laboratorium kimia secara khusus akan dijelaskan dibawah ini, yaitu:
1. Pengambilan dan Penanganan Sampel Bahan Baku dan Bahan Pengemas Setelah bahan baku dan bahan pengemas diterima oleh gudang, bagian gudang akan melakukan pemeriksaan kesesuaian barang datang dengan perintah pembelian dan dibuatkan form GIA (Good Inward Advice) sebanyak 4 buah. Pada form GIA tertulis nomor GIA yang menunjukkan urutan kedatangan bahan. Dua buah form GIA akan dibawa oleh QC inspector bersama dengan CoA (Certificate of Analysis) dan sampel bahan baku atau sampel bahan pengemas yang telah disampling. Sampel bahan baku dan bahan kemas dibawa bagian Quality Control.
Kemudian QC inspector menyerahkan sampel, menaruhnya dibawah kotak raw material dan menuliskan pada Log book sampling bahan baku atau bahan kemas.
Data yang perlu diisi dalam Log book antara lain: Nomor GIA, Tanggal GIA, Tanggal penerimaan GIA oleh QC, Nama bahan kemas, Kode bahan kemas Pemasok, Nomor lot pemasok, Keberadaan CoA, Jumlah Material Request (MR), Tanggal pengambilan sampel, dan Jumlah sampel
Perbedaan Log book bahan baku dan bahan pengemas yaitu pada Log book bahan baku terdapat data tambahan yang harus diisi yaitu nama analis yang mengerjakan analisa. Jumlah MR menunjukkan jumlah bahan baku atau bahan pengemas yang diambil dari gudang sedangkan jumlah sampel adalah jumlah bahan baku atau bahan pengemas yang akan dianalisa. Jumlah MR yang diminta biasanya dua kali jumlah sampel yang akan digunakan untuk analisa. Setengah dari jumlah MR akan disimpan sebagai retained sample bahan baku.
Pengambilan sampel produk ruahan dan produk jadi dilakukan oleh QA inspector. Sampel dan sampling form bahan baku, produk ruahan, dan produk jadi
dibawa oleh QA inspector di Log book penerimaan sampel. Sampel diletakkan dalam wadah khusus untuk routine sample dan validation sample. Analis yang mengambil sampel harus menuliskan nama, tanggal pengambilan sampel dan memeriksa kelengkapan dan kebenaran sampel.
2. Analisa sampel
Analisa terhadap bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan, dan produk jadi dilakukan oleh analis menggunakan acuan yang telah ditetapkan perusahaan yaitu Testing Standard. Analisa yang dilakukan harus didokumentasikan ke dalam Log book analis dan Log book alat yang digunakan. Hal yang harus tercatat dalam Log book tersebut adalah tanggal analisa, nama analisa, nomor bets, metode analisa serta perhitungan yang digunakan. Setelah dianalisa, dilakukan pemeriksaan kedua terhadap hasil analisa tersebut oleh analis lain yang mempunyai kualifikasi sama dengan yang melakukan analisis sampel. Bila sesuai, hasil analisa kemudian dituliskan dalam Laboratory Report. Sementara bila hasil analisa yang dilakukan tidak memenuhi spesifikasi dilaporkan kepada supervisor QC, sebelum dimasukkan ke tren data untuk dilakukan pemeriksaan terakhir terhadap hasil analisa.
3. Penanganan Reference Standard
Reference standard yang digunakan oleh PT. Taisho Pharmaceutical Indonesia adalah USP reference standard dan baku pembanding dari perusahaan.
Personil yang bertanggung jawab menangani reference standard bertugas menerima, menyimpan, memantau persediaan reference standard dan membuat surat pesanan untuk reference standard sedangkan supervisor bertanggung jawab memesan reference standard dan memastikan pemakaian reference standard telah sesuai ketentuan. Penyimpanan reference standard secara umum yaitu disimpan dalam wadah asli yang tertutup, jauhkan dari panas, dan harus terlindung dari cahaya, hindarkan dari kelembaban atau secara khusus disimpan sesuai dengan yang tertera pada label. Untuk yang masih belum dibuka sebaiknya disimpan dalam lemari pendingin. Setiap pemakaian reference standard dicatat jumlah yang diambil dan berapa sisanya di kartu yang telah disediakan. Setelah selesai pemakaian, wadah ditutup kembali dan dikembalikan ke tempat yang sesuai dengan lokasi penyimpanannya, misalnya lemari pendingin atau desikator.
33
Universitas Indonesia
4. Penanganan Uji Stabilitas
Uji stabiitas merupakan satu seri pengujian yang dirancang untuk mendapatkan data stabilitas produk yang diperlukan untuk menentukan batas kadaluarsa dan jangka waktu penggunaan pada kemasan dan kondisi penyimpanan tertentu. Uji stabilitas dilakukan terhadap obat jadi yang diproduksi oleh pabrik untuk memperoleh informasi yang diperlukan untuk menentukan masa edar produk farmasi dalam wadah aslinya dan untuk menentukan kondisi penyimpanan. Di samping itu, pengujian ini juga merupakan salah satu syarat yang harus dilakukan untuk memperoleh izin pemasaran obat dari BPOM. Sampel yang masuk dalam program uji stabilitas harus disimpan dalam kemasan akhir yang dipasarkan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang sesuai dengan label penyimpanan sampai masa kadaluarsanya. Uji stabilitas dilakukan terhadap produk PT. Taisho Pharmaceutical Indonesia (TPI) dan produk Janssen karena Jansen melakukan kerjasama (Toll Manufacturing) dengan TPI. Kriteria produk yng dimasukkan dalam uji stabilitas produk TPI yaitu:
a. Produk baru/bentuk kemasan primer baru produk dengan perubahan proses yang signifikan. Jika kemasan sama akan tetapi terdapat beberapa ukuran, maka kemasan terkecil dan terbesar sudah diwakili oleh ketiga bets produk tersebut. Uji stabilitas dipercepat atau kondisi lain dilakukan bila diisyaratkan oleh BPOM.
b. Uji stabilitas rutin dilakukan untuk produk atau proses yang sudah mapan.
Dimulai pada tahun kedua pembuatan bets komersial dan tidak mengalami perubahan proses yang sinifikan. Monitoring dilakukan selama masa kadaluarsa yang ditetapkan. Sampel diambil 1 batch per tahun untuk setiap potensi dan setiap jenis kemasan primer yang berbeda signifikan.
c. Produk yang telah disetujui untuk diadakan perubahan (post approval changes). Perubahan yang memerlukan uji stabilitas adalah perubahan proses manufacturing, re-process atau re-work dan penambahan pack size baru atau jenis kemasan baru. Sampel diambil dari bets komersial pertama yang mengalami perubahan. Pengujian stabilitas mengikuti pedoman International Conference on Harmaonization (ICH) dan World Helath Organization (WHO) yang meliputi kondisi 25oC± 2oC dan RH 60% ± 5% untuk produk
yang didistribusikan di zona I (temperate/dry) dan Zona II (hot/dry) dan Zona IV (hot/humid) dilakukan pada kondisi 30oC ± 2oC dan RH 75% ± 5%. Selain itu juga dimungkinkan menggunakan kondisi lain sesuai peraturan pemerintah.
Kriteria produk yang dimasukkan dalam program uji stabilitas Janssen yaitu:
a. Produksi pertama
Produksi 3 bets pertama/bets validasi masuk ke dalam program stabilitas yang dipercepat (accelerated) dan jangka panjang (long term).
b. Uji stabilitas rutin
Dilakukan untuk produksi tahun berikutnya dari produk baru. Diambil 1 bets pertahun dan testing dilakukan pada bulan ke nol dan selanjutnya setiap tahun sampai 1 tahun setelah produk tersebut expired. Untuk produk yang mempunyai lebih dari satu kemasan primer, sampel diambil bergiliran setiap tahun.
c. Bila terjadi perubahan major
Perubahan yang dimaksud misalnya terdapat perubahan raw material, proses, packaging material baru, lokasi pembuatan atau perubahan formulasi.
Ketentuan testing yang dlakukan sama seperti pada produksi pertama. Program stabilitas yang dipercepat (accelerated stability study) dilakukan pada produksi 3 bets pertama/bets validasi, produk yang mengalami perubahan major atau produk yang dimaksudkan untuk dievaluasi secara khusus karena kasus tertentu. Pada program stabilitas yang dipercepat dilakukan pengujian pada suhu 40oC dan kelembaban 75% selama 3 bulan dengan frekuensi pengujian pada bulan ke 0, 1, 2 dan 3. Untuk program stabilitas jangka panjang, sampel disimpan sesuai suhu kamar dan kondisi tertentu yang tertera pada label, misalnya bila label tertera “simpan pada suhu 15-30oC” maka untuk stabilitas disimpan diruangan dengan suhu 15-30oC; bila label tertera “simpan pada suhu kamar” maka untuk stabilitas disimpan pada suhu 30oC ± 2oC dengan kelembaban relatif (Relative Humidity/RH) 70% ± 5% dalam stability chamber; bila pada label tertera “simpan di bawah 25oC” maka untuk stabilitas disimpan di ruangan dengan suhu di bawah 25oC. Temperatur dan kelembaban untuk ruang penyimpanan harus dimonitor dan dicatat dengan baik.
35
Universitas Indonesia
Pemeriksaan dilakukan pada bulan ke 0, 6, 12 dan selanjutnya setiap 12 bulan sampai produk tersebut expired. Koordinator stabilitas bertanggung jawab untuk melakukan analisa OOT (Out Of Trend) result pada setiap periode pemeriksaan, melaporkan hasil uji stabilitas kepada QC supervisor. QC supervisor kemudian akan me-review laporan tersebut.
3.4.1.2 Laboratorium Mikrobiologi
Laboratorium mikrobiologi dipimpin oleh seorang supervisor dibantu oleh beberapa analis. Alat yang terdapat pada laboratorium mikrobiologi diantaranya autoklaf, inkubator, oven, Laminar Air Flow (LAF), Spectrophotometer UV-Vis, BD BBL CrystalTM Identification System Enteric/Nonfermenter ID Kit, dan alat-alat lainnya. Tugas dari laboratorium mikrobiologi adalah:
1. Uji Potensi Antibiotika dan Vitamin
Uji potensi antibiotika dan vitamin secara mikrobiologis dilakukan terhadap bahan baku dan obat jadi. Metode yang digunakan adalah bioassay, yang terdiri dari metode turbidimetri dan difusi cakram.
2. Uji Kotaminasi Mikroba Terhadap Bahan Baku dan Produk Jadi
Untuk mengetahui adanya cemaran mikroba pada bahan baku dan obat jadi, dilakukan identifikasi mikroba diantaranya morfologi koloni pada media spesifik, pewarnaan gram, uji biokimia (katalase, oksidase, koagulase, indol) serta uji untuk melihat bentuk kristal dengan alat BD BBL CrystalTM Identification System Enteric/Nonfermenter ID kit.
3. Pemantauan Lingkungan
Pemantauan lingkungan yang dilakukan oleh laboratorium mikrobiologi meliputi pemantauan air, pemantauan udara, pemantauan udara kering bertekanan, dan pemantauan lingkungan dan kebersihan alat.
a. Pemantauan air
Air yang diperiksa dibagi berdasarkan jenisnya, antara lain: Deep well water atau private water adalah air sumur, City water atau public water adalah air PDAM, Process water adalah air yang diberi perlakuan dengan menambahkan chlorine dan akan diproses menjadi cold water atau hot water. Cold water adalah air dari Process water yang hanya digunakan
untuk membersihkan peralatan dan mesin di area produksi atau di area QC.
Hot water adalah air dari process water yang mengalami proses pemanasan dan digunakan untuk membersihkan peralatan dan mesin di area produksi.
Purified water adalah air yang dihasilkan melalui proses yang sesuai (deionisasi).
b. Pemantauan udara
Pemantauan udara yang dilakukan oleh laboratorium mikrobiologi yaitu pemantauan mikroba dalam lingkungan produksi dan pemantauan kualitas partikel udara.
Pemantaua mikroba dalam lingkungan produksi dilakukan pada area kerja (work level) saat operasional dan/atau saat tidak ada aktivitas (at rest), tergantung saat pemantauan diadakan. Pemantauan dilakukan pada grey area dan area sampling booth. Frekuensi pemantauan minimal 1 kali sebulan. Metode pemantauan udara dilakukan dengan pemaparan cawan petri (settling plate) atau dengan menggunakan Surface Air Sampler (SAS).
Pemaparan cawan petri dilakukan dengan memaparkan cawan petri pada udara ruangan selama 30 menit. Pemantauan udara dengan air sampler dilakukan dengan menarik udara ruangan sebanyak 160 m3 kemudian dihitung jumlah bakteri dan jamur yang terdapat pada plate tersebut.
Pemantauan kualitas partikel udara bertujuan untuk mengetahui kualitas udara dengan cara memantau jumlah partikel pada suatu ruangan, dengan menggunakan alat tertentu. Pemantauan ini berlaku untuk semua ruang produksi grey area atau ruangan lain yang memiliki klasifikasi kelas D.
Pemantauan dilakukan pada kondisi at rest yaitu kondisi dimana ruangan dalam keadaan bersih, dengan sarana pendukung yang beroperasi, sementara mesin dalam keadaan terpasang tetapi tidak beroperasi, serta hanya ada operator yang bertugas melakukan pemantauan. Dalam industri farmasi, persyaratan yang harus dipenuhi grey area atau ruangan kelas D adalah jumlah partikel sebanyak 100.000 partikel/ft3 atau 3.500.0000 partikel/m3 dengan ukuran partikel ≥10 µm. Pemantauan ini dilakukan minimal 6 bulan sekali atau setelah dilakukan perbaikan pada AHU yang berpengaruh terhadap jumlah partikel di udara.
37
Universitas Indonesia
Sistem udara kering bertekanan atau compressed dry air (CDA) adalah semua mesin atau peralatan dan instrumen yang digunakan dalam pemampatan dan perbersihan udara tekan yang telah ditentukan. Termasuk di dalamnya sistem pendukung tercapainya kualitas udara, seperti sistem filtrasi udara dan sistem pengering udara. Alat yang digunakan untuk pemantauan udara kering bertekanan yaitu Air sampler mattson-Garvin yaitu alat yang digunakan untuk mengukur cemaran mkroorganisme, total bakteri dan jamur yang terdapat dalam compressed dry air dalam waktu dan volume udara tertentu. Karena jumlah udara yang dimasukkan dapat dihitung maka total bakteri atau jamur ditunjukkan dalam cfu/m3. Frekuensi pemantauan terhadap CDA minimal 1 bulan sekali.
Pemantauan lingkungan dan kebersihan alat dengan metode apus tujuannya adalah untuk memantau kontaminasi dan mengetahui jumlah mikroorganisme yang meliputi bakteri, jamur, atau kapang yang terdapat pada permukaan suatu peralatan ataupun ruangan. Alat yang harus diperiksa antara lain: Alat baru dari pemasok dan kontak langsung dengan produk, alat yang kontak langsung denga produk dan mengalami reparasi di luar area manufacturing (grey area) dan/atau di luar area pabrik, alat yang sedang dalam proses cleaning validation. Sedangkan ruangan yang harus diperiksa adalah: bagian ruangan grey area dan black area yang tercemar oleh suatu mikroorganisme (dinding, lantai, langit-langit), bila status kebersihan grey area meragukan. Misalnya: setelah perbaikan ruangan/bagian ruangan, AHU (Air Handling Unit) dimatikan dalam waktu yang cukup lama
Hasil analisis semua bahan baku, bahan kemas, produk ruahan, produk obat, uji stabilitas, air, dan pemantauan mikroba di ruangan produksi yang tidak memenuhi persyaratan dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu: Out of Internal/Alert limit (OAL), apabila hasil analisa berada di luar spesifikasi internal atau alert limit yaitu spesifikasi yang telah ditetapkan perusahaan, Out of Official Specification (OOS), apabila hasil analisa berada diluar spesifikasi yang tercantum dalam farmakope atau yang telah ditetapkan oleh BPOM.
Analis yang menemukan kejadian ini harus melapor kepada QC supervisor, untuk kemudian melakukan investigasi di laboratorium sesuai dengan prosedur penanganan hasil analisa diluar spesifikasi. Investigasi dimulai dari investigasi dalam laboratorium, contoh kesalahan di laboratorium yaitu kesalahan setting parameter alat, kesalahan pengenceran, penimbangan bahan, pemipetan, perhitungan atau kontaminasi dari peralatan laboratorium. Jika dari hasil investigasi tersebut diketahui bahwa hal terebut terjadi karena kesalahan di laboratorium, maka dilakukan pengujian ulang dengan menggunakan sampel awal atau sampel baru yang diambil dari lot produk atau material yang sama dengan lot dimana sampel pertama diambil. Bila tidak dapat dibuktikan bahwa kesalahan berasal dari laboratorium, tindakan lebih lanjut yang dilakukan adalah QC supervisor menginformasikan hal ini kepada QO manager, QA manager.
Investigasi lanjutan akan dilakukan sesuai prosedur penanganan hasil deviasi oleh tim investigasi yang ditunjuk hingga ditemukan letak permasalahannya. Tindakan evaluasi dan pencegahan akan dilakukan untuk mencegah hal ini terulang lagi.
3.4.2 Quality Assurance (QA)
Quality Assurance (QA) section atau bagian pemastian mutu memegang peranan penting dalam proses pembuatan obat yang baik. QA bertugas melakukan pemastian mutu obat yang diproduksi agar senantiasa memenuhi standar mutu sesuai dengan tujuan penggunaannya. Bagian ini bertanggung jawab dalam memastikan bahwa sistem yang berjalan dalam melakukan produksi obat telah sesuai ketentuan, mulai dari bahan awal, kondisi lingkungan produksi, proses produksi, pengemasan, peralatan yang digunakan, dokumentasi, validasi serta inspeksi diri. Bagian QA dipimpin oleh seorang QA Section Head yang membawahi bagian batch record review, QA auditor, QA inspector, document controller.