PERILAKU DISOLUSI NANOKAPSUL
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA
IN VITRO
DARTIAWATI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
ABSTRAK
DARTIAWATI. Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel
Kitosan-Alginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Kitosan termodifikasi telah banyak digunakan sebagai bahan penyalut.
Salah satunya gel kitosan-alginat yang berpotensi sebagai bahan penyalut dan
digunakan sebagai pengantaran obat. Hasil disolusi menunjukkan bahwa
kitosan-alginat merupakan membran yang paling baik dalam menyalut ketoprofen, tetapi
ukuran mikrokapsul ketoprofen masih besar sehingga dibuat mikrokapsul
ketoprofen yang memiliki ukuran lebih kecil. Penelitian ini melakukan uji
disolusi nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat sebanyak 9 formula.
Konsentrasi Tween 80 yang digunakan dalam formula tersebut, yaitu 1, 2, dan 3%
(v/v). Hasil uji disolusi menunjukkan pengaruh konsentrasi Tween 80 terhadap
laju pelepasan ketoprofen. Laju pelepasan maksimal dalam medium basa terjadi
pada tambahan Tween 80 dengan konsentrasi 2%. Mekanisme laju pelepasan obat
dipelajari melalui 4 model kinetika pelepasan, yaitu orde reaksi 0, orde reaksi 1,
Higuchi, Hixson-C, dan Korsmeyer-Peppas. Model kinetika pada penelitian ini
secara keseluruhan mengikuti model kinetika Korsmeyer -Peppas.
ABSTRACT
DARTIAWATI. Dissolution Behavior on Ketoprofen Nanocapsule Coated by
Chitosan-Alginate. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA and
BAMBANG SRIJANTO.
PERILAKU DISOLUSI NANOKAPSUL
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA
IN VITRO
DARTIAWATI
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
Judul : Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel
Kitosan-Alginat
secara
In
Vitro
Nama : Dartiawati
NIM
: G44050413
Menyetujui:
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS Ir. Bambang Srijanto
NIP 196312171988032002
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen Kimia
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor
Prof. Dr. Ir. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
PRAKATA
Segala puji dan syukur ke hadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan
hidayah-Nya, penulis dapat menyusun dan menyelesaikan karya ilmiah. Karya
ilmiah ini disusun berdasarkan penelitian yang dilaksanakan pada bulan Februari
sampai Agustus 2010 di Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama
Departemen Kimia FMIPA IPB, serta di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. Purwantiningsih
Sugita, MS dan Ir. Bambang Srijanto. selaku pembimbing yang telah banyak
memberi arahan, motivasi, saran, dan solusi dari setiap permasalahan yang
dihadapi penulis selama melaksanakan penelitian. Penulis juga mengucapkan
terima kasih kepada keluarga Bapak Hepi, Ummi Romni, Kakak, dan Adik yang
telah memberikan kasih sayang, dorongan, dan doa kepada penulis selama
menempuh studi, penelitian, dan penulisan karya ilmiah ini. Selain itu,
Penghargaan juga penulis sampaikan kepada Naphtaleni, SSi., Yunia Anggi
Setyani, SSi, Luthfan Irfana SSi, Bayu Dwi Arianto, SSi, serta teman-teman Al
Iffah (Sari, Tania, Fitri, mbak Tika, Widha) atas segala diskusi dan saran
berkaitan dengan penelitian.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Sabur, Ibu Yenni
Karmila, Ibu Siti Robiah, Ibu Siti Rahma, dan Mas Eko atas segala fasilitas dan
masukan yang diberikan, kepada Ibu Idah, Mas Julham, Mas Ending, dan Ibu Etik
atas bantuannya selama penelitian di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong. Terima kasih juga kepada seluruh rekan peneliti di
Laboratorium Kimia Organik.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat bagi ilmu pengetahuan dan kehidupan
umat manusia. Amin.
Bogor, Mei 2011
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Lebak pada tanggal 26 April 1986 dari Ayah Hepi
dan Ibu Romni. Penulis merupakan anak keempat dari enam bersaudara.
Penulis menyelesaikan studi di SMU Negeri 2 Sukabumi pada tahun 2005.
Pada tahun yang sama penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) pada
Program Studi Kimia FMIPA melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB
(USMI).
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ... ii
DAFTAR GAMBAR ... ii
DAFTAR LAMPIRAN ... ii
PENDAHULUAN ... 1
TINJAUAN PUSTAKA Kitosan dan Modifikasinya ... 1
Alginat ... 2
Ketoprofen ... 3
Nanokapsul ... 4
Uji Disolusi ... 4
Kinetika Pelepasan Obat ... 5
BAHAN DAN LINGKUP KERJA Bahan dan Alat ... 5
Uji disolusi Secara In Vitro ... 6
HASIL DAN PEMBAHASAN Disolusi Mikrokapsul ... 6
Kinetika Pelepasan Obat ... 8
SIMPULAN DAN SARAN Simpulan ... 9
Saran ... 9
DAFTAR PUSTAKA ... ... 9
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ... 2
2 Formula nanokapsul ... 6
3 Persen pelepasan ketoprofen ... 7
4 Model kinetika berbagai formula ... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman 1 Struktur kitosan ... 12 Struktur hidrogel kitosan ... 2
3 Struktur berulang alginat ... 3
4 Kompleks alginat dengan kitosan untuk membentuk lapisan membran pertama, lalu penambahan Ca2+ untuk lapisan membran kedua ... 3
5 Struktur ketoprofen ... 3
6 Alat uji disolusi dayung Hansen ... 5
7 Warna cairan saat uji disolusi pada medium basa ... 6
8 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam dan basa dengan Tween 80 1, 2, dan 3% ... 7
9 Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 1.2 untuk formula 3... 8
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Diagram alir penelitian ... 13
2 Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ... 14
3 Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ... 14
4 Spektrum ketoprofen pada berbagai panjang gelombang dalam medium disolusi bufer klorida pH 1.2 (a), dan dalam medium disolusi bufer fosfat pH 7.4 (b) dengan spektrofotometer UV ... 15
5 Bobot awal ketoprofen tersalut ... 16
6 Konsentrasi rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul pada waktu t ... 17
7 Bobot rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul padawaktu t ... 18
8 Persentase rerata pelepasan ketoprofen dalam nanokapsul pada waktu t ... 19
9 Bobot rerata ketoprofen yang masih terdapat dalam nanokapsul pada waktu t (At) .. 20
10 Persentase rerata ketoprofen yang tertinggal di dalam nanokapsul pada waktu t ... 22
11 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2) ... 23
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat aktif yang banyak digunakan sebagai obat antiradang, analgesik (penghilang rasa nyeri), dan antipiretik (penurun panas). Ketoprofen memiliki waktu paruh eliminasi 1.5–2 jam, sehingga harus sering dikonsumsi (AMA 1991). Hal tersebut dapat menyebabkan pendarahan pada lambung jika terakumulasi sampai dosis >300 mg dalam tubuh. Untuk mengatasi hal tersebut, diperlukan sistem pengantaran obat yang terkendali, yaitu dengan cara menyalut ketoprofen.
Kitosan merupakan salah satu biopolimer yang telah digunakan dalam mikroenkapsulasi ketoprofen (Yamada et al.
2001). Namun, gel kitosan bersifat rapuh sehingga perlu dimodifikasi. Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan menambahkan senyawa penaut-silang glutaraldehida dan bahan saling tembus (interpenetrating agent) polivinil alkohol (PVA) (Wang et al. 2004). Bahan saling tembus lainnya yang pernah digunakan adalah gom guar (Sugita et al.
2006), alginat (Sugita et al. 2007b; Cardenas
et al. 2003), dan karboksimetil selulosa (CMC) (Sugita et al. 2007a). Modifikasi tersebut menghasilkan sifat reologi kitosan yang lebih kuat dibandingkan dengan tanpa modifikasi. Selain itu, modifikasi juga meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini telah diujikan untuk menyalut ketoprofen. Perilakunya diamati melalui uji difusi dan disolusi secara
in vitro. Mikrokapsul dengan penyalut kitosan gom-guar hancur setelah menit ke-30 sehingga ketoprofen yang terlepas tidak terkendali (Sugita et al. 2007b), sementara kitosan termodifikasi CMC (Sugita et al. 2010a), gom guar tersalut rangkap alginat-ion Ca2+ (Setyani 2009), dan kitosan-alginat (Sugita et al. 2010b) menunjukkan hal sebaliknya. Sugita et al. (2010a) menyatakan bahwa persen pelepasan mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-CMC pada pH asam sebesar 11.3% pada menit ke-120. Ketoprofen tersalut rangkap kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+ memiliki persen pelepasan lebih rendah (3.55%), tetapi ukuran kapsulnya besar, yaitu 0.7–2.0 mm. Pelepasan ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+ dalam pH asam terkendali, tetapi pelepasannya dalam pH basa belum maksimal, yaitu 8.47–40.91% (Setyani 2009), sementara hasil disolusi kitosan-alginat memiliki persen pelepasan lebih tinggi, yaitu 99.58% pada menit ke-75 dengan efisiensi
sebesar 44.37% (Sugita et al. 2010b). Dari hasil disolusi yang teramati, kitosan-alginat merupakan membran yang paling baik dalam menyalut ketoprofen.
Napthaleni (2010) telah melakukan enkapsulasi ketoprofen dengan penyalut kitosan-alginat menggunakan tripolifosfat (TPP) sebagai zat penaut-silang. Efisiensi enkapsulasinya sebesar 52.3%, dengan ukuran partikel 501–1000 nm sebesar 34.10%. Efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan dengan bentuk mikrokapsul. Bentuk mikrokapsul ketoprofen kitosan-alginat telah diuji disolusi secara in vitro dalam medium asam maupun basa (Sugita et al. 2010b), sedangkan disolusi bentuk nanokapsul belum dilakukan.
Tujuan penelitian ini adalah mengamati perilaku disolusi nanokapsul ketoprofen tersalut membran gel kitosan-alginat secara in vitro. Nanokapsul yang digunakan adalah hasil penelitian Napthaleni (2010). Uji disolusi dilakukan selama 3 jam pada pH lambung dan 6 jam pada pH usus dengan pengambilan alikuot setiap 15 menit. Kinetika difusi nanokapsul ketoprofen dikaji berdasarkan koefisien determinasi (R2) dari persamaan dengan menggunakan pendekatan orde reaksi ke-0, ke-1, Higuchi, Hixson-Crowell, dan Korsmeyer-Peppas untuk mengetahui mekanisme pelepasannya (Lampiran 1).
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Modifikasinya
Kitosan, (C6H11NO4)n, merupakan
padatan amorf hasil deasetilasi kitin (Gambar 1) (Friedli dan Schlanger 2005) dengan unit berulang utama 2-amino-2-deoksi-D-glukosa (D-glukosamina) yang bertautan β-(14). Polisakarida dapat membentuk polielektrolit kationik dalam larutan asam organik maupun anorganik sehingga kitosan dapat larut di dalamnya (Sakkinen 2003).
Sifat kitosan bergantung pada sumber (asal), derajat deasetilasi (DD), distribusi gugus asetil, gugus amino, panjang rantai, dan distribusi bobot molekul. Sementara mutu kitosan ditentukan oleh viskositas, nilai DD, kadar abu, dan kadar air. Spesifikasi kitosan niaga disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga (Anonim 1987 dalam Jamaludin 1994)
Parameter Ciri
Ukuran partikel Serpihan sampai bubuk
Kadar air (%) 10 Kadar abu (%) 2 Derajat deasetilasi (%) 7095* Warna larutan Tidak berwarna Viskositas (cps):
Rendah 200 Medium 200799 Tinggi 8002000 Sangat tinggi 2000
* Sakkinen (2003)
Larutan kitosan pada batas konsentrasi tertentu dalam larutan asam asetat 1% dapat membentuk gel (Khan et al. 2002). Gel kitosan dapat menahan air dalam strukturnya sehingga disebut hidrogel dan memiliki bentuk tiga dimensi (Wang et al. 2004). Hidrogel dapat dibedakan menjadi 2 berdasarkan proses pembentukannya, yaitu hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk dari reaksi tidak dapat balik karena melibatkan tautan-silang kovalen, sedangkan reaksi dalam hidrogel fisika dapat balik, dengan tautan-silang ionik (Stevens 2001 & Berger et al. 2004).
Kitosan termasuk jenis hidrogel kimia dan terbentuk karena adanya tautan-silang dalam hidrogel kitosan. Tautan-silang kovalen dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan menjadi 4 bagian, yaitu (a) tautan-silang kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida atau HPN (hybrid polymer network), (c) jejaring polimer saling-tembus tanggung atau utuh (semi IPN atau full-IPN, interpenetrating polymer network), dan (d) kitosan bertautan-silang ionik (Gambar 2). Sifat tautan-bertautan-silang hidrogel terutama bergantung pada bobot jenis tautan-silang (mol bahan penaut-silang terhadap pengulangan mol unit polimer).
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan: (a) tautan-silang kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida, (c) jejaring semi-IPN, dan (d) kitosan bertautan-silang ionik (Berger et al. 2004).
Gel kitosan bersifat rapuh sehingga perlu dimodifikasi agar dapat berperan dalam sistem pengantaran obat. Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan penambahan gom guar untuk obat antiradang (Kshirsagar 2000) dan penambahan CMC untuk obat antiradang indometasin (Sugita at al. 2010a). Kitosan juga dapat membentuk gel dengan alginat. Gel kitosan-alginat terjadi karena terbentuknya jejaring tiga dimensi antara molekul kitosan dan alginat yang terentang pada seluruh volume gel yang terbentuk dengan menangkap sejumlah air di dalamnya. Sifat jejaring serta interaksi molekul yang mengikat keseluruhan gel menentukan kekuatan, stabilitas, dan tekstur gel.
Alginat
Alginat merupakan salah satu contoh hidrokoloid alami, polimer rantai lurus dari residu-residu asam β-(1-4)-D-manuronat (M) dan asam α-(1-4)-L-guluronat (G) yang membentuk blok homopolimer M atau G dan blok heteropolimer MG (Gambar 3) (Cardenas
O O O O O O O O O O OH
OH O O OH OH O O NH2 O O NH2 O HO HO Na Na Na Na
Gambar 3 Struktur berulang alginat.
Alginat merupakan istilah untuk menyebut garam dari asam alginat. Garam ini larut dalam air, tetapi mengendap dan membentuk gel pada pH < 3 (Parfitt 1999). Alginat dapat membentuk gel (formasi egg-box), film, manik (beads), pelet, mikropartikel, dan nanopartikel (Ferreira et al. 2007). Oleh karena itu, alginat juga dapat digunakan sebagai bahan penyalut (Ul-Ain et al. 2003).
Sifat utama alginat yang terlihat dari strukturnya adalah kemampuannya untuk membentuk gel dengan adanya kation divalen (Cardenas et al. 2003). Ion tersebut berfungsi sebagai penaut-silang antarmolekul alginat. Laju pembentukan gel alginat bergantung pada ion yang terikat (Mg2+ << Ca2+ < Sr2+ < Ba2+). Menurut Chaplin (2005), jika penambahan kation divalen dikendalikan, gel yang dihasilkan akan homogen.
Alginat dapat berinteraksi dengan kitosan melalui pembentukan kompleks polielektrolit (PEC) (Cardenas et al. 2003). PEC dibentuk dengan mereaksikan 2 polielektrolit dengan muatan berbeda dan banyak mengandung air sehingga membentuk jejaring tautan-silang ionik (Tarirai 2005). Jejaring silang alginat-kitosan juga memerlukan ion Ca2+ untuk meningkatkan kekuatan mekaniknya (Gambar 4) (Friedli dan Schlanger 2005). Alginat telah diaplikasikan sebagai penyalut hormon insulin (Timmy et al. 2002), penyalutan sel bakteri tanpa kehilangan aktivitas biologisnya (Bregni
et al. 2000; Inanova et al. 2000; Ouyang et al.
2004), dan pengantar sistem obat untuk tuberkulosis (Ul-Ain 2003).
Gambar 4 Kompleks alginat dengan kitosan untuk membentuk lapisan membran pertama, lalu penambahan Ca2+ untuk lapisan membran kedua (Friedli dan Schlanger 2005).
Ketoprofen
Ketoprofen, asam 2-(3-benzoilfenil) propanoat, merupakan obat antiradang nonsteroid dengan rumus molekul C16H14O3
dan berbobot molekul 254.3 g mol-1. Zat ini berbentuk serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak berbau, dan tidak higroskopis. Zat ini mudah larut dalam etanol, kloroform, dan eter, tetapi tidak larut dalam air. Titik lelehnya berkisar 93–96 °C (US Pharmacopeia 2003). Struktur ketoprofen dapat dilihat pada Gambar 5. C O CH CH3 COH O
Gambar 5 Struktur ketoprofen. Ketoprofen merupakan zat dengan aktivitas analgesik, anti-inflamasi (antiradang), dan antipiretik yang bekerja menghambat sintesis prostaglandin. Laju pelepasan ketoprofen dalam tubuh cepat, lalu dieliminasi melalui ginjal. Dosis oral ketoprofen bagi penderita artritis rematoid dan osteoartritis adalah 75 mg, 3 kali sehari atau 50 mg, 4 kali sehari (AMA 1991).
ketoprofen yang bertahan dalam plasma darah setelah 24 jam hanya sekitar 0.07 mg/L. Sementara konsentrasi maksimum yang dapat dicapai sendiri jauh lebih besar daripada konsentrasi terapi, yaitu 15–25 mg/L. Oleh karena itu, ketoprofen perlu dimikroenkapsulasi untuk memperbaiki pengantaran dalam tubuh (Patil et al. 2005).
Nanokapsul
Nanokapsul adalah dispersi butiran atau partikel padat dengan kisaran ukuran 10–1000 nm (Hartig et al. 2007; Mohanraj dan Chen 2006). Nanokapsul telah dipergunakan sebagai salah satu pendekatan fisika untuk mengubah dan meningkatkan farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai jenis molekul obat. Nanokapsul dapat dihasilkan dengan 3 metode, yaitu penguapan pelarut, gelasi ionik atau koaservasi, dan polimerisasi. Keuntungan penggunaan nanokapsul sebagai sistem pengiriman obat antara lain (1) ukuran partikel dan sifat permukaan nanokapsul mudah dimanipulasi untuk mencapai sasaran obat pasif dan aktif setelah administrasi parenteral, (2) pelepasan obat terkendali selama pengangkutan dan di tempat lokalisasi, (3) lokasi target yang spesifik dapat dicapai dengan menyertakan ligan target ke permukaan partikel, serta (4) pelepasan dan sifat penguraian partikel dengan mudah diatur oleh pilihan penyusun matriks (Mohanraj dan Chen 2006).
Nanokapsul memiliki luas permukaan yang lebih besar sehingga obat berada di permukaan partikel dan pelepasan obat terjadi dengan cepat (Mohanraj dan Chen 2006). Hartig et al. (2007) melaporkan bahwa keuntungan penggunaan nanopartikel biodegradabel untuk pengantar obat ialah penetrasi di antara kapiler maupun sel tubuh kecil sehingga terakumulasinya obat pada lokasi sasaran di dalam tubuh dan pelepasan obat pada lokasi sasaran setelah penyuntikan dapat berhari-hari, bahkan berminggu-minggu.
Jang et al. (2002) mempelajari sifat nanopartikel kitosan termodifikasi dengan gugus-gugus hidrofilik dan hidrofobik untuk melihat kemampuannya sebagai pembawa obat (drug carrier) yang tidak larut. Nanopartikel memiliki ukuran partikel 30–100 nm dan dengan semakin meningkatnya jumlah gugus substitusi, muatan positif pada permukaan nanopartikel akan semakin rendah. Sarmento et al. (2007) melaporkan bahwa nanopartikel kitosan-alginat yang berisi
hormon insulin secara in vivo menurunkan tingkat serum glukosa pada dosis 50 dan 100 IU/kg dengan pengaruh hipoglisemik berturut-turut sebesar 27.1 dan 27.4% sampai 59 dan 55 % dari tingkat dasar glukosa sebesar 58.8 dan 55.2 %. Selain itu, nanopartikel kitosan- alginat lebih stabil dan pelepasannya terkendali untuk pengiriman vaksin secara in vivo dibandingkan dengan tanpa alginat (Borges et al. 2006).
Uji Disolusi
Disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau mengendalikan laju bioabsorpsi obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena tahapan ini biasanya paling lambat di antara berbagai tahapan dalam pelepasan obat dari bentuk sediaannya dan dalam perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik (Martin 1993). Uji disolusi merupakan suatu metode fisikokimia yang digunakan dalam pengembangan produk dan pengendalian mutu sediaan obat berdasarkan pengukuran parameter laju pelepasan dan melarutnya zat berkhasiat dari sediaannya.
Proses disolusi diawali dengan masuknya larutan bufer ke dalam permukaan mikrokapsul sehingga mikrokapsul membengkak dan membentuk pori. Kemudian bufer berinteraksi dengan zat aktif sehingga terjadi pelarutan dan pelepasan zat aktif secara bertahap (Martin 1993). Uji disolusi ini diterapkan pada sediaan obat padat yang bertujuan mengukur dan mengetahui jumlah zat aktif yang terlarut dalam medium cair yang diketahui volumenya pada suatu waktu, suhu, dan peralatan tertentu (Siregar et al. 1986).
Mekanisme yang biasanya terjadi selama proses disolusi antara lain difusi dan erosi pada sediaan tablet. Proses pelepasan obat dapat berlangsung cepat, lambat, maupun terkendali. Pada praktiknya, waktu pelepasan terkait dengan pengembangan produk dan pengendalian mutu sediaan obat. Oleh karena itu, diperlukan uji disolusi. Menurut Farmakope kegunaan uji ini antara lain (1) untuk pengawasan mutu sediaan dari batch ke
batch dan variasi antara produksi dari satu pabrik yang sama maupun berbeda, (2) untuk pengembangan formulasi baru suatu produk, dan (3) sebagai suatu prosedur kendali mutu. Peralatan dayung Hansen (Hansen paddle)
dengan posisi yang tepat dari peletakan pengaduk dan wadah contoh(Martin 1993).
Gambar 6 Alat uji disolusi dayung Hansen.
Kinetika Pelepasan Obat
Kinetika pelepasan obat dapat menggambarkan laju pelepasan obat terhadap waktu. Laju pelepasan obat diamati dengan menggunakan parameter waktu paruh (t1/2),
orde reaksi, dan tetapan laju. Umumnya kinetika pelepasan obat terkendali mengikuti orde kenol atau kesatu (Shoaib et al. 2006; Sarvanan et al. 2003). Reaksi orde kenol dapat dituliskan sebagai
[A]t = [A]0–kt atau Q = kt... (1)
dengan [A]t ialah konsentrasi obat yang tersisa
di dalam sediaan obat setelah waktu t, [A]0
ialah konsentrasi obat mula-mula, Q ialah persen pelepasan, dan k ialah tetapan laju. Waktu paruh reaksi orde ke-0 dinyatakan dengan
k tA
2 2 1 0 ... (2)
sementara reaksi orde ke-1 dinyatakan dengan persamaan-persamaan sebagai berikut:
ln [A]t = ln [A]0–kt ... (3)
k
t
ln
2
2
1 ... (4)
(Dogra 1990; Atkins 1996).
Pelepasan obat dari sediaan dapat berlangsung dengan mekanisme erosi atau difusi. Pada mekanisme erosi, sediaan terkikis sehingga obat terlepas ketika bersentuhan dengan medium. Proses ini umumnya terjadi pada sediaan obat yang berbentuk tablet. Mekanisme pelepasan obat secara erosi mengikuti hukum Fick pertama:
h C s C DS dt
dW [ ]
... (5)
dengan
dt dW
adalah laju disolusi massa, S luas permukaan penghalang, D koefisien difusi, Cs
konsentrasi obat dalam keadaan jenuh, C
konsentrasi obat dalam medium, h ketebalan membran, dan t waktu.
Sementara pelepasan obat secara difusi pada prinsipnya ialah terjadinya perpindahan obat melalui bahan penghalang atau matriks. Proses difusi ini umumnya terjadi pada sediaan obat yang menggunakan penyalut dan dinyatakan dengan persamaan Higuchi, juga dikembangkan dari hukum Fick:
2 1
2
k ADCs dt dQ
atau 1212
) 2
( t
s ADC
Q .. (6)
dengan
dt dQ
adalah laju pelepasan obat, A
jumlah obat per satuan volume matriks, D
koefisien difusi obat melalui matriks, Cs
kelarutan dalam matriks, t waktu, dan Q
jumlah obat per satuan luas yang dilepaskan dari matriks. jika nilai (2ADCs)1/2 = k, maka
persamaan (6) menjadi persamaan (7).
2 1
kt
Q ... (7) Selain dengan model Higuchi, proses pelepasan secara difusi juga dapat digambarkan melalui pendekatan model kinetika yang dikemukakan oleh Korsmeyer-Peppas dan Hixson-Crowell. Persamaan model Korsmeyer-Peppas adalah
n kt
Q ... (8) dengan Q merupakan fraksi dari obat yang terlepas pada waktu t, k tetapan laju, dan n
eksponen pelepasan. Sementara model Hixson-Crowell digambarkan melalui persamaan:
kt t
Q Q 13 13
0 ... (9)
dengan Qt adalah jumlah obat yang terlepas
pada waktu t, Q0 adalah jumlah obat awal
dalam sediaan obat, dan k adalah tetapan laju.
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat
dengan ragam konsentrasi surfaktan dan perbedaan waktu sonikasi, larutan bufer klorida (KCl-HCl) pH 1.2, larutan bufer fosfat (KH2PO4-NaOH) pH 7.4, ketoprofen, dan
larutan standar yang selanjutnya dibuat kurva standar (Lampiran 2 dan 3).
Tabel 2 Formula nanokapsul
a
Komposisi dibuat tetap, yaitu kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, dan ketoprofen 0.8%.
Alat-alat yang digunakan di antaranya alat-alat kaca, neraca analitik, pH meter, alat disolusi, dan spektrofotometer UV-1700 PharmaSpec.
Uji Disolusi Secara In Vitro (Depkes 1995)
Uji disolusi nanokapsul dilakukan dengan alat disolusi tipe 2 (metode dayung Hansen). Sebanyak 500 mg nanokapsul ditimbang dan dimasukkan ke dalam chamber disolusi. Uji disolusi dilakukan dalam medium pH 1.2 (cairan lambung) selama 3 jam dan medium pH 7.4 (cairan usus) selama 6 jam pada suhu (37 0.5) C dengan kecepatan pengadukan 150 rpm. Pengambilan alikuot pada disolusi asam maupun basa dilakukan setiap 15 menit dengan volume setiap kali pengambilan 15 mL. Setiap kali pengambilan alikuot, volume medium yang terambil digantikan dengan larutan medium yang baru dengan volume dan suhu yang sama. Volume medium disolusi yang digunakan sebanyak 500 mL. Konsentrasi ketoprofen dalam larutan alikuot diukur dengan alat spektrofotometer UV pada panjang gelombang 258.4 nm (untuk disolusi pada pH 1.2) dan 260.5 nm (untuk disolusi pada pH 7.4) (Lampiran 4). Data yang diperoleh dikaji kinetikanya. Dibuat kurva hubungan antara persen pelepasan ketoprofen dan waktu disolusi.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Disolusi Nanokapsul
Proses disolusi pada penelitian ini dilakukan secara in vitro pada pH lambung (pH 1.2) dan pH usus (pH 7.4), dengan metode dayung Hansen. Hal ini dilakukan untuk melihat laju pelepasan ketoprofen yang tersalut matriks gel kitosan-alginat dalam model tubuh.
Proses disolusi pada kedua medium, asam maupun basa, tidak menunjukkan perbedaan pada menit ke-0. Perbedaan baru terlihat setelah menit ke-15. Warna larutan pada medium asam berubah menjadi kekuningan, sedangkan pada medium basa tetap jernih (Gambar 7), hal ini terjadi ketika matriks nanokapsul kontak dengan bufer asam, cairan merembes ke dalam matriks melalui pori-pori matriks, sehingga matriks mengembang dan melarutkan kitosan (Tan et al. 2003). Akibatnya gugus imina terhidrolisis, sehingga rantai kitosan terurai, dan larutan menjadi kekuningan.
Gambar 7 Warna cairan saat uji disolusi pada medium basa.
Pelepasan ketoprofen dari matriks gel kitosan-alginat dikendalikan oleh proses difusi obat melalui matriks. Mekanisme difusinya mirip dengan ketoprofen tersalut kitosan-gom guar. Sutriyo et al. (2005) menyatakan bahwa jika lapisan terhidrasi dapat dipertahankan selama waktu tertentu, maka kecepatan pelepasan obat dikendalikan oleh difusi dan pola pelepasannya linear terhadap akar waktu. Sebaliknya, jika lapisan terhidrasi tidak dapat dipertahankan, maka kecepatan pelepasan obat dikendalikan oleh proses erosi matriks dan pola pelepasannya linear terhadap waktu. Nata et al. (2007) menyatakan bahwa mekanisme difusi ketoprofen tersalut kitosan-gom guar diawali dengan proses pembengkakan saat membran bersentuhan dengan cairan. Selanjutnya pembentukan dan pembukaan pori membran melepaskan obat dari matriks. Semakin tebal lapisan gel yang Kode
formula Keterangan
a
harus dilewati ketoprofen, semakin besar penghalang bagi ketoprofen untuk berdifusi keluar (Sutriyo et al. 2005).
Keberadaan penyalut kitosan-alginat memperkuat jejaring matriks nanokapsul sehingga pelepasan ketoprofen dalam asam menjadi terkendali dengan kisaran 5.34– 25.51%. Obat terlepas secara perlahan pada medium lambung maupun usus dalam waktu sesuai dengan model kinetikanya. Terkendali lepasnya ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat diharapkan dapat menurunkan efek iritasi pada saluran pencernaan.
Pelepasan paling tinggi pada medium basa terdapat pada formula 6 (Tabel 2), yaitu 99.43%. Pelepasan ini lebih rendah dibandingkan dengan pelepasan mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat (99.58%) (Sugita et al. 2010b). Penurunan pelepasan ketoprofen itu disebabkan oleh adanya peran TPP sebagai zat penaut-silang yang memperkuat matriks nanopartikel. Ketika konsentrasi TPP semakin besar, matriks nanopartikel menjadi semakin rapat sehingga ketoprofen yang terperangkap akan sulit terlepas. Hal tersebut menguatkan pernyataan Wahyono (2010) bahwa penambahan TPP lebih dari 1.25 mg/mL menurunkan efisiensinya.
Berdasarkan Tabel 3, dapat diambil simpulan bahwa membran kitosan-alginat sangat baik untuk dijadikan penyalut. Formula yang paling baik ialah formula 6 dengan komposisi Tween 80 2% dengan waktu sonikasi 60 menit.
Tabel 3 Persen pelepasan ketoprofen Formula Persen Pelepasan (%)
Asam Basa 1 15.15 85.19 2 13.38 95.91 3 19.35 81.24 4 12.61 84.06 5 16.44 97.65 6 19.36 99.43 7 12.50 90.97 8 25.51 87.76 9 20.74 91.73
Gambar 8 memperlihatkan bahwa dalam medium asam, persentase pelepasan relatif tetap seiring dengan bertambah lamanya waktu disolusi. Sementara dalam medium basa, pelepasan ketoprofen mencapai maksimum pada menit ke-45, selanjutnya cenderung stabil dan menurun. Hal ini terjadi
karena kesetimbangan antara cairan bufer dan cairan dalam matriks serta terjadinya pengenceran akibat pengambilan cuplikan. Berbeda dengan Sugita et al. (2010a), pelepasan maksimum tercapai pada menit ke-75. Sebagaimana diketahui, ketoprofen dapat tersalut ke dalam nanopartikel kitosan melalui 2 cara, terjerap di permukaan atau masuk (terjebak) ke dalam rongga nanopartikel. Apabila ketoprofen terjerap di permukaan nanopartikel, maka ketoprofen akan lebih mudah untuk terekstraksi keluar. Di sisi lain, ketoprofen yang terjebak di dalam rongga nanopartikel akan memerlukan waktu yang lebih lama untuk terekstraksi keluar. Komposisi nanopartikel kitosan yang sesuai akan memudahkan ekstraksi ketoprofen keluar dari rongga matriks nanopartikel. Hal inilah yang menyebabkan ketoprofen terlepas lebih cepat dibandingkan dengan mikrokapsul.
(a)
(b)
(c)
Penambahan Tween 80 dengan ragam konsentrasi memengaruhi persen pelepasan ketoprofen (Gambar 8). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa obat lepas terkendali. Laju pelepasan dengan penambahan Tween 80 2%, sedangkan pada penambahan Tween 80 3% terjadi penurunan. Persen pelepasan terendah terjadi pada penambahan Tween 80 1%, tertinggi pada penambahan Tween 80 2%. Laju pelepasan yang optimum pada medium basa adalah pada penambahan Tween 80 2%. Menurut Sudjaswadi (1991) konsentrasi surfaktan di bawah konsentrasi misel kritis (CMC) dapat meningkatkan persen pelepasan obat. Konsentrasi di atas CMC diasumsikan dapat berinteraksi kompleks dengan obat yang dapat memengaruhi persen pelepasan obat.
Kinetika Pelepasan Obat
Data hasil uji disolusi nanokapsul (Lampiran 5, 6, 7, 8, 9, dan 10) digunakan untuk mempelajari kinetika pelepasan ketoprofen dari matriksnya. Model kinetika yang digunakan adalah orde reaksi 0, orde reaksi ke-1, Higuchi, Hixson-Crowell, dan Korsmeyer-Peppas.
Penentuan orde reaksi dilakukan dengan menggunakan metode grafis, yaitu dengan melihat nilai koefisien determinasi, R2, yang diperoleh dari kurva hubungan antara persen pelepasan ketoprofen dan waktu. Berdasarkan data pada Tabel 4, terlihat semua formula mengikuti model kinetika Korsmeyer-Peppas, kecuali formula 5 pada medium asam, untuk data lengkapnya ada pada (Lampiran 11 dan 12). Hal ini membuktikan bahwa model kinetika Korsmeyer-Peppas dapat mewakili laju pelepasan sebenarnya. Mekanisme ini menunjukkan bahwa obat keluar dari sistem karena terjadinya perubahan pada nanokapsul dan diameternya, kemudian obat terlepas. Hasil ini lebih seragam dibandingkan dengan Sugita et al. (2010b) yang menunjukkan obat terlepas tidak hanya mengikuti model kinetika Hixson-Crowell, tetapi masih banyak formula yang mengikuti orde ke-0 dan ke-1.
Tabel 4 Model kinetika berbagai formula Formula Model kinetika
Asam Basa 1
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 2
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 3
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 4
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 5 Hixson-
Crowell
Korsmeyer-Peppas 6
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 7
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas 8
Korsmeyer-Peppas
Korsmeye-Peppas 9
Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer-Peppas
Model kinetika Korsmeyer-Peppas merupakan hubungan antara log persen pelepasan terhadap log t. Nilai R2 terbesar untuk disolusi medium asam pada formula 3 sebesar 0.913 (91.30 %) dengan persamaan garis log Q = 0.5003 log t + 0.0801 dengan harga k sebesar 0.0801 dan n sebesar 0.5003 (Gambar 9). Gambar 10 menunjukkan R2
terbesar pada model kinetika Korsmeyer-Peppas, yaitu pada formula 9 sebesar 0.9507 (95.07%) dengan persamaan garis log Q = 0.8724 log t + 0.0752 dengan k sebesar 0.0752 dan n sebesar 0.8724.
Gambar 10 Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 7.4 untuk formula 9.
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat untuk semua formula menunjukkan obat lepas terkendali baik dalam medium asam dan basa. Persen pelepasan maksimum terjadi pada konsentrasi Tween 80 2% dalam medium basa. Mekanisme pelepasan ketoprofen dari matriks gel kitosan-alginat secara umum baik medium asam maupun medium basa melalui model kinetika Korsmeyer-Peppas.
Saran
Perlu dilakukan penelitian lanjutan disolusi secara in vivo untuk mengetahui pelepasan sebenarnya dalam tubuh.
DAFTAR PUSTAKA
[AMA] American Medical Association. 1991.
Drug Evaluations. Ed ke-8.
Atkins PW. 1996. Kimia Fisik Jilid 2. Ed ke-4. Kartohadiprodjo II, penerjemah; Indarto PW, editor. Jakarta: Erlangga. Terjemahan dari: Physical Chemistry.
Berger J et al. 2004. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications. Eur J Pharm Biopharm
57:193-194.
Borges O et al. 2006. Uptake studies in rat Peyer's patches, cytotoxicity and release studies of alginate coated chitosan nanoparticles for mucosal vaccination.
Controlled Release 114:348-358.
Bregni C et al. 2000. Alginate microspheres of Bacillus substilis. Ars Pharm 41:245-248
Cardenas A, Monal WA, Goycoolea FM, Ciapara IH, Peniche C. 2003. Diffusion through membranes of the polyelectrolyte complex of chitosan and alginate.
Macromol Biosci 3:535-539.
Chaplin M. 2005. Alginate. Applied Science, London South Bank University. http://chem.skku.ac.kr/wkpark/tutor/mirro r/www.martin.chaplin.btinter.net.co.uk/hy gua.html [3 Agu 2003]
[Depkes] Departemen Kesehatan RI. 1995.
Farmakope Indonesia. Ed. ke-4. Jakarta: Depkes.
Dogra SK. 1990. Kimia Fisik dan Soal-Soal. Mansyur U, Penerjemah: Jakarta: UI-Pr. Terjemahan dari: Physical Chemistry Trough Problems.
Ferreira D et al. 2007. Alginate/chitosan nanoparticles are effective for oral insulin delivery. Pharmaceut Res 24:2198- 2206.
Friedli CA, Schlager R. 2005. Demonstrating encapsulation and release: new take on alginate complexation and the nylon rope trick . J Chem Educ 82:1017-1020.
Hartig et al. 2007. Multifunctional nanoparticulate polyelectrolyte complexes. Pharmaceut Res 12:2353-2369.
Ivanova E, Chipeva V, Inanova I, Dousset X, Poncelet D. 2000. Encapsulation of lactic acid bacteria in calcium alginate beads for bacteriocin production. J Cult Collections
3:53-58.
Jamaludin MA. 1994. Isolasi dan pencirian kitosan limbah udang windu (Penaeusmonodon fabricus) dan afinitasnya terhadap ion logam Pb2+, Cr6+, dan Ni2+ [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Kshirsagar NA. 2000. Drug delivery system.
Indian J Pharmacol 32:54-61
Khan TA, Peh KK, Ch’ng HS. 2002. Reporting degree of deacetylation values of chitosan: The influence of analytical methods. J Pharm Pharmaceut Sci 5:205-212.
Martin A. 1993. Physical Pharmacy. Ed ke-4. Philadelphia: Lea & Febiger.
Mohanraj VJ, Chen Y. 2006. Nanoparticle. A review. J Pharmaceut Res 5:561-573.
Napthaleni. 2010. Nanoenkapsulasi ketoprofen tersalut kitosan-alginat [skripsi]. Bogor: Fakultas Matemaika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
NataF, Sugita P, Sjahriza A, Arifin B. 2007. Diffusion behavior of ketoprofen through chitosan-guar gum gel membranes. Di dalam: Proceeding of International Conference and Workshop on Basic and Applied Science; Surabaya, 67 Agu 2007.
Ouyang W et al. 2004. Artificial cell microcapsule for oral delivery of live bacterial cell for theraphy: Design, preparation, and in-vitro characterization.
J Pharm Pharmaceut Sci 7:315-324.
Parfitt K. editor. 1999. Martindale: The Complete Drug Reference. Vol ke-2. Ed ke-32. London: Pharmaceutical Pr.
Patil PR, Praveen S, Rani RHS, Paradkar AR. 2005. Bioavailability assessment of ketoprofen incorporated in gelled self-emulsifying formulation: A technical note. AAPS Pharm Sci Tech 6:E9-E13.
Sakkinen M. 2003. Biopharmaceutical evaluation of microcrystalline chitosan as release-rate-controlling hydrophilic polymer in granules for gastro-retentive drug delivery [disertasi]. Helsinki: Division of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Department of Pharmacy, University of Helsinki.
Sarmento et al. 2007. Alginate/chitosan nanoparticles are effective for oral insulin delivery. Pharmaceut Res 24:2198-2206.
Sarvanan M et al. 2007. Hydroxypropyl methylcellulose based cephalexin extended release tablets: Influence of tablet formulation, hardness and storage on in vitro release kinetics. Chem Pharm Bull 51:978-983.
Setyani YA. 2009. Perilaku disolusi ketoprofen tersalut rangkap dalam gel kitosan-gom guar dengan alginat [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor
Shoaib et al. 2006. Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using HPMC. J. Pharm. Sci 19:119-124.
Siregar et al. 1986. Beberapa Aspek Pokok Pengujian Mutu Perbekalan Farmasi. Jakarta: Pusat Pemeriksaan Obat dan Makanan Nasional.
Sudjaswadi, R., 1991, Tween 80 dan Stabilitas Asetosal, Maj Farmasi Indonesia, 2, 28-34.
Sugita P, Sjahriza A, Lestari SI. 2006. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-gom guar. J Natur 9:32-36
Sugita P, Sjahriza A, Rachmanita. 2007a. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-karboksimetilselulosa. J Alchemy 6:57-58.
Sugita P, Srijanto B, Amelia F, Arifin B. 2007b. Perilaku disolusi ketoprofen tersalut kitosan-gom guar. Seminar Bersama ITB-UKM Malaysia. Bandung.
Sugita P, Wukirsari T, Kemala T, Arianto B. 2010. Perilaku disolusi tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam konsentrasi surfaktan. Di dalam: Proceeding of 1st National Conference on Science. hlm 221-229.
Sugita P, Achmadi S, Yundana Y. 2010a. Perilaku disolusi tersalut gel kitosan-karboksimetil selulosa (CMC). J Natur
13:21-26.
Sutriyo, Joshita D, Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan propanonol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa, dan hidroksipropil metil selulosa. Maj Ilmu Kefarmasian 2: 145-153.
Tarirai C. 2005. Cross-linked chitosan matrix system for sustained drug release [tesis]. Faculty of Health Science, Tshwane University of Technology.
Timmy SA, Victor SP, Sarma CP, Kumari V. 2002. Betacyclodextrin complexed insulin loaded alginate microspheres oral delivery system. Trend Biomater Artif Organs 15:48-53.
Tiyaboonchai W, Ritthidej GC. 2003. Development of indomethacin sustained release microcapsules using chitosan carboxymethyl cellulose complex coacervation. Songklanakarin J Sci Technol 25:245-254.
Ul-Ain Q, Sharma S, Khuller GK, Grag SK. 2003. Alginate-based oral delivery system for tuberculosis pharmacokinetics and therapeutics effects. J Antimicrobe Chemother 51:931-938.
[USP] United States Pharmacopoeia. 2003. US Pharmacopeia 2003. Maryland: The United States Pharmacopeial Convention.
Wahyono D. 2010. Ciri nanopartikel kitosan dan pengaruhnya pada ukuran partikel dan efisiensi penyalutan ketoprofen [tesis]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Lampiran 1 Diagram alir penelitian
Medium basa (pH 7.4)
Produk nanokapsul
Uji disolusi secara in vitro
Penentuan model kinetika
Medium asam (pH 1.2)
Spektrofotometer UV 258.4 nm Spektrofotometer
Lampiran 2 Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam
mg/L ketoprofen Absorbans 0.100 0.01
0.200 0.046
0.300 0.071
0.400 0.103
0.500 0.134
0.600 0.169
0.700 0.203
0.800 0.24
Kurva standar ketoprofen vs serapan dalam larutan bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam
Lampiran 3 Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam
Kurva standar ketoprofen vs serapan dalam larutan bufer pH 7.4 hasil disolusi dalam medium basa mg/L ketoprofen Absorbans
1 0.061
2 0.085
3 0.152
4 0.214
5 0.266
6 0.327
7 0.387
8 0.455
9 0.509
10 0.557
11 0.618
Lampiran 4 Spektrum ketoprofen pada berbagai panjang gelombang dalam medium disolusi buferklorida pH 1.2 dan dalam medium disolusi bufer fosfat pH 7.4 dengan spektrofotometer UV
Keterangan: a = panjang gelombang maksimum ( maks)
Panjang gelombang
(nm) Serapan 257.5 0.633 258.0 0.637 258.5 0.64 259.0 0.641 259.5 0.642 260.0 0.643 260.5a 0.644 261.0 0.643 261.5 0.642 262.0 0.64 262.5 0.637 263.0 0.633 263.5 0.63 Panjang gelombang
Lampiran 5 Bobot awal ketoprofen tersalut
Formula Rerata efisiensi
(%) A0(mg)
1 49.09 245.45
2 47.12 235.58
3 49.27 246.33
4 42.34 211.71
5 40.93 204.63
6 51.53 257.64
7 36.79 183.96
8 49.34 246.69
9 43.66 218.29
A0 : Massa ketoprofen awal dalam uji disolusi (bobot mikrokapsul 500 mg)
Lampiran 6 Konsentrasi rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul pada waktu t
Medium asam
Waktu(menit)
Konsentrasi ketoprofen (mg/L)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 15 47.16 33.72 95.34 61.67 40.52 54.88 49.47 53.95 55.19 30 59.05 39.59 49.17 58.74 37.12 28.17 67.39 71.40 46.85 45 70.32 29.55 40.05 68.00 38.05 46.85 92.86 77.42 40.36 60 64.45 62.60 61.52 40.52 46.54 38.20 49.94 68.31 76.03 75 73.41 28.47 38.05 42.99 47.47 39.90 78.6 65.22 54.88 90 60.44 42.68 29.40 41.44 60.90 59.67 32.64 53.95 74.03 105 72.64 30.94 44.07 68.93 78.35 40.05 51.17 50.71 89.47 120 64.45 41.75 30.48 65.22 47.77 26.93 34.65 40.52 55.19 135 60.13 51.79 60.75 35.73 58.28 48.08 44.53 41.29 50.55 150 71.40 65.38 36.66 69.09 71.56 36.97 73.41 41.44 36.50 165 68.62 39.44 46.08 42.06 50.40 63.83 56.27 28.32 39.13 180 57.35 44.38 67.54 42.83 72.64 61.36 32.33 57.50 42.52
Medium basa
Waktu(menit)
Konsentrasi ketoprofen (mg/L)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Lampiran 7 Bobot rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul pada waktu t
Medium asam
Waktu(menit)
Bobot ketoprofen (mg) = A
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 23.58 16.86 47.67 30.84 20.26 27.44 24.77 26.98 27.59 30 29.88 20.05 25.29 29.83 18.86 14.49 34.06 36.10 23.83 45 35.61 15.08 20.40 34.44 19.30 23.63 46.93 39.24 20.53 60 32.76 31.52 31.06 20.77 23.55 19.45 25.67 34.74 38.32 75 37.18 14.71 19.48 21.79 24.08 20.24 39.70 33.12 28.01 90 30.77 21.55 14.98 21.04 30.80 30.13 16.91 27.47 37.42 105 36.77 15.80 22.25 34.77 39.63 20.48 25.83 25.75 45.28 120 32.77 21.11 15.57 33.13 24.48 13.76 17.70 20.64 28.26 135 30.54 26.21 30.60 18.36 29.49 24.24 22.53 20.94 25.69 150 36.15 33.08 18.78 34.81 36.22 18.84 37.03 21.03 18.63 165 34.84 20.21 23.31 21.55 25.74 32.20 28.68 14.47 19.83 180 29.19 22.48 34.11 21.73 36.70 31.16 16.59 28.96 21.55
Medium Basa
Waktu Bobot ketoprofen (mg) = A
(menit) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Lampiran 8 Persentase rerata pelepasan ketoprofen dalam nanokapsul pada waktu t
Medium asam
Waktu(menit)
% Pelepasan ketoprofen = Q
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 9.60 7.16 19.35 14.57 9.90 10.65 13.46 10.93 12.64 30 12.17 8.51 10.27 14.09 9.22 5.62 18.51 14.63 10.92 45 14.51 6.40 8.28 16.27 9.43 9.17 25.51 15.91 9.40 60 13.34 13.38 12.61 9.81 11.51 7.55 13.95 14.08 17.55
75 15.15 6.24 7.91 10.29 11.77 7.85 21.58 13.42 12.83 90 12.54 9.15 6.08 9.94 15.05 11.69 9.19 11.13 17.14 105 14.99 6.70 9.03 16.42 19.36 7.95 14.04 10.44 20.74 120 13.35 8.96 6.32 15.65 11.96 5.34 9.62 8.37 12.95 135 12.44 11.13 12.42 8.67 14.41 9.41 12.24 8.49 11.77 150 14.73 14.04 7.63 16.44 17.70 7.31 20.13 8.52 8.53 165 14.20 8.58 9.46 10.18 12.58 12.50 15.59 5.86 9.09 180 11.89 9.54 13.85 10.27 17.93 12.09 9.02 11.74 9.87
Medium basa
Waktu(menit)
% Pelepasan ketoprofen = Q
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 72.05 64.1 69.08 79.76 94.09 69.96 89.16 68.45 76.35 30 73.20 65.34 75.64 84.06 97.65 69.99 90.97 76.59 82.72 45 78.15 80.68 81.24 83.70 90.82 99.43 89.54 86.65 86.61 60 85.19 78.56 80.25 81.41 87.72 87.10 85.21 87.16 88.68 75 82.73 80.58 75.25 77.23 85.95 79.42 82.98 87.16 91.73 90 80.09 95.91 75.18 74.48 80.36 76.59 83.67 85.20 86.95 105 78.19 81.46 78.03 71.74 83.49 74.33 78.41 74.69 88.48 120 75.22 83.19 72.91 66.52 80.11 77.87 79.29 68.48 88.31 135 76.08 79.58 70.34 62.09 79.20 70.95 80.50 66.08 86.49 150 71.04 76.86 72.43 60.17 77.47 67.27 77.40 68.00 86.47 165 70.22 74.19 68.91 62.83 72.73 69.09 73.04 64.12 84.46 180 65.35 74.84 68.14 62.04 73.09 67.24 71.06 58.19 85.23 195 63.13 70.55 66.35 58.30 71.81 67.36 79.42 57.04 84.04 210 64.41 70.15 66.14 51.41 68.79 69.26 83.86 55.78 82.82 225 62.67 67.82 64.01 47.37 65.10 71.67 78.17 56.47 80.79 240 58.59 67.50 60.41 39.64 63.76 71.37 68.98 52.93 79.75 255 59.23 69.25 55.91 43.88 60.52 76.30 76.51 51.27 80.34 270 64.75 66.87 63.50 50.37 59.83 64.96 77.83 50.89 78.74 285 59.99 63.32 57.03 45.29 57.71 67.18 76.88 48.93 76.51 300 53.46 65.14 58.88 44.38 54.01 69.25 73.75 47.66 76.68 315 52.11 66.85 54.10 33.80 52.67 67.58 71.07 42.84 71.25 330 49.30 61.78 58.84 28.88 53.07 68.41 71.03 42.41 62.93 345 48.38 57.48 47.34 44.55 44.29 64.34 68.39 45.43 50.76 360 48.69 56.60 50.19 33.19 49.74 61.72 62.12 40.49 58.61
Lampiran 9 Bobot rerata ketoprofen yang masih terdapat dalam nanokapsul pada waktu t (At)
Medium asam
Waktu(menit)
Bobot ketoprofen yang tertinggal dalam nanokapsul (mg) = At
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 245.45 235.58 246.33 211.71 204.63 257.64 183.96 246.69 218.29 15 221.87 218.72 198.66 180.87 184.37 230.20 159.19 219.71 190.70 30 215.56 215.53 221.03 181.88 185.77 243.15 149.90 210.58 194.45 45 209.84 220.50 225.93 177.27 185.33 234.01 137.02 207.44 197.75 60 212.69 204.06 215.27 190.94 181.07 238.19 158.29 211.95 179.96 75 208.27 220.87 226.85 189.92 180.55 237.40 144.25 213.57 190.27 90 214.68 214.02 231.34 190.67 173.82 227.51 167.05 219.22 180.86 105 208.68 219.78 224.08 176.93 165.00 237.16 158.12 220.93 173.00 120 212.67 214.46 230.76 178.58 180.15 243.88 166.26 226.05 190.03 135 214.91 209.37 215.73 193.35 175.13 233.40 161.43 225.75 192.60 150 209.30 202.50 227.54 176.90 168.41 238.80 146.92 225.66 199.66 165 210.60 215.37 223.01 190.16 178.89 225.44 155.28 232.22 198.46 180 216.25 213.09 212.21 189.97 167.93 226.48 167.37 217.73 196.74
Medium Basa
Waktu(menit)
Bobot ketoprofen yang tertinggal dalam nanokapsul (mg) = At
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Lampiran 10 Persentase rerata ketoprofen yang tertinggal di dalam nanokapsul pada waktu t
Medium asam
Waktu(menit)
% ketoprofen yang tertinggal dalam nanokapsul = Qt
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 15 90.39 92.84 80.65 85.43 90.10 89.35 86.53 89.06 87.36 30 87.82 91.49 89.73 85.91 90.78 94.37 81.48 85.36 89.08 45 85.49 93.60 91.72 83.73 90.57 90.83 74.49 84.09 90.59 60 86.65 86.62 87.39 90.19 88.49 92.45 86.05 85.91 82.44 75 84.85 93.76 92.09 89.70 88.23 92.14 78.42 86.57 87.17 90 87.46 90.85 93.92 90.06 84.94 88.30 90.82 88.86 82.86 105 85.02 93.29 90.97 83.58 80.63 92.05 85.96 89.56 79.25 120 86.65 91.04 93.68 84.35 88.04 94.66 90.38 91.63 87.05 135 87.56 88.87 87.58 91.33 85.58 90.59 87.75 91.51 88.23 150 85.27 85.96 92.37 83.56 82.30 92.69 79.87 91.47 91.47 165 85.80 91.42 90.53 89.82 87.42 87.50 84.41 94.13 90.91 180 88.10 90.45 86.15 89.73 82.07 87.91 90.98 88.26 90.13
Medium basa
Waktu(menit)
% ketoprofen yang tertinggal dalam nanokapsul = Qt
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Lampiran 11 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2)
Formula Model kinetik Persamaan regresi K R2
1 Orde ke-0 Q = 0.0515 t + 7.9239 0.0515 0.4275 Orde ke-1 Ln At = -0.0099 t + 4.5572 0.0099 0.6938 Higuchi Q = 0.0082 t + 1.6796 0.0082 0.3204 Hixson-Crowell At
1/3
= 2.4783 t + 2.5335 2.4783 0.8302 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.4951 log t + 0.189 0.189 0.8491 2 Orde ke-0 Q = 0.0414 t + 5.7419 0.0414 0.4012 Orde ke-1 Ln At = -0.0004 t + 4.5451 0.0004 0.3946 Higuchi Q = 0.7588 t + 3.214 0.7588 0.6341 Hixson-Crowell At1/3 = 2.0426 t + 1.6464 2.0426 0.7481 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.4609 log t + 0.1455 0.1455 0.8578 3 Orde ke-0 Q = 0.0628 t + 4.8465 0.0628 0.4519 Orde ke-1 Ln At = -0.0006 t + 4.5514 0.0006 0.5477 Higuchi Q = 0.9032 t + 2.3707 0.9032 0.7517 Hixson-Crowell At
1/3
= 2.2751 t + 1.0218 2.2750 0.8369 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.5003 log t + 0.0801 0.0801 0.9103 4 Orde ke-0 Q = 0.0708 t + 8.2784 0.0708 0.389 Orde ke-1 Ln At = -0.0006 t + 4.5378 0.0006 0.3913 Higuchi Q = 1.1832 t + 4.9133 1.1832 0.6558 Hixson-Crowell At1/3 = 3.0614 t + 2.9118 3.0614 0.806 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.5615 log t + 0.1722 0.1722 0.8345 5 Orde ke-0 Q = 0.0767 t + 5.0667 0.0767 0.5252 Orde ke-1 Ln At = -0.0008 t + 4.5519 0.0008 0.5155 Higuchi Q = 1.0474 t + 2.4722 1.0474 0.7867 Hixson-Crowell At1/3 = 2.4627 t + 1.2618 2.4627 0.8949 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.5263 log t + 0.1123 0.1123 0.8891 6 Orde ke-0 Q = 0.0426 t + 5.665 0.0426 0.4656 Orde ke-1 Ln At = -0.0005 t + 4.546 0.0005 0.4646
Lampiran 11 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2) (Lanjutan)
Formula Model kinetik Persamaan regresi K R2
Lampiran 12 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium basa (pH 7.4)
Formula Model kinetik Persamaan regresi k R2
1 Orde ke-0 Q = 0.1353 t + 41.242 0.1353 0.2417 Orde ke-1 Ln At = -0.0018 t + 3.7893 0.0018 0.1252 Higuchi Q = 3.5577 t + 23.037 3.5577 0.5236 Hixson-Crowell At
1/3
= 10.387 t + 14.108 10.387 0.6741 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.7815 log t + 0.1265 0.1265 0.9056 2 Orde ke-0 Q = 0.1622 t + 37.402 0.1622 0.213
Orde ke-1 Ln At = -0.0069 t + 3.8266 0.069 0.0647
Higuchi Q = 3.8232 t + 20.466 3.8232 0.4820 Hixson-Crowell At1/3 =10.66 t + 12.728 10.660 0.6229 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.8091 log t + 0.1036 0.1036 0.9087 3 Orde ke-0 Q = 0.1888 t + 35.509 0.1888 0.2973 Orde ke-1 Ln At = -0.006 t + 3.8144 0.006 0.0964 Higuchi Q = 4.0925 t + 18.277 4.0925 0.5812 Hixson-Crowell At1/3 = 11.101 t + 10.97 11.101 0.7140 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.8121 log t + 0.0967 0.0967 0.9235 4 Orde ke-0 Q = 0.209 t + 28.843 0.2090 0.3303 Orde ke-1 Ln At = -0.0037 t + 4.1677 0.037 0.1109
Higuchi Q = 3.9197 t + 15.515 3.9197 0.5650 Hixson-Crowell At
1/3
Lampiran 12 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium basa (pH 7.4) (Lanjutan)
Formula Model kinetik Persamaan regresi k R2
7 Orde ke-0 Q = 0.0884 t + 48.73 0.0884 0.1530 Orde ke-1 Ln At = -0.0038 t + 3.6356 0.0038 0.0489 Higuchi Q = 3.054 t + 28.167 3.0540 0.4432 Hixson-Crowell At1/3 = 9.5888 t + 17.312 9.5888 0.6152 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.7973 log t + 0.1116 0.1116 0.9127 8 Orde ke-0 Q = 0.2533 t + 43.335 0.2533 0.2048 Orde ke-1 Ln At = -0.0044 t + 3.863 0.0044 0.059
Higuchi Q = 5.1293 t + 22.706 5.1293 0.4919 Hixson-Crowell At1/3 = 13.41 t + 13.763 13.410 0.6344 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.8893 log t + 0.1155 0.1155 0.9053 9 Orde ke-0 Q = 0.3313 t + 32.856 0.3313 0.5125 Orde ke-1 Ln At = -0.0142 t + 3.5555 0.0142 0.2555 Higuchi Q = 5.8649 t + 14.816 5.8649 0.7690 Hixson-Crowell At1/3 = 14.928 t + 8.1326 14.928 0.8669 Korsmeyer-Peppas Log Q = 0.8724 log t + 0.0752 0.0752 0.9507
