Skor APRI Pada Fibrosis Hati yang dibandingkan dengan FibroScan

111  87  Download (5)

Teks penuh

(1)

SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG

DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN

TESIS

Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Patologi Klinik Pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Oleh: Dr. SITI HAJAR

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN

(2)

SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG

DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN

TESIS

Oleh:

Dr. SITI HAJAR

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN

(3)

Medan, Januari 2012

Tesis ini diterima sebagai salah satu syarat Program Pendidikan untuk mendapatkan gelar Magister Kedokteran Patologi klinik (Mag.Clin Path) di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H.Adam Malik Medan.

Disetujui

Pembimbing Pertama Pembimbing Kedua

Prof.Dr. Burhanuddin Nst, SpPK-KN Prof. Dr.Lukman Hakim

Zain,SpPD-KGEH

Disyahkan oleh

Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program Studi Departemen FK USU / RSUP H.Adam Malik Patologi Klinik FK USU/

RSUP H.Adam Malik

(4)

KATA PENGANTAR

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih lagi Maha penyayang.

Segala puji dan syukur hanyalah bagi Allah SWT pemilik seluruh alam semesta, Maha pemberi kemudahan dan kelapangan, dan dengan pertolongan Allah jua tesis saya berjudul : “Skor APRI Pada Fibrosis Hati yang dibandingkan dengan FibroScan” sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dapat dirampungkan.

Terima kasih, rasa hormat dan penghargaan yang sangat tinggi penulis sampaikan kepada :

Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang telah memberi kesempatan, kemudahan dan perhatian selama penulis mengikuti pendidikan.

Prof.DR.dr.Ratna Akbari ganie, SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Program Studi Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang selama ini telah banyak memberikan bantuan, bimbingan, nasehat, serta motivasi selama penulis menjalani pendidikan.

Dr.Riecke Loesnihari,SpPK-K, sekretaris Program Studi

Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi dukungan selama pendidikan.

Prof.Burhanuddin Nst. SpPK(KN) sebagai dosen pembimbing, sekaligus pembimbing pertama dalam penulisan tesis ini, yang senantiasa dengan tulus memberi motivasi, mencurahkan perhatian dan pikirannnya untuk kebaikan penyelesaian tesis ini.

(5)

Seluruh guru-guru saya, Prof. Dr. Herman Hariman PhD SpPK-KH-FISH, Dr.Zulfikar Lubis,SpPK-K, Dr.Muzahar,DMM,SpPK-K, dr.Nelly Elfrida S, SpPK.

Drs.Abdul Jalil Amri A,M. Kes, yang memberikan bimbingan dan bantuan dibidang statistik sejak awal penyusunan hingga selesainya tesis ini.

Teman sejawat PPDS Departemen penyakit Dalam Divisi Hepato-Gastroenterologi FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi bantuan dan kerjasama yang baik pada saat penelitian dilaksanakan.

Seluruh Teman sejawat PPDS, analis dan pegawai Departemen Patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama yang baik selama penulis menjalani pendidikan.

Doa senantiasa penulis mohonkan kepada Yang Maha Pencipta tertuju kepada Almarhumah Ibunda Siti Chadijah dan almarhum ayahanda Ahmad Mersa yang selama kehidupannya mencurahkan segenap kasih sayang dan berjuang menyekolahkan penulis, semoga segala amal ibadah dan ilmu bermanfaat penulis mengalir pahalanya tiada henti kepada kedua orang tua penulis. Terima kasih kepada ibunda mertua Ratibah Hanum yang senantiasa memberi doa , dukungan untuk menyelesaikan pendidikan.

(6)

karena telah banyak kehilangan perhatian dan kasih sayang selama umi menjalani pendidikan.

Demikian juga kepada seluruh keluarga besar yang dengan ikhlas membantu, mendukung dan memotivasi penulis.

Semoga Allah SWT membalas berlipat ganda atas seluruh bantuan, dukungan dan kemudahan yang telah diberikan.

Semoga Allah SWT tiada henti melimpahkan rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua.

Medan, Januari 2012

Penulis

(7)

DAFTAR ISI

BAB 2 . Tinjauan Kepustakaan

2.1. Fibrosis hati ...………...

2.2. Sel-sel sinusoidal ...

2.3. Faktor Faktor yang mempengaruhi terjadinya fibrosis hati ...

(8)

2.4.3. Kematian sel hati ...

2.5. Evaluasi fibrosis hati...

2.5.1. Biopsi Hati ...

2.5.2. FibroScan ...

2.5.3. Pemeriksaan Laboratorium ...

2.5.3.1. Petanda langsung ...

2.5.3.2. Petanda tidak langsung ...

2.6. APRI ...

2.6.1. Aspartat Amino-transferase (AST)...

2.6.2. Trombosit ...

BAB 3. Metode penelitian

3.1. Desain penelitian ...

3.2. Tempat dan waktu ...

3.3. Populasi Penelitian ………...

3.4. Subyek Penelitian ………...

3.5. Variabel penelitian...

3.6. Batasan dan defenisi operasional ...

3.7. Perkiraan Besar Sampel ………...

(9)

3.9.3.2. Pemeriksaan Aspartat aminotransferase ...

3.10. Pemantapan kualitas pemeriksaan ...

3.11. Ethical Clearance dan Informed Consent ………...

3.12. Kerangka kerja ...

BAB IV. HASIL PENELITIAN...

BAB V. PEMBAHASAN ...

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN

VI.1. Kesimpulan ...

VI.2. Saran ...

DAFTAR PUSTAKA . ...

36

37

41

42

43

55

63

63

64

(10)

DAFTAR SINGKATAN ALT : Alanin aminotrasferase

APRI : Aspartat- to- Platelet Rasio Index

AST : Aspartat aminotransferase

AUC : Area Under Curve

EDTA : Etilen Diamine Tetra-acetic Acid GOT : Glutamat-Oksaloasetat Transaminase

HSC : Hepatic Stellate Cells

IFFC : International Federation of Clinical Chemistry

IL : Interleukin kPa : KiloPascal

MES : Matriks EkstraSeluler

MDH : Maleat Dehidrogenase

MMP : Matrix Metaloproteinase

NAD : Nikotinamid Adenin Dinukleotida

PDGF : Platelet Derived Growth Factor ROS : Reactive Oxygen Spesies

ULN : Upper Limit Normal

TNF : Tumor Necrosis Factor

TGF : Transforming Growth Factor

(11)

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 1 : Metode evaluasi fibrosis hati. 20 Tabel 2 : Fibrosis marker berdasarkan struktur molekul. 24 Tabel 3 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol Precinorm U 39 Tabel 4 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol e-check 40 Tabel 5 : Karakteristik sampel 44 Tabel 6 : Gambaran umum hasil penelitian 44 Tabel 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Tabel 8 : Distribusi stage penyakit berdasarkan hasil pemeriksaan

fibroScan 46 Tabel 9 : Deskriptif berdasarkan penyebab 47 Tabel 10: Jumlah kasus kelompok fibrosis (F1) dan Signifikan fibrosis

(≥F2) berdasarkan hasil pemeriksaan FibroScan 49 Tabel 11: Sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV skor APRI 50 Tabel 12: Distribusi stage berdasarkan kelompok fibrosis (F1) dan

signifikan fibrosis (≥F2) 51 Tabel 13: Korelasi APRI dengan fibroScan 54

(12)

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 1 : Perubahan pada arsitektur hati 9 Gambar 2 : Ilustrasi patogenesis fibrosis hati 13 Gambar 3 : Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati. 14

Gambar 4 : Aktivasi sel HSC. 16

Gambar 5 : Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC 18 Gambar 6 : Skor Metavir pada fibrosis hati 22 Gambar 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Gambar 8 : Grafik distribusi sampel berdasarkan stage. 46 Gambar 9: Distribusi stage berdasarkan hasil Fibroscan berdasarkan

penyebab 49

Gambar 10: ROC Curve (cut-off F1) untuk seluruh sampel. 50 Gambar 11: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan 52 Gambar 12: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk

kelompok fibrosis (F1) 53 Gambar 13 : Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk

(13)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 :Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian 75

Lampiran 2 :Lembar persetujuan setelah penjelasan

(informed Consent) 77

Lampiran 3 :Status pasien 78

Lampiran 4 :Data dasar sampel penelitian 79

Lampiran 5 : Tabel dan grafik pemantapan kualitas pemeriksaan

AST menggunakan bahan kontrol Precinorm U dan kontrol e-check untuk pemeriksaan jumlah trombosit 81

Lampiran 6 : Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan

Penelitian Bidang kesehatan 81 a

Lampiran 7 : Surat izin penelitian di RSUP HAM 81 b

(14)

RINGKASAN

Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,

tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk

waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai

pada keadaan irreversibel.

Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai

respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat

disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik

steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara

progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.

Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan

pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan

derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan

faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit.

Pemeriksaan biopsi hepar menjadi gold standart terhadap penilaian

dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis, pemeriksaan invasiv ini

memiliki beberapa keterbatasan.

FibroScan adalah alat non-invasiv yang dapat mengukur kekakuan

jaringan hati, dengan metode transient elastography yang dianggap

menjanjikan menggantikan biopsi yang memiliki banyak kelemahan

Sampling error lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi

(15)

dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra sentra pelayanan

tertentu saja.

Aspartat- to- Platelet Ratio Index (skor APRI) merupakan

pemeriksaan indirect marker meliputi dua parameter pemeriksaan

laboratorium yakni pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST) dan

jumlah platelet yang rutin dilakukan pemeriksaannya pada semua pasien

dan dapat dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif

murah. Wai CT memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase

dan platelet (Skor APRI) dengan persamaan:

= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100

jumlah platelet(109

AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan

hati kronis yang disertai kerusakan progresif, karena banyaknya sel hati

yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam

mitokondria.

/L).

Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,

suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit sehingga akan

terganggu keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan

akibat trombositopenia,

Beberapa penelitian telah dilakukan mengenai hubungan antara

skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati. Penelitian-penelitian disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat

splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus

(16)

yang mendukung adanya hubungan skor APRI dengan derajad beratnya

penyakit hati antara lain Castera dkk (2005), Mahassadi AK dkk (2010),

Putte DF dkk (2011). Penelitian lain Wai CT(2006), Kim BK (2007), dan

juga Mahtab M (2008) melaporkan hubungan yang lemah antara skor

APRI dan hasil histologi hati pada penyakit hati kronik yang disebabkan

oleh HBV.

Peneliti ingin mengetahui sejauh mana skor APRI yang relatif

murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir diseluruh

laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis hati pada

penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan yang

masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu.

Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan mulai Maret

2011 sampai dengan Juli 2011.

Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada

penderita Penyakit Hati Kronik yang menjalani pemeriksaan FibroScan

yang dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH,

penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan

dan menandatangani inform consent, dilakukan anamnese dan

pemeriksaan laboratorium, diperiksa kadar serum Aspartat

Aminotransferase (AST).

Sebanyak 5 cc sampel darah yang diambil melalui vena punksi dari vena

mediana cubiti, selanjutnya dibagi dalam dua tabung. Tabung pertama

(17)

dan diperiksa pada alat sysmex XT 2000 i, tabung kedua dimasukkan

sebanyak 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dan

dilakukan pemeriksaaan AST pada alat Cobass 6000.

Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang menjalani

pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta terdiri dari

14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki dengan rerata

umur 49,98 tahun. 10 orang (25 %) dengan riwayat Hepatitis C Virus

(HCV) dan 30 orang (75%) dengan riwayat Hepatitis B Virus (HBV).

Pada analisa Receiver Operating Characteristics (ROC)

diperoleh luas area dibawah kurva sebesar 0,285 dan bermakna secara

signifikan dengan p < 0,025. Dengan menghitung sensitivitas dan

spesifisitas tertinggi diperoleh cut-of APRI untuk stage >F1 atau ≥ F2

(signifikan fibrosis) adalah 0,81.

Pada cut-off > 0,81 diperoleh sensitivitas dan spesifisitas APRI masing –

masing 0,73 dan 0,72, Nilai Positif Prediktif value skor APRI adalah 0,61,

dan Nilai Negatif Prediktif value adalah 0,82.

Dari hasil uji korelasi Spearmen pada sampel penelitian didapatkan

korelasi antara skor APRI dengan FibroScan pada sampel, bermakna

secara statistik (r = 0,527, p< 0,00), artinya ada kecenderungan semakin

besar nilai skor APRI, akan semakin tinggi derajad fibrosis hati.

Pada kelompok fibrosis F1 dengan uji korelasi Pearson diperoleh bahwa

(18)

p<0,178). Sedangkan pada kelompok ≥ F2 (signifikan fibrosis), diperoleh

korelasi yang bermakna secara statistik (r= 0,545; p< 0,009).

Kesimpulan dari penelitian ini APRI pada cut-off >0,81 diharapkan dapat

dipakai sebagai petanda signifikan fibrosis hati, dengan sensitivitas dan

spesifisitas skor APRI masing –masing 0,73 dan 0,72. Nilai positif

prediktif skor APRI pada cut-off 0,81 adalah 0,61, dan Nilai negatif

prediktif adalah 0,82.

Pada seluruh sampel terdapat korelasi yang bermakna secara statistik

skor APRI dengan hasil FibroScan (r=0,527,p<0,001), hal ini

menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat

pula derajad fibrosis hati.

Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara skor APRI dengan hasil

FibroScan pada fibrosis ringan (F1). (r= 0,332; p< 0,178)

Terdapat korelasi positif antara skor APRI dengan hasil FibroScan dan

bermakna secara signifikan pada kelompok signifikan fibrosis (≥F2)

(r=0,545, p< 0,009 ). Hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor

(19)

RINGKASAN

Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,

tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk

waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai

pada keadaan irreversibel.

Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai

respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat

disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik

steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara

progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.

Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan

pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan

derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan

faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit.

Pemeriksaan biopsi hepar menjadi gold standart terhadap penilaian

dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis, pemeriksaan invasiv ini

memiliki beberapa keterbatasan.

FibroScan adalah alat non-invasiv yang dapat mengukur kekakuan

jaringan hati, dengan metode transient elastography yang dianggap

menjanjikan menggantikan biopsi yang memiliki banyak kelemahan

Sampling error lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi

(20)

dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra sentra pelayanan

tertentu saja.

Aspartat- to- Platelet Ratio Index (skor APRI) merupakan

pemeriksaan indirect marker meliputi dua parameter pemeriksaan

laboratorium yakni pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST) dan

jumlah platelet yang rutin dilakukan pemeriksaannya pada semua pasien

dan dapat dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif

murah. Wai CT memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase

dan platelet (Skor APRI) dengan persamaan:

= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100

jumlah platelet(109

AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan

hati kronis yang disertai kerusakan progresif, karena banyaknya sel hati

yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam

mitokondria.

/L).

Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,

suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit sehingga akan

terganggu keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan

akibat trombositopenia,

Beberapa penelitian telah dilakukan mengenai hubungan antara

skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati. Penelitian-penelitian disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat

splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus

(21)

yang mendukung adanya hubungan skor APRI dengan derajad beratnya

penyakit hati antara lain Castera dkk (2005), Mahassadi AK dkk (2010),

Putte DF dkk (2011). Penelitian lain Wai CT(2006), Kim BK (2007), dan

juga Mahtab M (2008) melaporkan hubungan yang lemah antara skor

APRI dan hasil histologi hati pada penyakit hati kronik yang disebabkan

oleh HBV.

Peneliti ingin mengetahui sejauh mana skor APRI yang relatif

murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir diseluruh

laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis hati pada

penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan yang

masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu.

Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan mulai Maret

2011 sampai dengan Juli 2011.

Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada

penderita Penyakit Hati Kronik yang menjalani pemeriksaan FibroScan

yang dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH,

penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan

dan menandatangani inform consent, dilakukan anamnese dan

pemeriksaan laboratorium, diperiksa kadar serum Aspartat

Aminotransferase (AST).

Sebanyak 5 cc sampel darah yang diambil melalui vena punksi dari vena

mediana cubiti, selanjutnya dibagi dalam dua tabung. Tabung pertama

(22)

dan diperiksa pada alat sysmex XT 2000 i, tabung kedua dimasukkan

sebanyak 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dan

dilakukan pemeriksaaan AST pada alat Cobass 6000.

Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang menjalani

pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta terdiri dari

14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki dengan rerata

umur 49,98 tahun. 10 orang (25 %) dengan riwayat Hepatitis C Virus

(HCV) dan 30 orang (75%) dengan riwayat Hepatitis B Virus (HBV).

Pada analisa Receiver Operating Characteristics (ROC)

diperoleh luas area dibawah kurva sebesar 0,285 dan bermakna secara

signifikan dengan p < 0,025. Dengan menghitung sensitivitas dan

spesifisitas tertinggi diperoleh cut-of APRI untuk stage >F1 atau ≥ F2

(signifikan fibrosis) adalah 0,81.

Pada cut-off > 0,81 diperoleh sensitivitas dan spesifisitas APRI masing –

masing 0,73 dan 0,72, Nilai Positif Prediktif value skor APRI adalah 0,61,

dan Nilai Negatif Prediktif value adalah 0,82.

Dari hasil uji korelasi Spearmen pada sampel penelitian didapatkan

korelasi antara skor APRI dengan FibroScan pada sampel, bermakna

secara statistik (r = 0,527, p< 0,00), artinya ada kecenderungan semakin

besar nilai skor APRI, akan semakin tinggi derajad fibrosis hati.

Pada kelompok fibrosis F1 dengan uji korelasi Pearson diperoleh bahwa

(23)

p<0,178). Sedangkan pada kelompok ≥ F2 (signifikan fibrosis), diperoleh

korelasi yang bermakna secara statistik (r= 0,545; p< 0,009).

Kesimpulan dari penelitian ini APRI pada cut-off >0,81 diharapkan dapat

dipakai sebagai petanda signifikan fibrosis hati, dengan sensitivitas dan

spesifisitas skor APRI masing –masing 0,73 dan 0,72. Nilai positif

prediktif skor APRI pada cut-off 0,81 adalah 0,61, dan Nilai negatif

prediktif adalah 0,82.

Pada seluruh sampel terdapat korelasi yang bermakna secara statistik

skor APRI dengan hasil FibroScan (r=0,527,p<0,001), hal ini

menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat

pula derajad fibrosis hati.

Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara skor APRI dengan hasil

FibroScan pada fibrosis ringan (F1). (r= 0,332; p< 0,178)

Terdapat korelasi positif antara skor APRI dengan hasil FibroScan dan

bermakna secara signifikan pada kelompok signifikan fibrosis (≥F2)

(r=0,545, p< 0,009 ). Hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor

(24)

Bab 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Penelitian

Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,

tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk waktu

yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai pada

keadaan irreversibel.1

Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai

respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat

disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik

steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara

progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.

2,3.4,5.

Fibrosis disebabkan oleh penumpukan protein matriks ekstraseluler

(MES) yang berlebihan. Penumpukan protein matriks ekstraseluler yang

berlebihan akan menyebabkan gangguan arsitektur hati, terbentuk jaringan

ikat yang diikuti regenerasi sel hepatosit.

6,7.

Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam

hepatologi karena pada umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi

fibrosis dan dapat berakhir menjadi sirosis. Penentuan derajad fibrosis

sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini dan benar, penting

untuk prognosis, juga penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan

(25)

progresifitas penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik.

Fibrosis hepar merupakan tanda histopatologis utama pada individu

dengan penyakit hati kronis dan sirosis hepatis. Derajad fibrosis ditentukan

berdasarkan hasil biopsi hepar yang menjadi gold standart terhadap

penilaian dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis 8,9,10,11.

9,12, pemeriksaan

invasiv ini memiliki beberapa keterbatasan seperti potensi komplikasi

sesudah dilakukan tindakan (mortalitas, komplikasi perdarahan ), ketidak

nyamanan pasien, rasa nyeri, biaya, selain juga adanya variasi inter

observer dan intra observer dalam melakukan interpretasi hasil biopsi dan

kesalahan dalam pengambilan sampel biopsi. Sehingga walaupun menjadi

baku emas, banyak pasien yang keberatan untuk dilakukan pemeriksaan

biopsi, apalagi pemeriksaan biopsi berulang, sehingga menyulitkan monitor

efek terapi dan monitor perkembangan penyakit.10,13.

Berdasarkan hal diatas, beberapa tahun terakhir berkembang

penelitian-penelitian non invasiv yang dapat menggambarkan fibrosis hati.

FibroScan adalah metode noninvasiv dengan tehnik Transient

Elastography (FibroScan, Echosens, Franc) menggunakan gelombang

suara untuk mengukur kekakuan hati yang dinyatakan dalam kilopascal

(kPa). FibroScan mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi dan

rawat inap, tidak nyeri, dan hasilnya cepat diperoleh; tetapi tehnik ini masih

(26)

Alternatif noninvasiv lain yang digunakan untuk menentukan derajat

fibrosis hati adalah pemeriksaan biomarker dengan beberapa parameter

yang berbeda,18,19 salah satunya adalah petanda tidak langsung (indirect

marker) yakni indeks rasio Aspartat aminotransferase dan platelet

(Aspartat- to- Platelet Ratio Index – APRI), yang selanjutnya disebut skor

APRI.

Skor APRI diperoleh dari penghitungan dua parameter pemeriksaan

laboratorium yakni nilai Aspartat aminotransferase (AST) dan jumlah

trombosit, yang pemeriksaannya rutin dilakukan pada semua pasien, dapat

dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif murah. 20.21.

Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami

cedera, akan diikuti dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki

aliran darah yang dalam keadaan normal berada di intrasel. AST akan

dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan hati kronis yang

disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan yang

kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan

meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun

kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi

yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang hancur,

dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam

mitokondria.

20.

Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,

(27)

limpa, paru, sum-sum tulang dan otak, bekerja sebagai pengatur utama

produksi trombosit dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan

maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya

keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang

mengakibatkan trombositopenia, 26,27,28,29 disamping juga penurunan jumlah

trombosit akibat splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena

infeksi virus Hepatitis C.

Wai CT dkk memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase

dengan platelet – APRI - dengan persamaan. 30,31,32

20.

Dalam penelitian yang dilakukan di Michigan Medical School , tahun 2003,

Wai CT mendapatkan bahwa nilai skor APRI memiliki tingkat akurasi yang

tinggi sebagai prediktor fibrosis dan sirosis pada penderita hepatitis C

McGoogan KE dkk dalam penelitian terhadap penderita pediatrik dengan

infeksi kronik hepatitis virus mendapatkan ROC APRI 0,71 pada fibrosis

dan 0,52 untuk sirosis pada hepatitis C virus (HCV)

20.

33.

Mahassadi AK dkk menyimpulkan bahwa skor APRI dapat dipakai untuk

memprediksi sirosis hati pada orang Afrika berkulit hitam penderita Hepatitis

B virus

.

34 .

= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L) / batas atas normal x 100

(28)

Demikian juga penelitian Castera dkk sehubungan dengan elastograf

transient, tidak menemukan perbedaan signifikan secara statistik antara

fibroScan dan skor APRI pada METAVIR F2 – F4 Fibrosis (AUC: 0,83 dan

0,78).

Dengan dasar teori diatas, peneliti ingin mengetahui sejauh mana

skor APRI yang relatif murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir

diseluruh laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis

hati pada penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan

yang masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan

tertentu. 35

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian diatas, maka dapat dirumuskan beberapa

permasalahan sebagai berikut :

Apakah terdapat korelasi antara skor APRI dengan FibroScan

dalam menilai derajat fibrosis hati pada penyakit hati kronik.

1.3. Hipotesa Penelitian

Terdapat korelasi antara skor APRI dengan FibroScan dalam

(29)

1.4. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk :

Mengetahui korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk

penilaian derajat fibrosis hati pada penyakit hati kronik.

1.5. Manfaat penelitian

Dengan mengetahui skor APRI yang merupakan metode

noninvasiv yang sederhana, murah, dan tersedia luas , dapat

ditentukan derajat fibrosis hati sehingga diharapkan bermanfaat

dalam menyusun strategi dan tatalaksana penyakit hati kronis,

(30)

1.6. Kerangka konsep

Penderita Penyakit hati

Kronik

Fibrosis Hati

Skor APRI

FibroScan

Korelasi

splenomegali, penekanan sum-sum tulang

Trombositopenia

Kerusakan hepatosit

Kadar AST serum

(31)

BAB 2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. FIBROSIS HATI

Penyakit hati kronis adalah penyakit hati yang berlangsung lebih dari

enam bulan.36 Pada fibrosis hati terbentuknya jaringan ikat yang terjadi

sebagai respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis

ditandai oleh aktivasi Hepatic Stellate Cells (HSC) dan produksi berlebih

komponen Matriks Ekstraseluler (MES). Penumpukan protein matriks

ekstraseluler yang berlebihan akan menyebabkan gangguan arsitektur hati,

terbentuk jaringan ikat yang diikuti regenerasi sel hepatosit.2,6 Bila fibrosis

berjalan secara progresif, dapat menyebabkan sirosis hati 1,2,3,4.

Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam

hepatologi karena pada umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi

fibrosis dan dapat berakhir menjadi sirosis. Selain penting untuk prognosis,

penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah

penyakit

.

1,2 dan faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas

penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik

Patogenesa fibrosis hati merupakan proses yang sangat kompleks

yang melibatkan sel stellata hati (HSC) sebagai sel utama, sel kupffer,

lekosit, berbagai mediator, sitokin, growth factors dan inhibitor, serta

berbagai jenis kolagen.

12.

(32)

2.2.Sel Sel Sinusoidal

Hati memiliki sinusoidal yang terdiri dari sel sel endotelial, pits cells,

kupffer dan Hepatic Stellate Cells (HSC). Sel kupffer dan sel HSC

berperan penting dalam proses fibrogenesis hati. Sel sel endotelial

membatasi sinusoid-sinusoid dan memiliki fenestra yang memungkinkan

terjadinya pertukaran zat antara hepatosit dan sel endotel. Antara

hepatosit dan sel endotelial terdapat ruang Disse (subendotel) yang

merupakan tempat dimana HSC berada.

Sel kupffer melekat pada sel endotel dan merupakan derivad sel

monosit. Fungsi sel kupffer adalah memfagosit sel hepatosit tua, debris

sel, benda asing, sel tumor dan berbagai mikroorganisme.

1,2,37,38

39,40.

(33)

Produk dari kupffer yang aktif terdiri dari berbagai interleukin (IL);

IL-1, IL-6, IL-10, interferon-α dan β, transforming growth factor (TGF),

TNF, hidrogen peroksida, nitric oxide (NO).

HSC memiliki sitoplasma yang panjang sampai sinusoid yang

bersentuhan dengan hepatosit, sehingga berperan dalam menentukan

besarnya aliran darah hepatik. Pada keadaan inaktif HSC merupakan

tempat penyimpanan retinoid sehingga memiliki morfologi Cytoplasmic

lipid droplets. Pada keadaan aktif akibat terjadinya cedera hati, HSC akan

kehilangan lipid droplets, berproliferasi dan kemudian bermigrasi ke zona

3 asinus lalu berubah menjadi sel miofibroblas yang memproduksi kolagen

tipe I, III, IV dan laminin. Miofiobroblas bersifat kontraktil karena memiliki

filamen aktin dan miosin..HSC merupakan sel yang berperan utama dalam

memproduksi MES pada hati normal dan fibrosis hati.41,42.

2.3. Faktor faktor yang mempengaruhi terjadinya fibrosis hati.

Transformasi sel normal menjadi sel yang fibrotik merupakan

proses yang sangat rumit. Terdapat interaksi antara HSC dengan sel-sel

parenkimal, sitokin, growth factor, berbagai protease matriks beserta

inhibitornya dan MES.

1,2,3.

Faktor-faktor yang berperan dalam terjadinya fibrosis hati. .

1. Cedera hati

(34)

a. Infiltrasi dan aktivasi dari berbagai sel seperti : netrofil, limfosit,

trombosit dan sel-sel endotelial, termasuk sel kupffer.

a. Pelepasan berbagai mediator, sitokin, growth factor, proteinase

berikut inhibitornya dan beberapa jenis substansi toksik seperti

reactive oxygen spesies (ROS) dan peroksida lipid.

3. Aktivasi dan migrasi sel HSC ke daerah yang mengalami cedera.

4. Perubahan jumlah dan komposisi MES akibat pengaruh HSC serta

pengaruh berbagai sel, mediator dan growth factor.

5. Inaktivasi HSC, apoptosis serta hambatan apoptosis oleh berbagai

komponen yang terlibat dalam perubahan MES.

2.4. Patogenitas Fibrosis hati.

.

Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai

respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat

disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik

steatohepatitis dan penyebab lainnya.

2,43,44,45.

Fibrosis hati terjadi dalam beberapa tahap. Jika hepatosit yang rusak mati,

diantaranya akan terjadi kebocoran enzim lisosom dan pelepasan sitokin

dari matriks ekstrasel. Sitokin ini bersama dengan debris sel yang mati

akan mengaktifkan sel kupffer di sinusoid hati dan menarik sel inflamasi

(granulosit, limfosit dan monosit). Berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin

(35)

Faktor pertumbuhan dan sitokin ini selanjutnya :

- Mengubah sel HSC penyimpan lemak di hati menjadi miofibroblas

- Mengubah monosit yang bermigrasi menjadi makrofag aktif

- Memicu prolifrasi fibroblas

Aksi kemotaktik transforming growth factor β (TGF- β) dan protein

kemotaktik monosit (MCP-1), yang dilepaskan dari sel HSC (dirangsang

oleh tumor necrosis factor α (TNF-α), platelet- derived growth factor

(PDGF), dan interleukin akan memperkuat proses ini, demikian pula

dengan sejumlah zat sinyal lainnya. Akibat sejumlah interaksi ini

(penjelasan yang lebih rinci belum dipahami sepenuhnya), pembentukan

matriks eksraseluler ditingkatkan oleh miofibroblas dan fibroblas, yang

berarti peningkatan penimbunan kolagen (Tipe I, III, IV), proteoglikan

(dekorin, biglikan,lumikan, agrekan), dan glikoprotein (fibronektin, laminin,

tenaskin dan undulin) di ruang disse. Fibrinolisis glikoprotein di ruang

disse menghambat pertukaran zat antara sinusoid darah dan hepatosit,

serta meningkatkan resistensi aliran di sinusoid.38,44 Terjadinya fibrosis

(36)

Gambar 2. Ilustrasi patogenesis fibrosis hati.

di kutip dari Bataller R., Brenner DA., E Miscellaneous, Overview of liver fibrosis, Textbook of Gastroenterology.

Jumlah matriks yang berlebihan dapat dirusak (mula-mula oleh

metaloprotease), dan hepatosit dapat mengalami regenerasi. Jika

nekrosis terbatas di pusat lobulus hati, pergantian struktur hati yang

sempurna dimungkinkan terjadi. Namun jika nekrosis telah meluas

menembus parenkim perifer lobulus hati, akan terbentuk septa jaringan

ikat. Akibatnya, regenerasi fungsional yang sempurna tidak mungkin lagi

terjadi dan akan terbentuk nodul yang dikenal dengan sirosis.38 Ilustrasi

(37)

Gambar 3. Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati.

Dikutip dari Safadi R, Friedman SL. Hepatic Fibrosis; Role of hepatic stellata cell activation. MedGenMed 2002.

2.4.1. Aktivasi sel HSC

Terjadinya fibrosis hati dimulai dengan aktivasi HSC yang dibagi dalam

beberapa fase, walaupun pada kenyataannya proses ini berlangsung

simultan dan tumpang tindih.2,42.

A. Fase inisiasi

Merupakan fase aktivasi HSC menjadi miofibroblas yang

bersifat proliferatif, fibrogenik dan kontraktil. Terjadi induksi cepat

terhadap gen HSC akibat rangsangan dari parakrin yang berasal dari

sel-sel inflamasi, hepatosit yang rusak, sel-sel duktus biliaris serta

perubahan awal komposisi MES. Perubahan-perubahan tersebut

(38)

stimulasi lokal lainnya. Pada fase inisiasi ini, setelah cedera pada sel

hati, terjadi stimulasi parakrin terhadap HSC oleh sel-sel yang

berdekatan dengan HSC seperti sel endotelial dan hepatosit serta

sel kupffer, platelet dan lekosit yang menginfiltrasi lokal cedera hati.

Stimulasi parakrin berupa :

1. Inflamasi akibat pelepasan berbagai sitokin seperti IL-1, IL-4,

IL-5, IL-6, IL-13 yang terutama di hasilkan oleh limfosit TH2,

pelepasan berbagai sitokin, faktor-faktor nekrosis dan interferon

yang dihasilkan oleh sel kupffer.

2. Oksidasi, terutama oleh reactive oxygen (ROS) dan peroksida

lipid yang dihasilkan oleh netrofil dan sel kupffer.

Oksidan-oksidan tersebut meningkatkan sintesis kolagen oleh HSC.

3. Pelepasan dan aktivitas berbagai growth factors yang terutama

dihasilkan oleh sel kupffer yang teraktivasi oleh sel-sel endotelial

lainnya.

4. Pengeluaran proteinase

5. Gangguan reseptor HSC. Peroxisome proliferator activated

reseptor yang terdapat pada reseptor HSC.

B. Fase “pengkekalan” (perpetuation phase)

Terjadi respon selular akibat proses inisiasi. Pada fase ini terjadi

berbagai reaksi yang menguatkan fenotip sel aktif melalui

peningkatan ekspresi berbagai faktor pertumbuhan dan responnya

(39)

akselerasi remodelling MES. Fase ini sangat dinamis dan

berkesinambungan.

Fase pengkekalan ini merupakan hasil stimulasi parakrin dan

autokrin, meliputi tahap proliferasi, fibrogenesis, peningkatan

kontraktilitas, pelepasan sitokin proinflamasi, kemotaksis, retinoid

loss dan degradasi matriks .

Gambar 4. Aktifasi sel HSC.

Dikutip dari dikutip dari Friedman SL, Arthur MJ. Reversing hepatic fibrosis. Sci Med 2002.

Tahap akhir dari fase pengkekalan adalah degradasi matriks, yuang diatur

oleh keseimbangan antara matrix metalloproteinase (MMP) dan

(40)

Degradasi MES terdiri dari degradasi restoratif yang merusak kelebihan

jaringan parut, dan yang menyebabkan degradasi patologik adalah

MMP-2 dan MMP-9 dimana kedua enzim ini merusak kolagen tipe IV, serta

membran type metalloproteinase 1 dan 2 ( aktivator MMP-2)

C. Fase resolusi

Pada fase ini jumlah HSC yang aktif berkurang dan integritas

jaringan kembali normal. Terjadi 2 keadaan pada fase ini yaitu reversi,

dimana terjadi perubahan HSC aktif menjadi inaktif dan apoptosis. Pada

cedera hati apoptosis dihambat oleh berbagai faktor dan komponen

matriks yang terlihat dalam proses inflamasi, dimana yang berperan

penting dalam menghambat apoptosis adalah IGF-1 dan TNF-γ.

2.4.2. Perubahan Matriks Ekstraseluler

Pada jaringan hati normal terdapat MES yang merupakan

kompleks yang terdiri dari tiga group makromolekul yakni kolagen,

glikoprotein dan proteoglikan. Makromolekul utama adalah group kolagen

yang paling dikenal pada fibrosis hati, terdiri dari kolagen interstisial atau

fibrillar (kolagen tipe I,III) yang memiliki densitas tinggi dan kolagen

membran basal (kolagen tipe IV) yang memiliki densitas rendah di dalam

ruang Disse. Kolagen terbanyak pada jaringan hati yang normal adalah

kolagen tipe IV.

2,46.

Pada fibrogenesis terjadi peningkatan jumlah MES 3 sampai 8 kali lipat,

(41)

Glikoprotein adhesif yang dominan adalah laminin yang membentuk

membran basal dan fibronektin yang berperan dalam proses perlekatan,

diferensiasi dan migrasi sel. Proteoglikan merupakan protein yang

berperan sebagai tulang punggung MES dalam ikatannya dengan

glikosaminoglikan. Pada fibrogenesis terjadi peningkatan fibronektin,

asam hialuronat, proteoglikan dan berbagai glikokonjugat. Pembentukkan

jaringan fibrotik terjadi karena sintesis matriks yang berlebihan dan

penurunan penguraian matriks. Penguraian matriks tergantung kepada

keseimbangan antara enzim-enzim yang melakukan degradasi matriks

dan inhibitor enzim-enzim tersebut.

Akumulasi MES lebih sering berawal dari ruang Disse perisinusoid

terutama pada metabolic zone 3 di asinus hati (perivenous) menuju

fibrosis perisentral.

Gambar 5. Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC.

(42)

2.4.3. Kematian Sel Hati

Struktur dan fungsi hati yang normal tergantung pada

keseimbangan antara kematian sel dan regenerasi sel. Kematian sel hati

dapat terjadi melalui dua proses, yakni nekrosis dan apoptosis. Pada

nekrosis yang merupakan keadaan yang diawali oleh kerusakan sel,

terjadi gangguan integritas membran plasma, keluarnya isi sel dan

timbulnya respon inflamasi. Respon ini meningkatkan proses penyakit dan

mengakibatkan bertambahnya jumlah sel yang mati.

2,3,4.

Mekanisme apoptosis merupakan respon tubuh untuk

menyingkirkan sel yang rusak, berlebihan maupun sel yang sudah tua.

Terjadi fragmentasi DNA sedangkan organel sel tetap viabel.

Saat dibutuhkan tambahan hepatosit, sel hati yang inaktif

dirangsang oleh berbagai mediator termasuk sitokin untuk masuk kedalam

fase G1 dari siklus mitosis sel, dimana berbagai faktor pertumbuhan

termasuk nuclear factors yang merangsang sintesis DNA, keadaan ini

disebut regenerasi. Pada keadaan sirosis hati terjadi regenerasi secara

cepat dan berlebihan sehingga nodul nodul beregenerasi. Pada kerusakan

hati yang luas, hepatosit dapat dihasilkan oleh sel-sel yang berhubungan

dengan duktus biliaris yang disebut dengan sel oval dan dari stemsel

(43)

2.5. Evaluasi Fibrosis Hati.

Dalam praktek klinis , ada tiga metode untuk mengevaluasi fibrosis hati:

2,46,47.

- Biopsi Hati, yang masih dianggap sebagai baku emas

- Penanda serum (Biochemical markers)

- Radiologi

Tabel 1. Metode evaluasi fibrosis hati.

Dikutip dari Grigorescu M. Noninvasiv biochemical marker of liver fibrosis. J gastrointestin Liver Dis. 2006.

2.5.1. Biopsi hati

Biopsi hati merupakan tindakan invasif, merupakan metode yang

paling akurat dan baku emas untuk menilai derajat fibrosis dan progresifitas

sirosis hati, namun pemeriksaan invasiv ini memiliki beberapa keterbatasan

seperti potensi komplikasi sesudah tindakan (mortalitas , komplikasi

perdarahan non-fatal ), ketidaknyamanan pasien, rasa nyeri , biaya, selain

(44)

juga adanya variasi inter observer dan intra observer dalam melakukan

tindakan interpretasi hasil biopsi dan kesalahan dalam pengambilan sampel

biopsi (memerlukan keahlian khusus,minimal dievaluasi 4 saluran porta,

panjang biopsi 2,5 cm,perbedaan kesulitan tempat pengambilan sampel

pada lobus, tingkat kesulitan lebih tinggi pada lobus kiri).

Berbagai sistem skoring telah dipakai untuk menilai stage dari

fibrosis, tetapi saat ini yang direkomendasikan adalah skor menurut

METAVIR yang diajukan oleh Poynard dkk, yang terdiri dari 5 stage yaitu :

FO ( tanpa fibrosis )

F1 (Fibrosis ringan), ekspansi fibrosis sekitar zona portal atau vena sentral

F2 (Fibrosis moderat), septa yang meluas sampai ke lobulus hati

F3 (Fibrosis moderat) disertai bridging fibrosis (portal portal, sentral-sentra,

portal sentral.

F4 (Sirosis) nodulasi parenkimal dikelilingi septa fibrotik dan kerusakan

(45)

Gambar 6. Skor Metavir pada fibrosis hati

Dikutip dari : Beddosa P, Paradis V; Classifications, scoring system and morphometry in liver pathology, Textbook of Hepatology From Basic Science to Clinical Practice.

Penilaian stage dan laju fibrosis dapat digunakan untuk ;

- Memperkirakan respon terapi

9,51

- Memberikan terapi sesuai terapi sesuai kebutuhan. Jika didapatkan

hanya sedikit laju fibrosis pada interval pengamatan yang relatif

lama, maka pengobatan antiviral dapat ditunda sampai terapi

diperkirakan dapat lebih efektif dan toleransi.

- Memperkirakan waktu terjadinya sirosis hati. Hal ini diperlukan

(46)

2.5.2. FIBROSCAN

FibroScan (FibroScan, Echosens, Franc) adalah alat yang dapat mengukur

kekakuan jaringan, dengan metode transient elastography, tehnik yang

didasarkan pada kecepatan propagasi gelombang. Elastisitas jaringan

dapat diperkirakan berdasarkan kecepatan propagasi dari gelombang.

Semakin kaku suatu jaringan, semakin tinggi kecepatan propagasi

gelombang.16

Hasil pemeriksaan Fibroscan dinyatakan dalam kilopascal (kPa). Hasil

pengukuran berkisar dari 1,3 kPa sampai 75,4 kPa. .

Keuntungan dari metode FibroScan adalah kesalahan pengukuran

(sampling error) lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi

dan rawat inap, tidak nyeri, dan cepat.

Kelemahan metode ini antara lain, sulit mengukur kekakuan hati pada orang

yang gemuk, tidak mungkin pula dilakukan pada penderita asites atau bila

ruang interkostal yangsempit. FibroScan dapat mengevaluasi beberapa

penyalit hati antara lain hepatitis B dan C, dan penyakit hati karena alkohol

dan NADFL

Derajat fibrosis hati berdasarkan hasil FibroScan di bagi atas : F0; Normal

(<5 kPa), F1; Mild (5,1 – 9 kPa), F2;Moderate (9,1 – 11 kPa), F3; Severe

(11,1 – 14,5), F4; Sirosis (> 14,5 kPa). 52,53,54.

55.

FibroScan dianggap menjanjikan untuk menggantikan

(47)

ini relatif masih mahal dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra

sentra pelayanan tertentu saja.

2.5.3 .Pemeriksaan laboratorium

Petanda serum meliputi : Petanda Langsung (direct marker) dan petanda

Tidak langsung (indirect marker). Petanda langsung mencerminkan

pergantian (turnover) MES, sedangkan petanda tidak langsung

mencerminkan perubahan fungsi hati.

.

2.5.3.1. Petanda langsung

19

Fibrosis hati menyebabkan perubahan secara kualitatif dan kuantitatif MES,

dan menggambarkan fibrogenesis dan regresi fibrosis. Petanda langsung

terlibat langsung dalam pengendapan dan penghancuran MES yaitu

fibrogenesis dan fibrinolisis, termasuk penanda metabolisme matriks seperti

sitokin.

Tabel 2 Fibrosis marker berdasarkan struktur molekul. 19

(48)

2.5.3.2. Petanda tidak langsung.

Petanda tidak langsung antara lain :

1. APRI : Terdiri dari pemeriksaan AST dan jumlah trombosit.

14.

2. Fibrotest: Terdiri dari pemeriksaan-pemeriksaan alfa-2 makroglobulin,

alfa-2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, Gamma GT, dan

bilirubin total.

3. Fibroindeks yang memakai pemeriksaan trombosit,AST dan gamma

globulin.

4. Skor PGA : Terdiri dari kombinasi pengukuran indeks protrombin,

GGT dan apolipoprotein A1.

5. PGAA: Kombinasi pengukuran indeks protrombin, GGT, apolipoprotein A1 dan α 2-makroglobulin.

6. FORN: melibatkan jumlah trombosit, umur, kadar kolesterol dan GGT.

7. ActiTest: meliputi apolipoprotein A1, α 2-makroglobulin dan

haptaglobulin.

2.6. APRI (Aspartat- to- Platelet Ratio Index )

Wai CT dkk (2003) memformulasikan indeks rasio aspartat

aminotransferase dengan platelet – APRI - dengan persamaan :

2.3.4.1.Aspartat aminotransferase

35,36,37,38,39,40,42,42,43,44.,45,46,47,48,49.

(49)

Indeks APRI mempunyai kelebihan, karena hanya meliputi dua

pemeriksaan laboratorium dengan biaya yang murah, dan rutin dilakukan

pemeriksaannya pada semua pasien.20

Shaheen (2007) melaporkan bahwa untuk identifikasi fibrosis dengan

penyebab HCV kronik, pada skor APRI kurang dari 0,5 memiliki nilai

prediktif negatif (NPV) sebesar 86 %, sedangkan pada skor yang lebih

besar dari 1,5 memiliki nilai prediktif positif (PPV) sebesar 88 %. Dalam

kajian sistematis ini, skor APRI memiliki akurasi yang sedang untuk

fibrosis hati pada pasien pasien penderita hepatitis C (AUC 0,76).

Berdasarkan nilai prediktif tersebut , penulis menyimpulkan bahwa skor

APRI dapat meniadakan biopsi pada sekitar setengah dari pasien.21

Selanjutnya banyak studi telah berupaya untuk memvalidasi secara

eksternal hasil temuan ini, tetapi hasilnya bersifat kontroversial.

Perbedaan dalam populasi pasien, termasuk prevalensi fibrosis

signifikan, dan tingkatan referensi untuk AST, dapat menjelaskan

perbedaan-perbedaan tersebut.

21

Mahassadi AK. dkk menyimpulkan bahwa skor APRI dapat dipakai

untuk memprediksi sirosis hati pada orang Afrika berkulit hitam penderita

Hepatitis B virus.

Kim BK Wai CT dan juga Mahtab M menemukan hubungan yang

(50)

kronik oleh penyebab HBV, hal ini mungkin disebabkan oleh jumlah platelet

yang terlihat turun pada infeksi dengan penyebab HCV.

Keterbatasan APRI

APRI kurang sensitivitasnya untuk fibrosis ringan hingga sedang,

dimana AST kadarnya meningkat dan jumlah trombosit turun relatif lebih

lama dalam perkembangan penyakit. Pada pasien sirosis dengan

kompensasi dan dengan nilai AST yang kadang kadang normal, APRI

juga tidak signifikan sebagai prediktor fibrosis hati.

56,57.

2.6.1. Aspartat aminotransferase (AST)

21

Aspartat aminotransferase (AST), adalah salah satu enzim

aminotransferase atau transaminase, yang dulu dikenal dengan

“glutamat-oksaloasetat transaminase” (GOT). Enzim Aspartat aminotransferase

mempunyai aktivitas mengkatalisis pemindahan yang reversibel satu gugus

amino antara suatu asam amino dengan suatu asam alfa keto. AST

terdapat di jantung, hati, dalam otot bergaris, ginjal juga di otak. Didalam

hepatosit AST terdapat di dalam sitoplasma dan mitokondria dengan half life

di dalam darah 12 – 22 jam.

Bila sel mengalami cedera, enzim aminotransferase yang dalam

keadaan normal berada intrasel akan keluar dari sel dan masuk ke aliran

(51)

secara umum akan naik dan turun secara bersamaan.

AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada ganguan hati

kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada

gangguan yang kronis proses inflamasi mendahului proses kerusakan dan

kehancuran sel hati yang pada awalnya akan meningkatkan kadar ALT

serum, namun kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan

konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang

hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam

mitokondria.

Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium AST: 58.

61

- Pengambilan darah pada area yang terpasang jalur intra-vena

dapat menurunkan kadar AST

-Hemolisis sampel darah

-Obat-obatan dapat meningkatkan kadar AST : antibiotik (ampisilin,

doksisiklin, narkotika (kodein, morfin).

2.6.2 Trombosit.

Trombosit merupakan komponen darah yang mempunyai fungsi

homeostasis. Jumlah trombosit yang ada dalam sirkulasi darah normalnya

berada dalam kesetimbangan antara destruksi, dan produksi dalam

sum-sum tulang. Trombositopenia merupakan salah satu kelainan darah yang

(52)

Mekanisme terjadinya trombositopenia ini secara klasik diduga akibat

adanya pooling dan percepatan penghancuran trombosit akibat

pembesaran dan kongesti limpa yang patologis yang disebut

hipersplenisme.

Namun dari pengalaman klinis, banyak pasien sirosis hati dengan

splenomegali memiliki jumlah trombosit normal, sebaliknya banyak di

antara mereka mengalami trombositopenia tanpa adanya pembesaran

limpa. Sehingga muncul dugaan bahwa ada mekanisme lain dalam

patogenesis terjadinya trombositopenia pada sirosis hati.

Trombopoeisis merupakan proses yang dipengaruhi oleh berbagai

faktor, seperti sitokin dan trombopoeitin. Trombopoeitin merupakan hormon

glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, limpa, paru,

sum-sum tulang dan otak. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi

trombosit. Trombopoetin bekerja dengan cara menstimulasi

megakariopoesis dan maturasi trombosit. Kerusakan hati. akan

mempengaruhi pembentukan trombopoeitin sehingga mengakibatkan

gangguan keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan

akibat trombositopenia.

62,63.

28

Hal ini dibuktikan oleh Goulis dkk yang melakukan penelitian pada 23 pasien

dewasa dengan sirosis hati yang menjalani transplantasi hati dibandingkan

dengan 21 pasien normal. Setelah dilakukan transplantasi hati didapatkan

peningkatan jumlah trombopoeitin dan jumlah trombosit yang bermakna

dibandingkan

(53)

BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian dilakukan dengan observasional analitik dengan cara

cross sectional (potong lintang). Pengambilan sampel dengan cara

consecutive sampling terhadap penderita penyakit hati kronis dan telah

dinilai derajat fibrosis hati dengan FibroScan. Jumlah sampel dibatasi

sesuai perkiraan jumlah minimal sampel atau sampai batas waktu

pengumpulan sampel yang ditetapkan.

3.2. Tempat dan waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik FK USU/RSUP

H. Adam Malik Medan bekerja sama dengan Sub Gastroenterologi

-Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK- USU/RSUP. H. Adam

Malik Medan, mulai bulan Maret 2011 sampai dengan Juli 2011.

3.3. Populasi Penelitian

Populasi penelitian adalah penderita penyakit hati kronik yang

dinilai dan ditentukan derajat fibrosis melalui pemeriksaan FibroScan

yang hanya dilakukan oleh Prof.Lukman Hakim Zain,SpPD-KGEH, pada

penderita yang berobat jalan dan yang dirawat di RSUP. H. Adam Malik

(54)

informed-consent dan telah mendapat penjelasan tentang prosedur

penelitian dan kemungkinan efek yang kurang menyenangkan yang

mungkin timbul meskipun kecil.

3.4. Subjek penelitian

Persyaratan umum subjek penelitian

3.4.1. Kriteria inklusi

1. Bersedia ikut dalam penelitian.

2. Penderita penyakit hati kronis yang ditentukan derajat fibrosis

hati melalui pemeriksaan fibroScan .

3. Usia dari > 17 tahun.

3.4.2. Kriteria Eksklusi

Penderita tidak diikut sertakan dalam penelitian jika :

1. Tidak bersedia ikut serta dalam penelitian ini.

2. Pasien yang sedang mengkonsumsi obat-obatan yang dapat

mengganggu penilaian AST (contohnya doksisiklin) dalam

satu minggu terakhir.

3. Pasien yang sedang menjalani kemoterapi dan pasien yang

sedang menjalani hemodialisa.

3.6. Batasan dan definisi operasional 62

• Populasi sampel adalah penderita Penyakit Hati Kronis dan

ditentukan derajat fibrosis hati dengan pemeriksaan FibroScan.

Pemeriksaan fibroScan dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim

(55)

• FibroScan adalah alat yang dapat menilai elastisitas jaringan hati.

Semakin kaku suatu jaringan, semakin tinggi kecepatan propagasi

gelombang dan dinyatakan dalam kilopascal (kPa).

Derajat fibrosis hati berdasarkan hasil FibroScan di bagi atas : F0;

Normal (<5 kPa), F1; Mild (5,1 – 9 kPa), F2;Moderate (9,1 – 11

kPa), F3; Severe (11,1 – 14,5), F4; Sirosis (> 14,5 kPa).

• Dinyatakan sebagai fibrosis dan menjadi sampel penelitian bila

pada hasil pemeriksaan fibroscan lebih dari 5 kPa (F1-F4),

selanjutnya derajad fibrosis hati di bagi dalam kelompok fibrosis

(F1) dan kelompok fibrosis yang signifikan (≥ F2)

• Skor APRI adalah skor yang didapatkan dari hasil perhitungan sbb

= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100

jumlah platelet(109

• Batas atas normal aspartat aminotransferase pada laki-laki 38 U/L

dan 32 U/L pada perempuan

/L).

• Satuan nilai trombosit yang dipakai adalah 109

• Obat-obatan yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium

AST:

/L

61antibiotik (ampisilin, doksisiklin) dan narkotika (kodein,

(56)

3.7.Perkiraan besar sampel

Untuk mengetahui besar sampel minimal pada penelitian ini

menggunakan rumus uji hipotesis beda beda proporsi sebagai

berikut :

= Proporsi / prevalensi, fibrosis hati = 0,55

a

P

= Selisih yang bermakna = 0,03

a = Proporsi fibrosis hati

Berdasarkan rumus diatas, dapat diperhitungkan besar sampel

dalam penelitian ini digunakan nilai :

0,85

minimal dalam penelitian ini adalah : n = 24 orang

3.8. Analisa Data

Analisa data dilakukan dengan menggunakan perhitungan statistik.

Statistik deskriptif digunakan untuk menggambarkan karakteristik

(57)

menganalisis hubungan antar variabel terlebih dahulu dilakukan uji

normalitas secara analitik.

Untuk menilai hubungan antara skor APRI dengan derajat fibrosis

yang dinilai dengan FibroScan digunakan analisis bivariat yaitu uji

korelasi pearson.

Semua analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan

bantuan perangkat lunak komputer dengan menggunakan nilai

p<0,05 sebagai batas kemaknaan.

3.9. Bahan dan Cara kerja 3.9.1. Anamnese

Anamnese dilakukan dengan wawancara berpedoman pada daftar

pertanyaan pada status yang telah disiapkan dan keterangan yang ada

pada medical record. Seluruh data dan hasil pemeriksaan dicatat dalam

status khusus penelitian.

3.9.2. Pengambilan dan pengolahan sampel

Sampel darah diambil melalui vena punksi dengan vacum

venoject dari vena mediana cubiti tanpa stasis vena yang berlebihan,

Tempat vena terlebih dahulu dibersihkan dengan alkohol 70% dan

dibiarkan kering. Darah selanjutnya diisi kedalam 2 tabung berbeda

yaitu:

(58)

(2 ml) dalam tabung yang berisi 3,6 mg K2 EDTA dan

dicampurkan secara perlahan.

Tabung 2: Dimasukkan darah sebanyak 3 ml kedalam tabung tanpa

antikoagulan untuk pemeriksaan AST. Darah dibiarkan dalam

suhu kamar selama 30 menit, kemudian dilakukan pemutaran

dengan sentrifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama 15

menit untuk mendapatkan serum yang jernih.

3.9.3. Pemeriksaan laboratorium sampel darah

a. Pemeriksaan darah lengkap menggunakan alat sysmex XT

2000 i.

b. Apabila diperlukan dilakukan pemeriksaan konfirmasi jumlah

trombosit dengan pembuatan sediaan apus darah tepi dan

menggunakan pewarnaan giemsa.

c. Pemeriksaan AST (Aspartat aminotransferase).

Pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST), dengan

metoda enzimatik sesuai dengan yang disarankan oleh

International federation of Clinical Chemistry (IFFC),

menggunakan alat Cobass 6000 C 501.

3.9.3.1. Pemeriksaan darah lengkap

61,66

Pemeriksaan darah lengkap dengan bahan sampel darah K2 EDTA

dilakukan pada alat automatic cell counting Sysmex XT-2000i, segera

(59)

Prinsip pemeriksaan trombosit pada alat automatic cell counting

Sysmex XT 2000 i adalah metode electrical impedance, dimana jumlah

trombosit dihitung berdasarkan banyaknya pulse listrik ketika trombosit

melewati apertura.

Cara Kerja :

67

- Darah K2 EDTA diperiksa pada alat automatik Sysmex XT 2000 i segera saat sampel diambil.

- Tempatkan sampel pada rak setelah ID sampel di masukkan komputer

- Tekan sampel start pada komputer

- Apabila diperlukan nilai trombosit di konfirmasi dengan pemeriksaan darah tepi.

3.9.3.2. Pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST).

Metode: Metode enzimatik kinetik yang disarankan oleh IFCC dengan

panjang gelombang 340 nm.

61,68.

Prinsip :

Tes kinetik UV dengan reaksi persamaan sebagai berikut :

- Sampel ditambah dengan R1 berupa buffer/ enzim/ koenzim,

selanjutnya dengan penambahan R2 (a-ketoglutarat) dimulai reaksi

antara:

AST

a-ketoglutarat + L-aspartat  L- glutamat + oksaloasetat

Oksaloasetat kemudian bereaksi dengan NADH yang dikatalisis

(60)

MDH

Oksaloasetat + NADH + H+  L- malat + NAD

Oksaloasetat yang di hasilkan sebanding dengan oksidasi dari

NAD. Reaksi tersebut menggambarkan aktivitas AST dan diukur

secara fotometrik.

+

Cara Kerja :

- Pemeriksaan AST dilakukan pada saat sampel diambil dari

pasien dengan alat Automatic analyzer Cobass 6000 C 501. 61.

- Reagensia diletakkan pada disk reagensia dan kontrol

precinorm U diletakkan pada disk kontrol.

- Sampel yang akan diperiksa ditempatkan pada rak sampel.

- Masukkan ID sampel pada komputer, kemudian pilih

pemeriksaan AST, tentukan rak dan posisi sampel kemudian

alat dijalankan dengan menekan start.

- Nilai batas atas normal yang dipakai untuk laki-laki adalah 38

U/L dan 32 U/L untuk perempuan.

3.10. Pemantapan kualitas pemeriksaan

Pemeriksaan laboratorium klinik baik apabila test tersebut tepat

(precision) dan akurat (accuracy). Pemantapan kualitas laboratorium

yang baik harus dilakukan untuk mendapatkan hasil pemeriksaan

laboratorium yang dapat dipercaya (valid).

Pemantapan kualitas dilakukan pada tahap pra-analitik, analitik dan

(61)

I. Untuk pemantapan kualitas pemeriksaan aspartat

aminotransferase pada tahap pra-analitik pemeriksaan tidak

dapat dilakukan bila sampel serum hemolisis.

Pada tahap analitik, kalibrasi harus dilakukan apabila nilai

kontrol Precinorm U tidak masuk kedalam nilai target. Kalibrasi

juga dilakukan pada awal setiap pergantian reagen dengan

nomor lot baru.

Kalibrasi alat dilakukan dengan menggunakan sera assay

C.f.a.s (Calibrator for automated system) universal yang

dilarutkan dengan 5 ml steril water

Bila hasil pemeriksaan dengan bahan kontrol Precinorm U

yang dilakukan setiap hari masuk dalam batas nilai target

kontrol yang dikeluarkan oleh pabrik pembuat (dicantumkan

dalam leaflet), yakni 36,2-52,4 U/L maka sampel penelitian

dianggap terkontrol . Selanjutnya dapat dilakukan pemeriksaan

aspartat aminotransferase pada sampel. 61.

Serum AST akan stabil disimpan selama 7 hari pada suhu 2– 8˚ C, dan

satu hari pada suhu 20-25˚C.

61.

Stabilitas reagen sampai kadaluarsa bila reagen tidak dibuka, dan stabil

(62)

Tabel 3. Contoh Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol Precinorm U pada tanggal 28/03/2011 untuk pemeriksaan AST(lampiran 7a)

No Tanggal Nilai Precinorm U ( U/L )

Nilai Target AST ( U/L )

1 28/03/2011 47,2 36,2 – 52,4

Grafik Nilai Kontrol Precinorm U untuk Pemeriksaan AST

II. Untuk pemantapan kualitas pemeriksaan jumlah trombosit, dilakukan

pada tahap pra-analitik yakni dengan segera dilakukan pemeriksaan

darah K2 EDTA 10–20 menit setelah pengambilan darah vena.

Pada tahap analitik digunakan bahan kontrol komersial darah lengkap

yakni e-check (XE) assay set day to day, dengan tiga level nilai target

kontrol yang telah ditetapkan oleh pabrik pembuat (dicantumkan dalam

leaflet). Nilai target kontrol normal: 139 x 109/L -243 x 109/L, Nilai target

(63)

419 x 109/L – 545 x 109/L. Bila hasil pemeriksaan bahan kontrol

e-check masuk dalam batas nilai target yang dapat diterima (telah

ditetapkan oleh pabrik pembuat dan dicantumkan dalam leaflet), maka

sampel penelitian dianggap baik.67.

Kalibrasi harus dilakukan apabila nilai kontrol e-check tidak masuk

kedalam nilai target. Kalibrasi dilakukan dengan menggunakan produk

material kalibrasi sysmex XT-2000i.

Selanjutnya dilakukan pemeriksaan

darah lengkap pada sampel, bila diperlukan, dikonfirmasi dengan

pemeriksaan darah tepi, dan kemudian dicatat hasil pemeriksaan

jumlah trombosit.

Stabilitas reagen pemeriksaan darah lengkap bila reagen tidak dibuka

sampai tanggal kadaluarsa, dan stabil selama satu minggu pada suhu

2-8 ˚C bila reagen sudah dibuka.

(64)

3 Kontrol nilai tinggi 422 419 – 545

Grafik Kontrol e-check nilai normal dan nilai rendahuntuk trombosit

Grafik kontrol e-Check nilai tinggi untuk trombosit

3.11. Ethical clearance dan Informed Consent

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang

Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

Inform consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian atau diwakili

oleh keluarganya yang ikut bersedia dalam penelitian setelah mendapat

(65)

3.12. Kerangka kerja

Subjek penelitian

Penderita Penyakit Hati Kronis

Eksklusi

Kriteria inklusi

Pengisian formulir penelitian/ Inform consern

Pengambilan sampel darah

APRI

Serum Korelasi

Anamnese

Trombosit AST

Darah K2 EDTA

(66)

BAB IV

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan

mulai bulan Maret 2011 sampai dengan Juli 2011.

Populasi penelitian adalah penderita penyakit hati kronik yang

didiagnosa oleh Sub Gastro-enterologi Departemen Penyakit Dalam FK

USU/RSUP H.Adam Malik.

Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada

penderita Penyakit Hati Kronik rawat jalan dan rawat inap di RSUP

H. Adam Malik Medan, yang menjalani pemeriksaan FibroScan yang

dilakukan oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH, penderita yang

memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan dan

menandatangani inform consent, dilakukan pemeriksaan laboratorium

serum Aspartat Aminotransferase (AST) dan jumlah trombosit, untuk

menghitung skor APRI.

Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang

menjalani pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta

terdiri dari 14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki

Figur

Gambar 2. Ilustrasi patogenesis fibrosis hati. di kutip dari Bataller R., Brenner DA., E Miscellaneous, Overview of liver fibrosis, Textbook of  Gastroenterology

Gambar 2.

Ilustrasi patogenesis fibrosis hati. di kutip dari Bataller R., Brenner DA., E Miscellaneous, Overview of liver fibrosis, Textbook of Gastroenterology p.36
Gambar 3. Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati.  Dikutip dari Safadi R, Friedman SL

Gambar 3.

Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati. Dikutip dari Safadi R, Friedman SL p.37
Gambar 4. Aktifasi sel HSC. Dikutip dari dikutip dari Friedman SL, Arthur MJ. Reversing hepatic fibrosis

Gambar 4.

Aktifasi sel HSC. Dikutip dari dikutip dari Friedman SL, Arthur MJ. Reversing hepatic fibrosis p.39
Gambar 5.  Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC.

Gambar 5.

Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC. p.41
Gambar 6. Skor Metavir pada fibrosis hati

Gambar 6.

Skor Metavir pada fibrosis hati p.45
Grafik Nilai Kontrol Precinorm U untuk Pemeriksaan AST

Grafik Nilai

Kontrol Precinorm U untuk Pemeriksaan AST p.62
Tabel 4.Contoh  Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol e-check

Tabel 4.Contoh

Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol e-check p.63
Grafik  kontrol e-Check nilai tinggi untuk trombosit

Grafik kontrol

e-Check nilai tinggi untuk trombosit p.64
Tabel 6. Gambaran umum hasil  penelitian

Tabel 6.

Gambaran umum hasil penelitian p.67
Gambar 7 Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab

Gambar 7

Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab p.68
Tabel 8. Distribusi stage penyakit berdasarkan hasil pemeriksaan FibroScan

Tabel 8.

Distribusi stage penyakit berdasarkan hasil pemeriksaan FibroScan p.69
Tabel 9  Deskriptif berdasarkan penyebab

Tabel 9

Deskriptif berdasarkan penyebab p.70
Gambar 9 Distribusi stage dari hasil pemeriksaan Fibroscan berdasarkan penyebab

Gambar 9

Distribusi stage dari hasil pemeriksaan Fibroscan berdasarkan penyebab p.72
Tabel 11. sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV skor APRI

Tabel 11.

sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV skor APRI p.73
Gambar 10. ROC Curve (cut-off F1) untuk seluruh sampel.

Gambar 10.

ROC Curve (cut-off F1) untuk seluruh sampel. p.73
Gambar 11.  Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan

Gambar 11.

Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan p.75
Gambar 12.  Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk kelompok stage 1

Gambar 12.

Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk kelompok stage 1 p.76
Gambar 13.  Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk kelompok kelompok stage  ≥ F2 (signifikan fibrosis)

Gambar 13.

Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk kelompok kelompok stage ≥ F2 (signifikan fibrosis) p.77
Tabel 13. Resume korelasi APRI dengan fibroScan

Tabel 13.

Resume korelasi APRI dengan fibroScan p.77
Tabel 2. Nilai Normal Kontrol e-check untuk Trombosit

Tabel 2.

Nilai Normal Kontrol e-check untuk Trombosit p.105
Grafik 2.Kontrol e-check nilai normal untuk trombosit

Grafik 2.Kontrol

e-check nilai normal untuk trombosit p.106
Tabel 3. Kontrol e-check nilai rendah untuk trombosit

Tabel 3.

Kontrol e-check nilai rendah untuk trombosit p.106
Grafik 3. Kontrol e-check nilai rendah trombosit

Grafik 3.

Kontrol e-check nilai rendah trombosit p.107
Tabel 4. Nilai Kontrol Tinggi  e-Check untuk trombosit

Tabel 4.

Nilai Kontrol Tinggi e-Check untuk trombosit p.107
Grafik  4. Kontrol e-Check nilai tinggi untuk trombosit

Grafik 4.

Kontrol e-Check nilai tinggi untuk trombosit p.108

Referensi

Memperbarui...