Multi-Drug Resistance Tuberculosis (MDR-TB)

MULTI

­

DRUG

 

RESISTANCE

 

TUBERCULOSIS

 

(MDR

­

TB)

 

 

DISUSUN

 

OLEH

 

RINA

 

YUNITA

 

NIP.

 

19790624

 

200312

 

2

 

003

 

 

 

 

 

DEPARTEMEN

 

MIKROBIOLOGI

  

FAKULTAS

 

KEDOKTERAN

  

UNIVERSITAS

 

SUMATERA

 

UTARA

 

DAFTAR

 

ISI

 

 

bstrak

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.

Pendahuluan   

 

 

 

 

 

 

 

 

)

 

).

)

Definisi 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

)).

)

Patogenesa MDR‐TB  

 

 

 

 

 

 

 

 

)V.

Mekanisme Molekuler Resistensi Obat Antituberkulosis  OAT    

 

 

.  )soniazid   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.  Rifampisin 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.  Pirazinamid 

 

 

 

 

 

 

 

 

.  Ethambutol 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V. 

Metode Deteksi Resistensi Obat Antituberkulosis 

 

.  Metode Fenotiping 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

. .  Metode Konvensional   

 

 

 

 

 

 

 

 

Metode Proporsi 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metode Konsentrasi Absolut 

 

 

 

 

esiste si 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metode Rasio R

n

 

 

. .  Metode Modern 

 

 

 

 

Metode Radiometri BACTEC 

 

 

 

 

 

 

 

Metode Mycobacterial Growth )ndicator Tube  MG)T  

 

.  Metode Genotiping 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

).  

Terapi MDR‐TB 

 

 

 

 

 

 

 

 

V

V)).  Kesimpulan   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

))).  Daftar Pustaka 

 

 

 

 

 

 

 

 

V

 

aftar 

D

Tabel  

 

Tabel  . Obat antituberkulosis dan berbagai gen yang terlibat   

 

 

  Dalam mekanisme resistensi 

 

 

 

 

 

po si  ug/ml  

 

Tabel  . Konsentrasi kritis antibiotik pada metode pro r

 

tama   

 

 

 

Tabel  . Dosis yan dianjurkan untuk OAT lini per

abel 

 

T

. Dosis harian dan tingkat toksisitas dari  

 

 

   obat antituberkulosis lini kedua    

 

 

 

 

Anjuran pengobatan pasien dengan MDR‐TB   

 

 

 

Tabel  . 

Daftar Gambar 

amba

 

G

r  . 

M.

 

tuberculosis

 dalam pewarnaan tahan asam  

 

 

 

 

       kiri  dan melalui mikroskop elektron  kanan . CDC 

amba

h  

 

G

r  . Resistensi  didapat  terjadi karena seleksi alamia

tuhan 

 

 

 

      akibat pengobatan inefektif dan ketidakpa

 

s

 

 

Gambar  . Medium Lowenstein‐Jensen serta koloni 

M.tuberculosi

 

Gambar  . Tabung MG)T menunjukkan reaksi positif dan negatif 

 

 

 

 

 

MULTI

­

DRUG

 

RESISTANCE

 

TUBERCULOSIS

 

(MDR

­

TB)

 

Rina

 

Yunita

 

Departemen

 

Mikrobiologi

 

Fakultas

 

Kedokteran

 

USU

 

 

 

Abstrak

 

 

  Multiple  Drug  Resistance  Tuberculosis  MDR‐TB   adalah  suatu  keadan  dimana  M. 

tuberculosis  telah  resisten  terhadap  )N(  dan  rifampisin  saja  atau  resisten  terhadap  )N(  dan 

rifampisin serta OAT lini pertama lainnya. Tuberkulosis  TB  adalah suatu penyakit infeksi yang 

menular, disebabkan oleh kuman Mycobacterium tuberculosis. Sumber penularan adalah dahak 

yang  mengandung  kuman  TB.  Estimasi  global  terhadap  insidensi  MDR‐TB  pada  tahun   

adalah sebesar  .  atau sekitar  , % dari jumlah total estimasi insidens tuberkulosis  TB  

di    negara  pada  tahun    . . .  Resistensi  obat  pada  kasus  TB  adalah  masalah 

yang  mendapat  perhatian  besar  dalam  program  penanggulangan  TB  oleh  karena  beberapa  strain  MDR‐TB  yang  sulit  diobati.  Prevalensi  resistensi  OAT  diantara  pasien  baru  merupakan 

indikator yang sangat penting dalam program p  engendali n TB.a  

 

Kejadian  resistensi  M.  tubercolosis  terhadap  OAT  adalah  akibat  mutasi  alami. 

Penyebaran  selanjutnya  disebabkan  oleh  kesalahan  pengelolaan  penyakit  seperti  :  Kesalahan  pengelolaan OAT, kesalahan manajemen kasus TB, kesalahan proses penyampaian OAT kepada  pasien,  kesalahan  hasil  uji  sensitifitas  obat,  pemakaian  OAT  dengan  mutu  rendah  serta  kurangnya  keteraturan  pengobatan  atau  pengobatan  yang  tidak  selesai.  Resistensi  terhadap 

OAT lini pertama berhubungan dengan adanya mutasi sedikitnya pada   gen, yaitu katG, inhA, 

ahpC, kasA and ndh untuk resistensi terhadap )N(; rpoB untuk resistensi terhadap R)F, embB 

untuk resistensi terhadap EMB; pncA untuk resistensi terhadap PZA serta rpsL dan rrs untuk 

resistensi terhadap streptomisin 

 

Metode untuk mendeteksi resistensi OAT diantaranya dengan metode fenotiping yang 

dapat dilakukan denagn metode proporsi, konsentrasi absolut, rasio resistensi dan dengan cara  otomatis  menggunakan  Bactec    serta  MG)T.  Selain  itu  dapat  juga  dilakukan  genotiping  untuk 

elihat keberadaan gen resistensi.  m

 

Kata Kunci : MDR­TB, Tuberkulosis, obat antituberkulosis lini kedua, gen resistensi OAT 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I.

PENDAHULUAN

 

 

Tuberkulosis  TB  adalah suatu penyakit infeksi yang menular, disebabkan oleh kuman 

Mycobacterium tuberculosis  gambar  .  Sumber  penularan  adalah  dahak  yang  mengandung 

kuman  TB.  Gejala  umum  TB  paru  pada  orang  dewasa  adalah  batuk  yang  terus‐menerus  dan  berdahak,  selama  tiga  minggu  atau  lebih.   Bila  tidak  diobati  penyakit  dapat  berkembang 

menjadi fatal.  

Estimasi  global  terhadap  insidensi  MDR‐TB  pada  tahun    adalah  sebesar  .  

atau  sekitar  , %  dari  jumlah  total  estimasi  insidens  tuberkulosis  TB   di    negara  pada 

tahun    . . . Dua negara penyumbang kasus terbesar adalah China dan )ndia, yang 

diperkirakan  menyumbang  sekitar  %  dari  seluruh  kasus  MDR‐TB  dan  diikuti  oleh  Rusia 

sekitar  %.  

 

 

Gambar  . M. tuberculosis dalam pewarnaan tahan asam  kiri  dan melalui mikroskop elektron  kanan . 

CDC 

 

Resistensi obat pada kasus TB adalah masalah  yang mendapat perhatian besar dalam  program penanggulangan TB oleh karena beberapa strain MDR‐TB yang sulit diobati. Strain ini  mendapat  perhatian  oleh  karena  dapat  menyebar  di  seluruh  dunia,  menekankan  perlunya  peningkatan  program  kontrol,  seperti  metode  diagnostik  baru,  obat‐obatan  yang  lebih  efektif 

dan penemuan vaksin yang lebih efektif. Pasien dengan MDR-TB membutuhkan pengobatan lebih

lama dengan obat yang sebenarnya kurang efektif namun lebih toksik. Oleh karena itu sangat penting untuk membedakan diagnosis MDR-TB dengan resistensi lain dengan melakukan kultur mikobakterial dan u i sensitifitas karena implikasi terapi ang berbeda.j y 4

kembali merupakan kelompok heterogen yang terdiri dari pasien kronik yang merupakan kasus  gagal  pengobatan,  kasus  relaps,  dan  pasien  yang  kembali  setelah  putus  berobat.  Dalam  beberapa kasus, dari populasi ini lebih dari  % menunjukkan hasil smear positif. Kasus kronik  dan pengobatan yang gagal memiliki resiko yang lebih besar mendapatkan resistensi dan MDR‐

TB.  

Terdapat  bukti  yang  menunjukkan  hubungan  antara  TB  dan  ()V.  Namun  meskipun  kejadian kasus TB resisten OAT diantara pasien ()V positif secara nosokomial sudah secara luas  diketahui,  masih  sedikit  informasi  yang  didapat  tentang  hubungan  ()V  dan  resistensi  OAT  dalam tingkat populasi. Ada dua alasan utama kenapa TB resisten OAT dapat dikaitkan dengan  ()V.  Pertama  adalah  terdapatnya  resistensi  rifampisin  diantara  pasien  TB  dengan  ()V  dan  dalam  pengobatan  TB,  meskipun  hal  ini  berkaitan  dengan  pengobatan  yang  terputus‐putus.  Malabsorbsi OAT juga telah berhasil dibuktikan dalam penelitian kohort pada kelompok dengan  prevalensi ()V  yang tinggi, yang  menunjukkan pasien  TB dengan ()V kemungkinan  memiliki  risiko  yang  lebih  tinggi  untuk  mendapatkan  resistensi.  Alasan  kedua  berhubungan  dengan  paparan, faktor risikonya adalah riwayat dirawat di rumah sakit yang berarti pasien TB dengan 

()V memiliki risiko yang tinggi terpapar kuman yang resisten.  

 

II.

DEFENISI

 

 

Multiple  Drug  Resistance  Tuberculosis  MDR‐TB   adalah  suatu  keadan  dimana  M. 

tuberculosis  telah  resisten  terhadap  )N(  dan  rifampisin  saja  atau  resisten  terhadap  )N(  dan 

rifampisin serta OAT lini pertama lainnya. ,

Drug Resistance TB dikonfirmasi melalui uji laboratorium yang menunjukkan bahwa isolat 

Mycobacterium tuberculosis  dapat  tumbuh  secara  invitro  meskipun  dengan  adanya  satu  atau 

lebih obat antituberkulosis  _{OAT .  Empat kategori resistensi OAT da}pat dibedakan atas ,  _: 

 Mono­resistance : resistensi terhadap salah satu dari OAT 

 Poly‐resistance : resistensi terhadap lebih dari satu OAT, selain isoniazid  )N(  dan 

a a rifampisin secara bers m an 

 Multidrug‐resistance  :  resisten  terhadap  sekurang‐kurangnya  )N(  beserta 

rifampisin 

 Extensive drug‐resistance : Multidrug‐resistance ditambah resistensi terhadap salah 

satu  golongan  fluoroquinolon,  dan  sedikitnya  satu  dari  tiga  jenis  obat  lini  kedua  injeksi  kapreomisin, kanamisin dan amikasin  

Berdasarkan kategori diagnostik TB oleh W(O yang berimplikasi pada perbedaan regimen  pengobatan  yang  direkomendasikan,  kasus  MDR‐TB  tergolong  dalam  kategori  )V.    Kategori  diagnostik )V mencakup  : 

o MDR‐TB yang sudah terkonfirmasi 

o Dugaan  MDR‐TB.  Kelompok  ini  memerlukan  wewenang  medis  yang  relevan  yang 

merekomendasikan  bahwa  pasien  perlu  mendapatkan  pengobatan  Kategori  )V.  Pasien  dapat  dicatat  dan  memulai  pengobatan  kategori  )V  sebelum  adanya 

konfirmasi  MDR‐TB hanya jika  adanya  survey  resistensi  obat  yang  representatif 

atau  data  epidemiologik  lain  yang  mengindikasikan  kemungkinan  besar  kasus  tersebut MDR‐TB 

o Poly­resistant TB.  Beberapa  kasus  poly‐resistant  TB  membutuhkan  pengobatan 

kategori )V. Pasien‐pasien ini membutuhkan pengobatan dengan OAT lini pertama 

yang lebih lama   bulan atau lebih  diombinasikan dengan dua atau lebih obat lini 

kedua dan dicatat sebagai kelompok kategori )V.   

III.

PATOGENESA

 

MDR

­

TB

 

 

Kejadian resistensi M. Tubercolosis terhadap OAT adalah akibat mutasi alami. Amplifikasi 

M. tuberculosis yang resisten selanjutnya terjadi akibat kesalahan manusia seperti  : 

 Kesalahan pengelolaan OAT 

 Kesalahan manajemen kasus TB 

 Kesalahan proses penyampaian OAT kepada pasien 

 Kesalahan hasil uji DST 

 Pemakaian OAT dengan mutu rendah 

 Kurangnya keteraturan pengobatan atau pengobatan yang tidak selesai 

 

TB yang rentan OAT dan TB yang resisten menular dengan cara yang sama yaitu melalui  droplet saluran nafas yang menyebar di udara. Beberapa faktor risiko untuk terjadinya kasus  MDR‐TB adalah : 

 Pengobatan TB sebelumnya yang tidak berhasil : kasus kambuh, gagal, kronik 

 Kontak erat dengan penderita MDR‐TB : keluarga, sahabat, teman sekerja 

 Orang  dengan  daya  tahan  tubuh  rendah  :  ()V/A)DS,  diabetes  mellitus,  ginjal,  kanker, 

berat badan rendah, anak‐anak 

 Tinggal/lahir di tempat prevalensi MDR‐TB yang tinggi 

 Pencegahan dan pengendalian infeksi yang tidak adekuat 

Sebelum  menegakkan  diagnosa  MDR‐TB,  perlu  dinilai  kondisi  yang  mengarahkan  penderita  untuk dapat dikategorikan sebagai suspek TB MDR yaitu : 

Sem a ou rang yang memiliki gejala TB dan memenuhi salah satu kriteria : 

obatan kategori    . Kasus kronik atau gagal peng

. Gagal pengobatan kategori   

. Kasus    TB  kambuh  kategori    atau  kategori    tetap  positif  setelah  bulan  ketiga 

pengobatan kategori   

. Pasien  dengan  hasil  pemeriksaan  dahak  tetap  positif  setelah  bulan  ketiga  pengobatan 

kategori   

. Pasien  yang  pernah  diobati  dengan  OAT  TB  MDR  misalnya  fluorokuinolon  dan 

kanamisin 

. Pasien  kategori    dengan  hasil  pemeriksaan  dahak  tetap  positif  setelah  pemberian 

sisipan 

. Pasien yang kembali setelah lalai/default pada pengobatan kategori   dan atau kategori 

 

. Suspek  TB  dengan  keluhan,  yang  tinggal  dekat  dengan  pasien  TB  MDR  konfirmasi, 

termasuk petugas kesehatan yang bertugas di bangsal MDR   

Pasien yang memenuhi salah satu kriteria suspek, harus dirujuk ke rumah sakit rujukan TB 

MDR  untuk  dilakukan  pemeriksaan  laboratorium  untuk  menemukan  basil M.tuberculosis  dan 

pemeriksaan tes kepekaan terhadap OAT lini pertama.  

 

Resistensi obat alamiah  resistance 

Resistensi  alamiah  dari M.tuberculosis  merupakan  rintangan  utama  dalam  pengobatan  dan 

  ­Natural drug

pengendalian TB.  

Resistensi  ini  dihubungkan  dengan  envelope  sel  multi  layer  yang  tidak  lazim  dan  aktivasi  pompa  efluks  multidrug.  Pengetahuan  mutakhir  adalah  adanya  mekanisme  yang  menetralisir  toksisitas  antibiotik  dalam  sitoplasmamenyebabkan  sinergi  antara  barier  permeabilitas  dan 

istem effluks untuk menghasilkan resistensi alamiah.  

s    

Resistensi obat yang didapat­Acquir  drug resistance 

Pengetahuan  akan  dasar  molekular  resistensi  obat  dari  M.tuberkulosis  meningkat  seiring  dengan  dikembangkannya  sekuensing  dari  genome  kuman  serta  perangkat  molekular.  Pada  spesies  bakteri  yang  lain,  resistensi  terhadap  obat  dimediasi  oleh  plasmid  atau  transposon, 

tetapi  kontradiktif  pada M.tuberculosis,  resistensi  disebabkan  oleh  adanya  mutasi  dari  gen 

kromosomal.  Sejauh  ini,  tidak  ada  mutasi  pleiotropik  tunggal  yang  ditemukan  pada 

M.tuberculosis  yang  menyebabkan  fenotipik  MDR.  Fenotipe  MDR  disebabkan  oleh  akumulasi 

mutasi  sekuensial  pada  gen‐gen  berbeda  yang  terlibat  dalam  resistensi  masing‐msing  obat,  berkaitan  dengan  pengobatan  yang  tidak  tepat  atau  kepatuhan  yang  jelek.  Meskipun  begitu,  penting  untuk  mengobservasi  beberapa  strain  yang  resisten  yang  tidak  mengalami  mutasi  klasik  ini,  mengarahkan  kemungkinan  kehadiran  mekanisme  lain  seperti  pompa  efflux  dan 

perubahan permeabilitas dinding sel.  

 

IV.

MEKANISME

 

MOLEKULER

 

RESISTENSI

 

OBAT

 

ANTI

 

TUBERKULOSIS

 

 

  Pengetahuan tentang mekanisme ini akan membantu kita untuk memahami bagaimana 

mencegah  terjadinya  resistensi  obat,  demikian  juga  dengan  mengidentifikasi  gen  yang  berhubungan dengan resistensi dari obat baru. Terjadinya resistensi OAT secara klinis dibagai  atas resistensi didapat  acquired  dan resistensi primer  gambar  . Resistensi  didapat  terjadi  oleh karena adanya seleksi mutan yang resisten terhadap obat sebagai hasil dari pengobatan  yang  inefektif,  sedangkan  resistensi  primer  adalah  jika  pasien  terinfeksi  strain  yang  resisten. 

Mutasi pada genom M. tuberculosis dapat menyebabkan resistensi terhadap OAT terjadi spontan 

dengan  estimasi  frekuensi  ,   x  ‐    _{untuk  )N(  dan  ,   x}  ‐    _{untuk  rifampisin.  Resiko} 

terjadinya  mutasi  spontan  ganda  )N(  dan  R)F  sangat  rendah,    x  ‐   _{oleh  karena  lokus} 

kromosom yang bertanggungjawab terhadap resistensi obat tidak saling terkait.  

Gambar 2. Resistensi ‘didapat’ terjadi karena seleksi alamiah akibat pengobatan inefektif dan ketidak patuhan 

  Setiap obat yang digunakan dalam regimen OAT diharapkan memiliki aktifitas sterilisasi 

Rifampisin  memiliki aktifitas mycobacterisidal dan sterilisasi  sangat  penting  untuk  mencegah  terjadinya  relaps.  Sehingga  )N(  dan  rifampisin  merupakan  obat‐obatan  kunci  dalam  penatalaksanaan tuberkulosis. Resistensi terhadap salah satu )N( atau rifampisin akan diatasi  oleh obat lini pertama lain, namun jika terjadi resistensi terhadap keduanya  MDR‐TB  maka  dibutuhkan pengobatan dengan obat lini kedua. Obat‐obatan ini memiliki kapasitas sterilisasi 

yang terbatas sehingga tidak cocok untuk pengobatan jangka pendek.  _{Resistensi terhadap OAT} 

lini pertama berhubungan dengan adanya mutasi sedikitnya pada   gen, yaitu katG, inhA, ahpC, 

kasA and ndh untuk resistensi terhadap )N(; rpoB untuk resistensi terhadap R)F, embB untuk 

resistensi terhadap EMB; pncA untuk resistensi terhadap PZA serta rpsL dan rrs untuk resistensi 

terhadap streptomisin  tabel  . ,  

 

4.1 Isoniazid 

katG 

)N(  isonicotinic  acid  hydrazide   memasuki  sel  bakteri  sebagai prodrug yang  akan 

diaktivasi oleh enzim catalase peroxidase yang dikode oleh gen katG. Aktifitas peroksidase dari 

enzim ini menjadikan )N( sebagai substansi yang toksik untuk sel bakteri. Kehilangan aktifitas  katalase dapat menghasilkan resistensi terhadap )N(, yang disebabkan oleh adanya mutasi atau 

delesi  pada  gen katG.  Dalam  isolat  klinis,  yang  paling  sering  dijumpai  adalah  kejadia  mutasi 

ibandingkan dengan delesi. Kebanyakan peristiwa mutasi dijumpai antara kodon   dan  , 

paling sering pada kodon   dari gen tersebut.   

 

a

  Ada bukti bahwa kehilangan kemampuan aktifitas dari katG yang berhubungan dengan 

substitusi  asam  amino  S T  sering  disertai  dengan  peningkatan  ekspresi  dari  alkyl 

hydroperoxide reductase (ahpC) yang memiliki kemampuan untuk mendetoksifikasi kerusakan 

dari peroksidase organik.  

hpC 

 

i

  Salah  satu  target  dari  aktivasi  )N(  adalah  protein  yang  dikode  oleh  lokus inhA. InhA 

merupakan enoyl–acyl carrier protein (ACP) reductase  yang  ditujukan  untuk  menjadi  target 

utama  ketahanan  terhadap  )N(  dan  ethionamide.  )N(  yang  teraktivasi  berikatan  dengan 

kompleks )nhANAD( untuk membentuk kompleks rangkap yang menghasilkan penghambatan 

dari biosistesis asam mikolat dari bakteri. Ada enam jenis mutasi titik pada struktur gen inhA 

yang  telah  diidentifikasi  (Ile16Thr,  Ile21Thr,  Ile21Val,  Ile47Thr,  Val78Ala  and  Ile95Pro). 

Substitusi  pada  Ser Ala  menyebabkan  penurunan  sfinitas  ikatan  dari inhA  dengan  NAD( 

untuk menghambat sistesis asam mikolat. (ingga saat ini, sekitar  ‐ % dari resistensi )N( 

pada isolat klinis M.tuberculosis dapat dikaitkan dengan mutasi pada gen katG dan inhA.  

 

k

  Gen  ini  mengkode β­ketoacyl­ACP synthase  yang  terlibat  dalam  sintesis  asam  mikolat. 

Mutasi  dalam  gen  ini  dapat  menyebabkan  resistensi  )N(  level‐rendah.  Analisis  genotipik  gen 

kasA menunjukkan adanya substitusi   asam amino yang berbeda, melibatkan kodon    GAT‐

AAT , kodon    GGT‐AGT , kodon    GGC‐AGC  dan kodon    TTC‐TTA . Namun, mutasi 

yang  sama  juga  dapat  ditemukan  pada  isolat  yang  sensitf  terhadap  )N(.  Meskipun  begitu,  kemungkinan  bahwa  kasA  dapat  menyumbang  mekanisme  resistensi  sebaiknya  tidak 

seluruhnya diabaikan.  

asA 

 

ndh 

  Gen ndh  mengkode NADH dehydrogenase  yang  berikatan  pada  sisi  aktif inhA  untuk 

membentuk kompleks rangkap dengan )N(. Studi menunjukkan bahwa bentuk reaktif dari )N(  memecah  ko‐faktor  NAD (   dan  menghasilkan  sebuah  ikatan  kovalen  )N(‐NAD.  Mutasi  pada 

gen ndh menyebabkan gangguan pada aktifitas enzimatik ini. Mutasi titik yang utama pada gen 

ndh ini terletak pada kodon   dan    T A dan R (  yang dapat dideteksi pada  , % 

sampel )N( resisten. Mutasi yang sama tidak terdeteksi pada kelompok yang sensitif terhadap 

N(.  

)  

4 mpisin 

  Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun   sebagai obat anti tuberkulosis 

yang memiliki aktifitas sterilisasi yang sangat baik. Kerja dari rifampisin yang dikombinasikan  dengan PZA mampu memperpendek pengobatan TB yang rutin dari   tahun menjadi   bulan.  R)F berkombinasi denga )N( merupakan tulang punggung dari kemoterapi jangka pendek. (al  yang  cukup  menarik  adalah  bahwa  resistensi  tunggal  terhadap  )N(  sering  dijumpai,  namun  resistensi  tunggal  terhadap  R)F  cukup  jarang.  Sehingga  diusulkan  bahwa  resistensi  terhadap 

R)F dapat menjadi surrogate marker dari MDR‐TB, oleh karena mendekati  % strain resisten 

.2 Rifa

R)F juga resisten terhadap )N(.   

  Sebuah studi mengenai gen rpoB pada isolat yang resisten R)F mengidentifikasi berbagai 

mutasi dan delesi pendek pada gen ini. Telah dilaporkan ada sebanyak   perubahan nukleotida  tunggal,   insersi,   delesi, dan   perubahan nukleotida multipel. Lebih dari  % dari semua 

mutasi  missense  berlokasi  pada  bp  regio  inti  dari  gen rpoB  antara  kodon  ‐   denga 

erubahan yang tersering pada kodon Ser Leu, (is Tyr and Asp Val.  

p  

4 mid 

  PZA  memiliki  target  enzim  yang  terlibat  pada  sintesis  asam  lemak  dan  bertanggung 

jawab  untuk  membunuh  basil  tuberkel  yang  persisten  pada  fase  inisial  dari  kemoterapi.  PZA 

memiliki aktifitas sterilisasi yang efektif dan mampu memperpendek masa kemoterapi dari    menjadi    bulan.  PZA  diaktivasi  menjadi  pyrazinoic  acid  POA   oleh  pyrazinamidase  Pzase  

yang  dikode  oleh pncA.  Aktivitas  PZA  sangat  spesifik  pada M.tuberculosis  dan  tidak  memiliki 

efek  pada  mikobakterium  lainnya.  Akumulasi  dari  POA  menyebabkan  penurunan  p(  intraselular ke satu level yang dapat menginaktivasi sintesis asam lemak yang vital. Kloning dan 

karakterisasi  dari  gen  pncA  menunjukkan  bahwa  mutasi  pada  pncA  dapat  menyebabkan 

resistensi. 

 

4.4 Ethambutol 

  _{Ethambutol  EMB , digunakan dalam kombinasi dengan obat lain dan spesifik terhadap} 

mikobakterium,  mampu  menghambat  arabinosyl  transferase  embB   yang  terlibat  pada 

biosintesa  dinding  sel  bakteri.  Berbagai  studi  berhasil  mengidentifikasi  lima  macam  mutasi 

pada  kodon    [ ATG‐GTG ,  ATG‐CTG ,  ATG‐ATA ,  ATG‐ATC   dan  ATG‐ATT ]  yang 

menghasilkan  substitusi  asam  amino  Val,  Leu,  dan  )le   pada  isolat  resisten  EMB.  Mutasi 

missense telah diidentifikasi pada tiga kodon tambahan : Phe leu, Phe Val dan Thr )le 

pada isolat resisten EMB.  

 

Tabel  . Obat antituberkulosis dan berbagai gen yang terlibat dalam mekanisme resistensi  

Jenis  Gen yang Terlibat 

Isoniazid  Enoyl acp reductase (inhA) 

  _{Catalase‐peroxidase} (katG) 

  _{Alkyl hydroperoxide reductase} (ahpC) 

  _{Oxidative stress regulator} (oxyR) 

Rifampicin  RNA polymerase subunit B (rpoB) 

Pyrazinamide  Pyrazinamidase (pncA) 

Streptomycin  Ribosomal protein subunit   (rpsL) 

  _{s ribosomal RNA  rrs}  

  _{Aminoglycoside phosphotransferase gene  strA}  

Ethambutol  Arabinosyl transferase (embB A, B, C) 

luoroquinolone  DNA gyrase  gyr A dan B  

F

 

V.

METODE

 

DETEKSI

 

RESISTENSI

 

OBAT

 

ANTITUBERKULOSIS

 

(OAT)

 

 

menggunakan metode konvensional dengan dasar deteksi pertumbuhan kuman M.tuberculosis 

dengan  diberikan  antibiotik.  Namun  sehubungan  dengan  besarnya  jumlah  tenaga  yang  dibutuhkan  dari  metode‐metode  ini,  waktu  yang  lama  untuk  mendapatkan  hasil,  pada  tahun  belakangan ini teknologi dan pendekatan diagnostik baru telah ditawarkan. (al ini mencakup  metode fenotiping dan genotiping. Pada banyak kasus, metode genotiping secara khusus telah  ditujukan  untuk  deteksi  resistensi  rifampisin,  oleh  karena  R)F  dipertimbangkan  sebagai 

surrogate marker untuk MDR‐TB.  

Metode genotiping memiliki keuntungan dalam hal waktu pemeriksaan yang pendek, tidak  membutuhkan  pertumbuhan  organisme  terlebih  dahulu,  kemungkinan  dapat  diaplikasi  langsung  dari  sampel  klinis,  rendahnya  risiko  biohazard  dan  kemungkinan  dapat  dikerjakan  secara otomatis. Namun meskipun begitu, belum semua mekanisme molekular dari resistensi  obat  telah  diketahui.  Sebaliknya,  metode  fenotiping  lebih  sederhana  untuk  dilakukan  dan  diimplementasikan  pada  pekerjaan  rutin  di  laboratorium  mikobakteriologi  klinis.  Penjelasan 

berikutnya akan menerangkan masing‐masing mengnai kedua metode tersebut. ,  

 

5.1 Metode Fenotiping  

  Secara  umum,  metode  fenotiping  melihat  bagaimana  pertumbuhan  M.tuberculosis 

setelah  pemberian  antibiotik,  untuk  membedakan  strain  yang  sensitif  dan  resisten.  Definisi 

klasik dari M.tuberculosis yang resisten OAT adalah yang menunjukkan tingkat sensitifitas yang 

secara signifikan lebih rendah dari strain liar yang belum pernah kontak dengan obat.  Secara  tradisional, kultur untuk uji resistensi menggunakan media Lowenstein‐Jensen  LJ   gambar  .   Ada tiga jenis metode untuk uji kepekaan pada medium padat : metode proporsi, metode rasio 

resistensi  dan  metode  konsentrasi  absolut. ,   _{Cara  konvensional  ini  membutuhkan  waktu  ‐}  

minggu sampai hasil sensitifitas diketahui.  

  Metode yang lebih mutakhir adalah berbasis media cair mencakup BACTEC radiometrik 

dan  metode  Mycobacterial  Growth  )ndicator  Tube  MG)T .  _{Dengan  metode  BACTEC  dapat} 

engurangi sekitar   hari dari waktu pemeriksaan.  

 

G

 

ambar  . Medium Lowenstein‐Jensen serta koloni M. tuberculosis 

5.1.1 Metode Konvensional 

 

Metode proporsi 

  Merupakan  metode  yang  paling  banyak  digunakan  didunia  diantara  metode 

konvensional yang lain.  Metode ini  dapat menghasilkan determinasi  yang  tepat  dari  proporsi  mutan yang resisten terhadap obat tertentu. Pada metode ini, beberapa larutan bakteri serial 

dengan pengenceran   kali diinokulasi pada media yang mengandung obat dan media yang 

bebas  obat  kontrol .  Satu  dari  larutan  tersebut  akan  menghasilkan  sejumlah  koloni  yang  mudah untuk dihitung. Jumlah koloni yang didapat dari media tersebut dihitung dan proporsi  dari mutan yang resisten dapat dikalkulasi. Jika dilakukan pada media Lowenstein‐Jensen, hasil 

tes  dibaca  pertama  kali  setelah  inkubasi  selama    hari  pada  suhu  C.   )solat  dengan 

resistensi minimal  % akan dilaporkan sebagai “resisten terhadap konsentrasi obat tersebut.   Jika  proporsi  bakteri  yang  resisten  lebih  dari  %  untuk  isoniazid,  rifampicin  dan  para‐amino  salycilic acid, dan  % untuk jenis obat lain, strain dianggap resisten dan tes dikatakan selesai.   Di  lain  pihak,  tes  dibaca  kembali  pada  hari  ke    inkubasi  untuk  menilai  kembali  jika  strain  sensitif untuk beberapa obat. Jika tes dilakukan pada agar Middle brook  ( / , diinkubasi 

pada  suasana  CO   %.  (asil  dibaca  setelah    hari  inkubasi  atau  dapat  lebih  awal  jika 

menunjukkan  strain  yang  cenderung  resisten.  Konsentrasi  kritis  dari  obat  utama  yang  igunakan pada metode ini ditunjukkan pada tabel berikut . 

Tabel  . Konsentrasi Kritis Antibiotik pada Metode Proporsi  ug/ml  

Antibiotik  Loweistein­Jensen  Agar 7H10  Agar 7H11 

)soniazid  ,   , ;  ,   , ;  ,  

Rifampisin  ,   ,   ,  

Etambutol  ,   ,   ,  

Streptomisin  ,   ,   , ;  ,  

Pirazinamid    ‐  ‐ 

PAS  ,   ,   ,  

Kanamisin  ,   ,   ,  

Ethionamide  ,   ,   ,  

Ofloksasin  ,   ,   ,  

Kapreomisin  ,   ,   ,  

Cycloserine  ,   ‐  ‐ 

Diadaptasi dari : Kent  ; W(O/CDS/TB/ .  ; dan NCCLS   

   

Metode Konsentrasi absolut 

Pada  metode  konsentrasi  absolut,  Kadar  (ambat  Minimum  K(M=M)C   dari  obat  ditentukan  dengan menginokulasikan pada media kontrol dan media yang mengandung obat dengan isolat  M.  tuberkulosis  dengan  seksama  dan  terkontrol.  Media  mengandung  beberapa  urutan  pengenceran  dua  kali  serial  dari  setiap  obat  yang  digunakan.    Konsentrasi  kritis  obat  yang 

digunakan  pada  media  sama  dengan  pada  metode  proporsi.  _{Resistensi  ditunjukkan  dengan} 

konsentrasi terendah dari obat yang dapat menghambat pertumbuhan  ditegaskan dengan    koloni  atau lebih pada  akhir minggu ke‐empat .   Sebuah strain dianggap  sensitif jika jumlah  koloni  dari  media  yang  mengandung  obat  kurang  dari    dengan  pertumbuhan  +  atau  + 

konfluen  pada medium kontrol yang bebas obat.  

 

Metode Rasio Resistensi 

Pada metode rasio resistensi, M)C dari isolat diekspresikan sebagai sebuah M)C majemuk dari  strain  sensitif  yang  terstandarisasi,  ditentukan  secara  bersamaan,  dengan  tujuan  untuk  menghindari variasi intra‐ dan inter‐laboratorium.  Metode ini membutuhkan ukuran inokulum  yang  rinci  sehingga  kurang  optimal  jika  dilakukan  secara  langsung  dari  spesimen  klinik 

meskipun terkonsentrasi.  _{Pembacaan hasil test dilakukan setelah   minggu inkubasi pada  C.} 

Tabung  yang  mengandung    atau  lebih  koloni  ditetapkan  sebagai  positif  tumbuh  dan  M)C 

)solat  dengan  nilai  rasio  resistensi  ≤    dianggap  sensitif,  sedangkan  rasio  resistensi  ≥   

idefinisikan sebagai resisten.  

d  

5.1.2 Metode Modern  

Metode Radiometri BACTEC 

  Metode  ini  berdasarkan  sistem  komersial  BACTEC  TB‐   Becton  Dickinson,  Sparks, 

MD ,  yang  menggunakan  media  cair Middlebrook  (   yang  diperkaya  yang  mengandung  C‐

labeled  palmitic  acid  sebagai  sumber  karbon  tunggal  vial  B .  Pertumbuhan  dari 

mycobacteria dan konsumsi dari asam lemak yang diberi label akan menghasilkan  CO  yang 

dideteksi  didalam  vial  B  oleh  perangkat  BACTEC  dan  diekspresikan  sebagai  index 

pertumbuhan.  Dalam  kondisi  terdapatnya  obat  tertentu,  sensitifitas  dapat  diukur  melalui  inhibisi  peningkatan  index  pertumbuhan  harian.  Untuk  menjalankan  pemeriksaan  ini,  tabung  tes  mengandung  obat  yang  akan  diuji  dan  kontrol‐bebas  obat  diinokulasi  dengan  inokulum 

standar dan diinkubasi pada suhu  C. Tabung kemudian akan dibaca oleh perangkat BACTEC 

‐TB  setiap  hari.  Oleh  karena  dua  tabung  kontrol  yang  diinokulasi  dengan  inokulum 

pengenceran    kali,  hasil  dapat  diinterpretasikan  sebagai  metode  proporsi  dengan  % 

proporsi pertumbuhan.   

  BACTEC telah disetujui oleh FDA‐US dan dipertimbangkan menjadi baku emas untuk uji 

kepekaan terhadap OAT lini pertama. Keuntungan utama dari metode radiometri BACTEC ini  adalah  kapasitas  untuk  mendeteksi  resistensi  OAT  dengan  lebih  cepat  daripada  metode  berbasis  medium  padat,  sedangkan  kelemahannya  terutama  adalah  biaya  dan  kebutuhan 

danya penanganan limbah radioaktif dari tabung yang sudah digunakan.    a

 

M be (MGIT) 

  Mycobacteria Growth Indicator Tube  MG)T   Becton Dickinson, Sparks, MD  merupakan 

salah satu dari  new generation  dari alat diagnostik TB.  Sistem MG)T merupakan metode yang 

cepat  dan  tidak  berbahan  radioaktif  digunakan  untuk  mendeteksi  dan  uji  sensitifitas  dari M. 

tuberculosis.  Prinsipnya adalah berdasarkan deteksi pertumbuhan mikobakterium pada tabung 

yang  mengandung  Middlebrook  (   yang  dimodifikasi  serta  sensor  oksigen  berbasis 

pemadaman fluoresensi yang ditanamkan di dasar tabung. ,  _{Konsumsi oksigen pada medium} 

menghasilkan  fluoresensi  saat  diiluminasi  oleh  lampu  UV.  Pada  sistem  yang  manual,  tabung  yang  mengandung  obat  dan  tabung  kontrol  diinokulasi  dengan  suspensi  mikobakterial  yang 

distandarisasi dan diinkubasi pada suhu  o_{C  hari  . Mulai hari ketiga  hari  , tabung diawasi} 

setiap  hari  dengan  lampu  UV.  Adanya  floresensi  oranye  pada  tabung  yang  mengandung  obat  diinterpretasi  sebagai  resistensi  obat.  Jika  terjadi  sebaliknya,  maka  strain  dianggap  sensitif  terhadap obat. (asil tes valid jika kontrol pertumbuhan memberikan sinyak positif sampai hari 

ke  empat  belas  inkubasi.  Versi  manual  dari  sistem  MG)T  juga  berhasil  digunakan  sebagai 

etode langsung yang menggunakan spesimen klinik yang telah didekontaminasi.  

m  

   

  Saat ini telah banyak penelitian yang dipublikasi mengenai aplikasi sistem MG)T untuk 

deteksi cepat resistensi terhadap OAT lini pertama dan kedua. Melalui penelitian‐penelitian ini,  sistem  MG)T  menunjukkan  hasil  yang  sangat  baik  dengan  korelasi  terhadap  metode 

konvensional  pada  media  padat  dan  sistem  BACTEC  TB‐ .  MG)T   baru‐baru  ini  telah 

isetujui oleh US FDA untuk mendeteksi resistensi terhadap OAT lini pertama.  

Gambar    :  Tabung  MG)T 

menunjukkan  reaksi  positif  dan  negatif 

d

 

5.2 Metode Genotiping 

Pada  metode  ini,  resistensi  obat  dilihat  dengan  menemukan  determinan  genetik  dari  resistensi,  bukan  sifat  fenotipiknya,  serta  melibatkan  dua  langkah  dasar  :  amplifikasi  asam 

nukleat‐seperti  pada  PCR‐untuk  mengamplifikasi  bagian  dari  genome  M.tuberculosis  yang 

diketahui  berubah  pada  strain  yang  resisten.  Tahap  kedua  adalah  menilai  produk  yang  diamplifikasi  untuk  mutasi  spesifik  yang  berkorelasi  dengan  sifat  resistensi  terhadap  obat. 

Beberapa metode genotiping yang dilakukan saat ini adalah  : 

 Desoxyribonucleic acid  DNA  sequencing 

 Solid‐phase hybridization techniques 

Saat ini ada dua metode komersial yang digunakan : Line Probe Assay 

 Real time PCR 

 Microarrays 

   

VI.

TERAPI MDR

­

TB

 

 

Pengobatan  dengan  obat  antituberkulosis  OAT   memiliki  dua  tujuan  utama.  Pertama,  dibutuhkan  pemusnahan  secara  cepat  basil  yang  hidup  ekstraselular  pada  kavitas  paru,  yang  aktif secara metabolik dan membelah terus‐menerus. (al ini dibutuhkan untuk mencapai hasil  negatif dari sputum sehingga dapat mencegah penularan penyakit lebih jauh. (al yang kedua,  diperlukan sterilisasi dan eliminasi yang komplit dari basil yang bereplikasi kurang aktif pada  lesi tertutup dengan suasana asam dan anoksia, dan untuk membunuh basil semi‐dormant  yang  hidup secara intraselular pada jaringan tubuh host yang lainnya.  Oleh karena basil ini dapat  menetap dan menjadi penyebab kasus relaps TB. )N( adalah obat dengan aktifitas yang tinggi  melawan  basil  yang  membelah  aktif,  sementara  R)F  dan  PZA  memiliki  efek  sterilisasi  terbaik  terhadap  basil  yang  tidak  sedang  membelah.  Alasan  tersebut  bersama  dengan  pertimbangan 

encegah

 

p an resistensi, mendukung penggunaan terapi kombinasi untuk pengobatan TB. ,  

  Obat untuk mengatasi TB umumnya diklasifikasi atas obat lini pertama dan kedua. Ada 

lima  macam  obat  lini  pertama  :  )N(,  rifampicin,  pirazinamide,  ethambutol  dan  streptomycin  tabel  .  Obat lini kedua mencakup aminoglycosides  kanamycin dan amikacin , polypeptide  capreomycin,  PAS,  cycloserine ,  thioamides  ethionamide  and  prothionamide   dan  beberapa  fluoroquinolones  seperti  moxifloxacin,  levofloxacin  and  gatifloxacin.  Obat‐obat  baru  seperti  rifamycin derivat rifapentine dan rifabutin dapat dipertimbangkan diantara obat lini pertama,  dan  yang  akan  datang,  kecenderungan  beberapa  fluoroquinolone  dapat  digabungkan  dalam 

ituberkulosis standar yang dipertimbangkan sebagai obat lini pertama.    pengobatan ant

   

   Pengobatan  short‐course  terbaru  untuk  eliminasi  komplit  dari  basil  yang  aktif  dan  dorman mencakup dua fase  : 

• initial phase :  tiga  atau  lebih  obat  isoniazid,  rifampisin,  pirazinamid  dan  ethambutol  atau 

reptomisin  digunakan selama dua bu

st lan, menghasilkan konversi sputum menjadi negatif  

• continuation phase­fase lanjutan :  obat  dikurangi  isoniazid  and  rifampicin   digunakan 

selama  ‐   bulan  untuk  membunuh  basil  yang  dorman  atau  masih  tersisa,  untuk  mencegah  ekambuhan. 

Tabel  . Dosis yang Dianjurkan untuk OAT Lini Pertama  

Jenis Obat  Dewasa/Anak  Dosis harian  maks.)  (dosis 

3 x seminggu  s.)  (dosis mak

2 x seminggu (dosis  ks.)  ma )N(  Dewasa    Anak   mg/kg    mg   g  ‐  mg/k  mg   ‐  mg/k  mg   g   mg/kg   mg   kg  ‐  mg/  mg   R)F  Dewasa    Anak   mg/kg    mg   g  ‐  mg/k  mg    mg/kg  mg      mg/kg   mg   kg  ‐  mg/  mg   PZA  Dewasa    Anak 

, ‐ ,  mg/kg  ‐  g  

 mg/kg  ‐

 g  

, ‐ , , ‐  g  

 mg/kg  , ‐ ,  mg/kg 

‐  g  /kg   mg  g   EMB  Dewasa     Anak 

, ‐ ,  mg/kg     ‐  mg  mg/kg  ‐  g  

, ‐ ,  m , ‐ ,  g  

g/kg  , ‐ ,  m

  g/kg  , ‐ ,  g

kg   mg/ ,  g  

SM  Dewasa    Anak   mg/kg   g    mg/kg  ‐        mg  g   /kg   g  

  a _{: pasien berusia <   tahun} 

g

  b _{: )N( dapat diberikan ju a   x dalam seminggu pada dosis   mg/kg, maksimal   mg} 

  c  _{:  untuk  R)F,  beberapa  pedoman  merekomendasikan  dosis  yang  lebih  tinggi  ‐}  

  mg/kg  secara intermiten  ‐  x seminggu , dosis maksimal   mg  Martindale   

saran berat badan 

  d _{: untuk PZA dan EMB, dosis dihitung dengan akurat berdasarkan ki}

  e _{: SM : dosis harus dikurangi sampai   mg/kg pada usia >  tahun} 

   

Obat Lain untuk Tuberkulosis 

Obat dalam kelompok ini memiliki karakteristik ,  _: 

 Digunakan secara luas pada waktu lampau tetapi penggunaannya digantikan oleh obat 

baru yang lebih efektif dan memiliki toksisitas rendah 

 Digunakan  ketika  terjadi  resistensi  terhadap  OAT  lini  pertama,  baik  yang  diduga  atau 

 Digunakan saat timbul reaksi efek samping obat 

 Saat ini dikembangkan untuk digabungkan ke dalam regimen OAT standar 

 Memungkinkan adanya dosis intermiten, oleh karena itu dapat memfasilitasi kepatuhan 

berobat pasien   

Golonga_{n obat ini ada}lah,  _: 

 Capreomycin 

 Cycloserine 

 Aminoglycoside 

 Thionamides 

 Fluoroquinolone 

 Rifamycin 

 Thiacetazone 

 

  Bila terjadi resistensi terhadap obat lini pertama atau diduga kuat mengalami resistensi, 

atau jika terjadi efek yang tidak diinginkan selama terapi, pengobatan harus melibatkan  obat 

ain yang dikenal sebagai obat lini kedua. ,   

l  

Tabel  . Dosis harian dan tingkat toksisitas dari obat antituberkulosis lini kedua ,  

Jenis obat  Dosis Harian 

  Toksisitas  Aminoglikosid   a    Streptomisin n    Kanamisis   Amikasin  in    Kapreomis  

 mg/kg  ‐  mg  

 mg/kg  ‐  mg  

 mg/kg  ‐  mg  

 mg/kg  ‐  mg  

  Medium  Medium  Medium  edium  M Thioamide    Ethionamide  ide    Prothionam  

‐  mg/kg  ‐  mg  

‐  mg/kg  ‐  mg  

 

Medium    Medium

Pirazinamid  ‐  mg/kg  ‐  mg   Rendah 

Ofloksasin  , ‐  mg/kg  ‐  mg   Rendah 

Levofloksasin  ‐  mg/kg  Rendah 

Ethambutol  ‐  mg/kg  ‐  mg   Rendah 

Cycloserine  ‐  mg/kg  ‐  mg   Tinggi 

Para‐aminosalicylic acid  ‐  g  Rendah 

  Jika  ada  suspek  kasus  MDR‐TB  berdasarkan  riwayat  penyakit  maupun  informasi  epidemiologis,  sputum  pasien  harus  diarahkan  untuk  kultur  dan  uji  sensitifitas  OAT  dan  mendapatkan regimen pengobatan W(O atau regimen empirik obat lini kedua yang dianjurkan  oleh American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the )nfectious  Diseases Society of America  ATS/CDC/)DSA  sambil menunggu hasil uji sensitifitas. Pedoman 

 s a t at  d

pengobatan elanjutnya berdasark n hasil uji sensi ifitas ob tabel    an  . ,  

  Jika  hasil  uji  sensitifitas  diperoleh  dan  terjadi  resistensi  terhadap  isoniazid  dan 

rifampisin    dengan  atau  tanpa  resistensi  terhadap  streptomisin   selama  fase  inisial,  maka  digunakan  kombinasi  dari  ethionamide,  fluoroquinolon,  obat  bakteriostatik  lain  seperti  ethambutol,  PZA  dan  aminoglikosida  selama    bulan  atau  sampai  terjadi  konversi  sputum.  Selama  fase  lanjutan,  ethionamide,  fluoroquinolon,  obat  bakteriostatik  lain  ethambutol  

sebaiknya  digunakan  selama  minimal    bulan  sesudah  terjadi  konversi  sputum  tabel  . 

Pedoman  terbaru  yang  dikeluarkan  oleh  ATS/CDC/)DSA  menyarankan  bahwa  diantara  golongan  fluoroquinolon,  levofloksasin  adalah  yang  paling  sesuai  untuk  pengobatan  MDR‐TB 

arena memberikan profil keamanan yang baik pada saat digunakan jangka panjang., ,   

k  

Tabel  . Anjuran pengobatan pasien dengan MDR‐TB  

Pola Resistensi  Fase Inisial  Fase Lanjutan 

  Jenis Obat  Durasi minimal 

(bulan) 

Jenis Obat  Durasi Minimal 

(bulan) 

Resisten  terhadap 

)N(  dan  R)F 

dengan  atau tanpa  resistensi  terhadap  streptomisin  Aminoglikosida    Ofloksasin  atau  evofloksasin  l   PZA  Ethambutol  Ethionamide 

  Ofloksasin  atau 

evofloksasin  l   Ethambutol   Ethionamide  ‐   Resisten  terhadap  )N(,  R)F,  dan  ethambutol  dengan  atau tanpa  resistensi  terhadap  streptomisin  Ethionamide  Aminoglikosida    Ofloksasin  atau  evofloksasin  l   PZA 

  Ofloksasin  atau 

 

VII.KESIMPULAN 

 

MDR‐TB  saat  ini  merupakan  masalah  baru  dalam  penanggulangan  tuberkulosis.  Berdasarkan  survey  W(O,  insidensinya  mengalami  peningkatan  setiap  tahunnya.  Penegakan 

diagnosisnya  memerlukan  pemeriksaan  mikrobiologis  terhadap  M.tuberculosis  dan 

sensitifitasnya  terhadap  OAT  lini  pertama.  Pemeriksaan  yang  perlu  dikembangkan  saat  ini  adalah  yang  memberikan  hasil  yang  cepat  dan  akurat  untuk  menunjang  percepatan  penanggulangan infeksi TB. Obat‐obatan lini kedua dapat dipakai untuk mengatasi strain MDR  dan  perlu  dikembangkan  lagi  untuk  menghasilkan  efektifitas  yang  baik  terhadap  strain  MDR  dengan sifat toksisitas yang rendah. 

VIII.

DAFTAR

 

PUSTAKA

 

 

. Sjahruracchman  A.  Modul  Kultur  dan  Uji  kepekaan M.tuberculosis  terhadap  obat  anti 

tuberculosis lini pertama. Depkes R).  . hal :  ‐ ,  ‐  

. W(O/)UATLD  Global  Project  on  Anti  Tuberculosis  Drug  Resistance  Surveillance.  Anti 

Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report no. . Geneva.  . p :  ‐  

. Palomino, JC. Leao, SC. Ritacco, V  ed . Tuberculosis  ; From Basic Science to Patient 

Care. www.TuberculosisTextbook.com.  . p :  ‐  

. Sharma, SK. Mohan, A. Multidrug‐resistant Tuberculosis. Review Article. )ndian Journal 

Med Res  ,  ‐ .  .  

. W(O.  Guidelines  for  the  programmatic  management  of  drug‐resistant  tuberculosis. 

ata.  . p :  ‐  

W(O library Cataloguing‐in‐Publication D

. Johnson,  R.  et  al.  Drug  Resistance  in  Mycobacterium  tuberculosis.  Current  )ssues 

Bi

Molecular  ology   :  ‐  

. Crofton, J. Et al. Guidelines for the Management of Drug‐Resistant Tuberculosis. W(O. 

. p :  ‐  

. W(O. Management of MDR‐TB : a field guide : a companion document to guidelines for 

programmatic management of drug‐resistant tuberculosis : integrated management of 

adolescent and adult illness  )MA) . W(O Library Cataloguing‐in‐Publication Data.  .