TESIS AKHIR
PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN
SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
HIGH SENSITIVITY
C-REACTIVE PROTEIN
(Hs-CRP
) DAN
OUTCOME
FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN
DAN TANPA DISLIPIDEMIA
OLEH:
ARI GUSNITA
Nomor Register CHS : 19656
PROGRAM STUDI NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. H. ADAM MALIK, MEDAN
PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN
SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
HIGH SENSITIVITY
C-REACTIVE PROTEIN
(Hs-CRP) DAN
OUTCOME
FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN DAN
TANPA DISLIPIDEMIA
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf Pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf Pada Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
ARI GUSNITA
Nomor Register CHS : 19656
PROGRAM STUDI NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. H. ADAM MALIK, MEDAN
PERNYATAAN
PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN
SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
HIGH SENSITIVITY
C-REACTIVE PROTEIN
(Hs-CRP) DAN
OUTCOME
FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN DAN
TANPA DISLIPIDEMIA
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 23 Desember 2014
Telah diuji pada tanggal: 23 Desember 2014
PANITIA TESIS
1. Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) (Penguji)
2. Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 3. dr. Darlan Djali Chan, Sp.S
4. dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) 5. dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K)
6. DR.dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K) 7. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K)
8. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS 10. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 11. dr. Cut Aria Arina, Sp.S 12. dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 13. dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 14. dr. Aida Fitrie, Sp.S
15. dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked(Neu), Sp.S 16. dr. Haflin S. Hutagalung, Sp.S
UCAPAN TERIMA KASIH
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT
karena atas rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara dan menyusun serta menyelesaikan
penelitian ini sebagai salah satu syarat dalam penyelesaian pendidikan
keahlian Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ Rumah Sakit Umum Pusat Haji
Adam Malik Medan.
Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari penelitian serta
penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu dengan
segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan dari semua pihak
untuk perbaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenanlah saya menyampaikan rasa terima
kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu,
DTM&H, Msc (CTM), Sp.A(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD(KGEH),
dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Dr. Zainuddin Amir Sp.P(K) yang telah memberikan
Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara.
2. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam
Malik Medan dan guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh
kesabaran dalam membimbing, mengoreksi serta selalu memberikan
masukan-masukan, nasehat dan arahan dengan tulus dan ikhlas
selama penulis mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf
di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak
memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
4. Dr. Irina Kemala Nst, M.Ked(Neu), Sp.S, Dr. Alfansuri Kadri Sp.S, Dr.
Aldy S. Rambe, Sp.S (K) selaku pembimbing penulis yang dengan
sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan
mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan
penyelesaian tesis ini.
5. Guru-guru penulis: Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K); Prof. Dr.
Darulkutni Nasution, Sp.S (K); dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; DR. dr.
Kiking Ritarwan, MKT,Sp.S(K); dr. Khairul P Surbakti, Sp.S; dr. Irsan
dr. Cut Aria Arina, Sp.S; (Alm.) dr. S. Irwansyah, Sp.S; dr. Kiki M.Iqbal,
Sp.S; dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med; dr. Aida Fitrie, Sp.S; dr.
Antun Subono, Sp.S, M.Sc; dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S, dr.
Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S; dr. RA. Dwi Pujiastuti,
M.Ked(Neu), Sp.S, dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), Sp.S dan
guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu,
yang telah banyak memberikan masukan, bimbingan dan
nasehat-nasehat dengan tulus dan ikhlas selama mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah
memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik
sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter
Spesialis Saraf.
7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang
telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi
dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.
8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/
RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan
berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa
pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan
dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program
9. Ucapan terima kasih kepada Bapak Amran Sitorus, Sukirman
Ariwibowo dan Syafrizal serta para perawat dan pegawai di berbagai
tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program
Pendidikan Dokter Spesialis Saraf ini, serta berbagai pihak yang tidak
dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu
penulis dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
10. Semua pasien stroke iskemik akut yang telah bersedia ikut serta untuk
berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.
11. Terima kasih yang tidak terhingga kepada kedua orang tua saya
tercinta Drs. Sartoni AB dan ibunda Amrina yang telah bersusah payah
dengan cinta kasih dan pengorbanannya dalam membesarkan,
mendidik, membimbing dan memotivasi serta selalu mendoakan
penulis agar sukses dalam pendidikannya.
12. Suami tercinta, dr. Eko Waskito Wibowo, M.Ked (An), Sp.An yang telah
bersusah payah dan selalu setia mendampingi, mendukung dan selalu
mendoakan penulis agar diberi kekuatan, kesabaran dan ketabahan
dalam menjalani pendidikan.
13. Kedua anakku tersayang dan terkasih, Aqila Lutfiyah W dan M.Rafif
Aditya W yang selalu menjadi inspirasi dan motivasi dan dorongan
dalam menyelesaikan tesis ini dan selalu mendukung keberhasilan dan
14. Kedua adik kandung yaitu Ira Maisita, S.Kom dan Yulia Lestari, AmKeb
yang telah mendukung dan mendoakan penulis hingga dapat
menyelesaikan pendidikan sampai selesai
15. Kepada mertua, kakak ipar, abang ipar dan adik ipar penulis yang
selalu mendoakan kesuksesan penulis dalam menjalani pendidikan
16. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak dapat disebutkan satu
persatu yang telah mendukung dan mendoakan kesuksesan penulis
dalam pendidikan dan karir di masa depan
Semoga Allah SWT akan membalas semua jasa-jasa dan perbuatan
baik mereka yang telah membantu penulis dengan tanpa pamrih dalam
mewujudkan cita-cita penulis.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini
dapat bermanfaat bagi kita semua.
Amin.
Hormat Penulis
RIWAYAT HIDUP PENELITI
Nama Lengkap : Ari Gusnita
Jenis Kelamin : Perempuan
Tempat/ Tanggal Lahir : Bukit tinggi, 15 Agustus 1981
Agama : Islam
Pekerjaan : PPDS Dept. Neurologi FK USU
Nama Ayah : Drs.Sartoni AB
Nama Ibu : Amrina
Riwayat Pendidikan
1. Sekolah Dasar di SDN 060814 Medan, tamat tahun 1993
2. Sekolah Menengah Pertama di SLTP Negeri 3 Medan, tamat tahun 1996
3. Sekolah Menengah Atas di SMU Negeri 1 Medan, tamat tahun 1999
4. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, tamat tahun 2005
5. Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Neurologi di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara, tamat tahun 2011.
Riwayat Pekerjaan
1. Tahun 2005-2007 : Dokter Klinik Layanan Kesehatan PKPA dan Pengungsi Tsunami Aceh di Kab. Aceh Besar Prov. NAD
2. Tahun 2007-2009 : Dokter PTT di Puskesmas Kota Jantho Kec. Kota Jantho Kab. Aceh Besar Prov. NAD
ABSTRAK
Latar Belakang : Aspirin menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol hiperlipidemia dengan mekanisme penghambatan sintesis kolesterol dengan memblok enzim HMG-CoA reductase. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP yang merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas dan mortalitas. Kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis bekerja menurunkan kadar CRP dan pada outcome penyakit vaskuler. Hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri . Statin juga memperbaiki respon klinis pada terapi aspirin
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein (HsCRP) dan
outcome fungsional pada pasien stroke iskemik akut dengan dan tanpa dislipidemia
Metode : Penelitian ini merupakan metode eksperimental dengan pretest postest control group design. Terdiri dari 2 kelompok yaitu pasien stroke iskemik akut dengan dislipidemia dan non dislipidemia dimana masing-masing berjumlah 20 orang pasien. Pasien diberikan obat aspirin 300mg dan simvastatin 10 mg selama 7 hari perawatan stroke iskemik fase akut kemudian dilakukan pemeriksaan kadar HsCRP dan outcome fungsional (NIHSS dan mRS) pada hari pertama dan ketujuh rawatan.
Hasil : Dari 40 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi akan dikelompokkan jadi 2 kelompok yaitu kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Laki-laki memiliki jumlah yang sama dengan perempuan pada kedua kelompok tersebut. Kelompok usia terbanyak yang mengikuti penelitian ini adalah > 60 tahun. Faktor resiko stroke iskemik yang terbanyak yaitu hipertensi (51,4%) . Pada penelitian ini dijumpai pengaruh/efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional stroke iskemik akut yang bermakna secara statistik (p= 0,0001) dan kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar HsCRP tidak dijumpai pengaruh/efek yang bermakna secara statistik (p=0,257).
Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan simvastatin memiliki pengaruh/ efek terhadap kadar HsCRP dan outcome
fungsional stroke iskemik akut pada kelompok dislipidemia dan non dislipidemia.
ABSTRACT
Background : Aspirin causes irreversible inhibition of platelet aggregation . High or low dose aspirin can lower CRP levels. Simvastatin is used widely to control hyperlipidemia with the mechanism of inhibition of cholesterol synthesis by blocking the HMG - CoA reductase enzyme. Statins showed a decrease in CRP levels is an anti -inflammatory mechanisms and have clinical effects on morbidity and mortality . The combination of aspirin and statin therapy is associated with a proven to work synergistically to reduce levels of CRP and vascular disease outcomes . The results aspirin-simvastatin combination therapy can reduce inflammation expansion compared with simvastatin alone or aspirin therapy alone . Statins also improve the clinical response to aspirin therapy.
Objective : This study was aimed to determine the effect of the combination of aspirin and simvastatin on levels of high sensitivity c-reactive protein ( hsCRP ) and functional outcome in acute ischemic stroke patients with and without dyslipidemia.
Methods : This study is an experimental method with pretest posttest control group design that consists of two groups: acute ischemic stroke patients with dyslipidemia and non dyslipidemia which each a total of 20 patients. The patient was given 300 mg of aspirin and 10 mg of simvastatin for 7 days in the acute phase of ischemic stroke treatment then examined the levels of hsCRP and functional outcome ( NIHSS and mRS ) on the first and seventh day of treatment .
Results : Of the 40 samples that suitable with the inclusion criteria and no exclusion criteria are grouped into 2 groups: dyslipidemia and non dyslipidemia . Men have the same number of women in both groups . The largest age group who began the study was > 60 years. Ischemic stroke risk factors that most are hypertension (51.4%). In this study found the effects of the combination of aspirin and simvastatin on the functional outcome of acute ischemic stroke were statistically significant ( p = 0.0001 ) and the combination of aspirin and simvastatin on levels of hsCRP not found influence / effect was statistically significant ( p = 0.257 ) .
Conclusions : This study shows that the combination of aspirin and simvastatin had an influence / effect on levels of hsCRP and functional outcome of acute ischemic stroke in the group of dyslipidemia and non dyslipidemia .
II.3.1 Kimia& Farmakokinetika 26 IV.1.4. Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap
Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut
Dengan Dislipidemia 69 IV.1.5 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap
NIHSS dan mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut
Dengan Dislipidemia 71 IV.1.6 Efektivitas Kombinasi Aspirin dan Simvastatin
Terhadap Kadar HsCRP Pasien Stroke Iskemik Akut
IV.1.7 Efektivitas Kombinasi Aspirin dan Simvastatin IV.2.2. PerbedaanEfek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin
Terhadap HsCRP Pada Pasien Stroke
Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia 85 IV.2.3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan
Simvastatin Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien
Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia 89 IV.2.4 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin
DAFTAR SINGKATAN
ACS : Acute Coronary Syndrome
AFCAPS : the Air Force/Texas coronary Atherosklerosis Prevention Study ASNA : ASEAN Neurological Association
AS : Amerika Serikat
RS : Rumah Sakit
BI : Barthel Index
CRP : C-Reactive Protein
CARE : The Cholesterol and Recurrent Events CAST : The Chinese Acute Stroke Trial
Cl : Confidence Interval COX-2 : Cyclooxygenase-2 DM : Diabetes Mellitus
FDA : Food Drug Administration LDL : Low Density Lipoprotein LACI : Lacunar Infark
HDL : High Density Lipoprotein
HsCRP : High Sensitivity C-Reactive Protein
HR : Hazard Ratio
IST : International Stroke Trial
IDL : Intermediate Density Lipoprotein
IL : Interleukin
M-FIM : Motor Component of Functional ndependence Measure mRS : Modified Rankin Scale
MI : Miokard Infark
MISTICS :The Markers of Inflammation after Simvastatin in Ischemic Cortical Stroke NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale
NO : Nitric Oxide
OR : Odds Ratio
PACI : Partial Anterior Circulation Infark POCI : Posterior Circulation Infark PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1
PEACE : the Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition TIA : Transient Ischemic Attack
TACI : Total Anterior Circulation Infark TXA2 : Tromboxane A2
DAFTAR ISTILAH / LAMBANG
α : alfa β : beta
n : Besar sampel p : Tingkat kemaknaan
Zα : Nilai baku normal berdasarkan nilai α (0,05) yang telah ditentukan 1,96
Zβ : Nilai baku berdasarkan nilai β (0,20) yang ditentukan oleh peneliti 0,842
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian 61 Tabel 2. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin
Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia .
64
Tabel 3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap NIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia
66
Tabel 4. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia
67
Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapKadar HsCRP Pada PasienStrokeIskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS
Pada Pasien Stroke Iskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS
Pada Pasien Stroke Iskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap
HsCRP Pasien Stroke Iskemik dengan tanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada Pasien StrokeIskemik dengan tanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapmRS Pasien StrokeIskemik dengan tanpa Dislipidemia
DAFTAR GRAFIK
Grafik 1. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemi Akut Dengan danTanpa Dislipidemia .
64
Grafik 2. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap NIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan Tanpa Dislipidemia
66
Grafik 3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan SimvastatinTerhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan TanpaDislipidemia
Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapHsCRP pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap
mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Aku Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut DenganTanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada PasienStrokeIskemik Akut Dengan Tanpa Dislipidemia
EfekKombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Tanpa Dislipidemia
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN 1 LEMBAR PENJELASAN KEPADA SUBJEK PENELITIAN LAMPIRAN 2 PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)
LAMPIRAN 3 SURAT PERSETUJUAN IKUT PENELITIAN LAMPIRAN 4 LEMBAR PENGUMPULAN DATA
LAMPIRAN 5 Kuesioner NIHSS LAMPIRAN 6 Kuesioner mRS
LAMPIRAN 7 Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang K,esehatan
ABSTRAK
Latar Belakang : Aspirin menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol hiperlipidemia dengan mekanisme penghambatan sintesis kolesterol dengan memblok enzim HMG-CoA reductase. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP yang merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas dan mortalitas. Kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis bekerja menurunkan kadar CRP dan pada outcome penyakit vaskuler. Hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri . Statin juga memperbaiki respon klinis pada terapi aspirin
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein (HsCRP) dan
outcome fungsional pada pasien stroke iskemik akut dengan dan tanpa dislipidemia
Metode : Penelitian ini merupakan metode eksperimental dengan pretest postest control group design. Terdiri dari 2 kelompok yaitu pasien stroke iskemik akut dengan dislipidemia dan non dislipidemia dimana masing-masing berjumlah 20 orang pasien. Pasien diberikan obat aspirin 300mg dan simvastatin 10 mg selama 7 hari perawatan stroke iskemik fase akut kemudian dilakukan pemeriksaan kadar HsCRP dan outcome fungsional (NIHSS dan mRS) pada hari pertama dan ketujuh rawatan.
Hasil : Dari 40 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi akan dikelompokkan jadi 2 kelompok yaitu kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Laki-laki memiliki jumlah yang sama dengan perempuan pada kedua kelompok tersebut. Kelompok usia terbanyak yang mengikuti penelitian ini adalah > 60 tahun. Faktor resiko stroke iskemik yang terbanyak yaitu hipertensi (51,4%) . Pada penelitian ini dijumpai pengaruh/efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional stroke iskemik akut yang bermakna secara statistik (p= 0,0001) dan kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar HsCRP tidak dijumpai pengaruh/efek yang bermakna secara statistik (p=0,257).
Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan simvastatin memiliki pengaruh/ efek terhadap kadar HsCRP dan outcome
fungsional stroke iskemik akut pada kelompok dislipidemia dan non dislipidemia.
ABSTRACT
Background : Aspirin causes irreversible inhibition of platelet aggregation . High or low dose aspirin can lower CRP levels. Simvastatin is used widely to control hyperlipidemia with the mechanism of inhibition of cholesterol synthesis by blocking the HMG - CoA reductase enzyme. Statins showed a decrease in CRP levels is an anti -inflammatory mechanisms and have clinical effects on morbidity and mortality . The combination of aspirin and statin therapy is associated with a proven to work synergistically to reduce levels of CRP and vascular disease outcomes . The results aspirin-simvastatin combination therapy can reduce inflammation expansion compared with simvastatin alone or aspirin therapy alone . Statins also improve the clinical response to aspirin therapy.
Objective : This study was aimed to determine the effect of the combination of aspirin and simvastatin on levels of high sensitivity c-reactive protein ( hsCRP ) and functional outcome in acute ischemic stroke patients with and without dyslipidemia.
Methods : This study is an experimental method with pretest posttest control group design that consists of two groups: acute ischemic stroke patients with dyslipidemia and non dyslipidemia which each a total of 20 patients. The patient was given 300 mg of aspirin and 10 mg of simvastatin for 7 days in the acute phase of ischemic stroke treatment then examined the levels of hsCRP and functional outcome ( NIHSS and mRS ) on the first and seventh day of treatment .
Results : Of the 40 samples that suitable with the inclusion criteria and no exclusion criteria are grouped into 2 groups: dyslipidemia and non dyslipidemia . Men have the same number of women in both groups . The largest age group who began the study was > 60 years. Ischemic stroke risk factors that most are hypertension (51.4%). In this study found the effects of the combination of aspirin and simvastatin on the functional outcome of acute ischemic stroke were statistically significant ( p = 0.0001 ) and the combination of aspirin and simvastatin on levels of hsCRP not found influence / effect was statistically significant ( p = 0.257 ) .
Conclusions : This study shows that the combination of aspirin and simvastatin had an influence / effect on levels of hsCRP and functional outcome of acute ischemic stroke in the group of dyslipidemia and non dyslipidemia .
BAB I PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Stroke adalah salah satu sindrom neurologi yang merupakan
ancaman terbesar menimbulkan kecacatan dalam kehidupan manusia. Di
Amerika Serikat (AS), stroke menempati urutan ketiga penyebab kematian
setelah penyakit jantung dan kanker. Di Indonesia, data nasional stroke
menunjukkan angka kematian tertinggi 15,4% sebagai penyebab.
(Misbach dkk, 2011)
Data dunia yang banyak di publikasi adalah data dari studi
Framingham, yang merupakan pengamatan setiap 2 tahun, selama 36
tahun (mulai tahun 1950) pada 5070 pria dan wanita yang tidak
berpenyakit kardiovaskular, berusia 30-62 tahun. (Misbach dkk, 2011)
Stroke adalah penyebab kedua kecacatan berat di seluruh dunia
pada usia di atas 60 tahun dan biaya perawatan stroke adalah sangat
besar, pada tahun 2004 diperkirakan 53,6 miliar dolar amerika. (Nasution,
2007)
Di Indonesia, penelitian berskala cukup besar pernah dilakukan oleh
ASNA (ASEAN Neurological Association) di 28 Rumah Sakit (RS) seluruh
Indonesia. Studi epidemiologi stroke ini bertujuan untuk melihat profil klinis
stroke dimana dari 2065 pasien stroke akut, dijumpai rata-rata usia adalah
dari pada wanita. Rata-rata waktu masuk ke RS adalah lebih dari 48,5 jam
(rentang 1-968 jam) dari onset. Rekuren stroke dijumpai hampir pada 20%
pasien dan frekuensi stroke iskemik adalah yang paling sering terjadi.
(Misbach dkk, 2007)
Kwon dkk melakukan penilaian disabilitas pada pasien paska
stroke dengan menilai Barthel Index (BI), motor component of Functional
Independence Measure (M-FIM) dan Modified Rankin Scale (MRS).
Mereka mendapatkan hubungan yang sangat erat antara BI, M-FIM dan
MRS dalam menilai disabilitas pasien stroke secara global (Kwon dkk,
2004).
Variabilitas outcome pasien stroke yang sangat besar memicu
berbagai penelitian yang berupaya mengidentifikasi faktor-faktor prediktor
outcome. Sejumlah prediktor untuk outcome fungsional yang telah diteliti
pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National
Institute Of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke,
diabetes, disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, demensia, status
sosioekonomik, penanda keparahan stroke, demam, undernutrition,
hiperglikemia, tempat rawatan (stroke unit vs ruangan biasa), dan variabel
imejing. (Johnston dkk, 2000; Appelros dkk, 2003; Ng dkk, 2007; Johnston
dkk, 2002; Uchino dkk, 2001; Paul dkk, 2005; Greer dkk, 2008; Davis dkk,
Agen antiplatelet yang telah disetujui FDA (Food and Drug
Administration) untuk pencegahan stroke sekunder salah satunya adalah
aspirin. Menurut The Chinese Acute Stroke Trial (CAST) dan International
Stroke Trial (IST) secara acak pada 40.090 pasien yang mendapat terapi
aspirin (160-300mg) dibandingkan plasebo dalam 48 jam pertama onset
simtom stroke, pada hasil meta analisisnya didapati penurunan terjadinya
stroke iskemik rekuren (320 (1,6%) aspirin vs 457 (2,3%) plasebo). (Yip S
dkk, 2011)
Studi dari Wilterdink dkk, melakukan perbandingan keparahan
stroke antara pasien yang mendapatkan aspirin dan tidak mendapat
aspirin. Pada studi ini menggunakan National Institutes of Health and
Stroke Scale (NIHSS) dan Suplemental Motor Examination (SME) untuk
menilai keparahan stroke. Dan dari hasil penelitian ditemukan perbedaan
signifikan daripada skor NIHSS dan SME antara pasien yang
menggunakan aspirin dengan pasien yang tidak menggunakan aspirin
(Wilterdink dkk, 2001)
Dari meta analisis sejumlah 287 penelitian yang melibatkan
135.000 pasien dengan peningkatan resiko aterotrombosis, The
Antithrombotic Trialists ‘Colaboration menemukan bahwa agen antipletelet
mengurangi resiko kejadian vaskuler sekitar 25%. Dari 5 kelompok pasien
yang dikelompokkan sebagai resiko tinggi, insiden kejadian vaskuler lebih
rendah pada kelompok pasien yang mendapat terapi antiplatelet
manfaat yaitu pada pasien MI ( infark miokard akut (10,4% vs 14,2 %),
riwayat MI (13,5% vs 17%), stroke iskemik akut (8,2% vs 9,1%) dan
riwayat stroke iskemik dan transient ischemic attack (TIA) (17,8% vs
21,4%). (Faxon DP dkk, 2006)
Menurut A Physician Health Study, pemberian aspirin dosis 325 mg
setiap hari dapat menurunkan 44% resiko infark miokard, kemudian pada
penelitian acak tersamar ganda , dimana pemberian aspirin 300mg perhari
selama 3 minggu dapat menurunkan kadar C-Reactive Protein (CRP)
sebanyak 29 %. Pada pemberian aspirin dosis 75mg selama 1 bulan
dapat menurunkan kadar CRP pasien dengan infark miokard.
Sedangkan menurut Monakier dkk, studi double blind secara acak
terkontrol, menunjukkan bahwa pemberian aspirin 100 mg per hari selama
3 bulan, tidak memiliki efek pada kadar CRP, juga pada pasien dengan
payah jantung tidak menurunkan kadar CRP. Kemudian pemberian aspirin
100 mg sehari kombinasi dengan clopidogrel 300 mg setiap hari pada hari
pertama dilanjutkan dosis 75 mg selama 7 hari, dapat menurunkan kadar
CRP pada pasien dengan stroke iskemik akut. (Prasad K, 2006)
Statin telah menunjukkan manfaat terhadap pencegahan primer
dan sekunder stroke iskemik dan hemoragik dengan meningkatkan
reaktivitas vasomotor serebral dan mengurangi vasospasme. Suatu
penelitian meta analisis secara acak terhadap 165.792 pasien
menemukan bahwa pengguna statin berkurang resiko terhadap stroke
mengalami penurunan resiko stroke berulang sebanyak 16% (P=0,03).
(Mihos C , 2011)
Menurut penelitian The Stroke Prevention by Aggresive Reduction
in Cholesterol Level ( SPARCL, 2006) didapati bahwa pemberian statin
yang lebih poten (atorvastatin) dapat diberikan untuk mencegah stroke
rekuren pada pasien dengan riwayat stroke atau TIA, sebagai sampel
yaitu 4.731 pasien yang menderita stroke atau TIA memiliki kadar low
density lipoprotein (LDL) berkisar 2,6-4,9 mmol/L (Turner AM dkk, 2006).
Menurut Ridker dkk, melaporkan bahwa pasien dengan kadar CRP
rendah setelah pemberian statin telah memberi outcome klinis yang lebih
baik dibandingkan dengan kadar CRP lebih tinggi. CRP berhubungan
dengan percepatan progresi penyakit kardiovaskuler, aterosklerosis,
pembentukan clot dan destabilisasi plak. Sehingga dapat disimpulkan
bahwa CRP selain sebagai marker inflamasi juga sebagai salah satu
faktor resiko pada penyakit kardiovaskuler. (Prasad K, 2006).
Dari suatu studi nested case-control, pada 332 pengguna statin
(kelompok kasus) dan 331 tidak memakai statin (kelompok kontrol),
analisis multivariat regresi memprediksi efek statin terhadap imun sistem.
Dimana kadar median CRP pengguna statin (1,28 mg/L, interquartil range:
0,59-2,79) lebih rendah dibanding yang tidak memakai statin ( 1,62mg/L)
Sehingga didapati kesimpulan bahwa penggunaan statin berhubungan
dengan penurunan kadar CRP (OR 0,67; 95% Cl: 0,45-0,99). (De Jong
Kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko yang kuat untuk
stroke iskemik sehingga pemberian obat penurun kolesterol pada pasien
dengan resiko tinggi sangat bermanfaat karena dapat menurunkan
iskemik dan kejadian kardiovaskuler. Terapi dengan statin adalah efektif
untuk pencegahan primer dan sekunder terjadinya stroke dan mungkin
juga memiliki efek protektif (Navi B dkk, 2009)
Menurut penelitian The Cholesterol and Recurrent Events (CARE),
simvastatin dan pravastatin telah dipercaya sebagai terapi pencegahan
stroke pada pasien dengan penyakit koroner sebelumnya. Sejumlah
penelitian klinis secara acak terkontrol melaporkan bahwa simvastatin
merupakan terapi yang paling efektif pada pasien yang menderita penyakit
jantung koroner dengan dislipidemia. ( Ankur R, 2011)
Menurut studi Heart Protection Study Collaborative Group bahwa
terapi statin secara cepat menurunkan insiden kejadian penyakit koroner
dan juga stroke iskemik sekalipun pada orang dengan tidak memiliki kadar
kolesterol yang tinggi.
Menurut studi eksperimental yang dilaporkan Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) dijelaskan
bahwa efek statin pada penderita hipertensi dengan kadar kolesterol
tingkat rata-rata dimana statin dilaporkan dapat mengurangi ukuran infark
dan memperbaiki efek neuroprotektif sehingga memperbaiki outcome
fungsional stroke. Hal ini dikarenakan adanya efek anti inflamasi,
juga upregulasi endotel nitric oxide yang memperbaiki aliran darah ke
otak. (Sug Yoon S dkk, 2004)
Dari studi The Heart Protection Study (HPS) membandingkan
simvastatin (40mg/ hari) dengan plasebo pada 20.536 pasien dengan
penyakit jantung koroner, penyakit vaskuler oklusi lainnya ( 16% dari studi
populasi dengan riwayat TIA/ Stroke ), DM, hipertensi arterial dan faktor
resiko lainnya selama jangka waktu terapi 5 tahun, ditemukan penurunan
stroke rekuren sebanyak 25% (95%Cl, 0,15-0,34) tidak dijumpai
perbedaan signifikan pada pasien dengan riwayat TIA/ Stroke (10,4 vs
10,5%). (Kikuchi K dkk, 2012)
Ni Khan dkk, 2009 melakukan penelitian untuk mengetahui
prevalensi faktor resiko yang dapat dimodifikasi yang terbanyak pada
pasien stroke iskemik, mendapati hipertensi (65%), merokok (32%),
diabetes melitus (36,3%), dislipidemia (32,7%), coronary artery disease
(9%), obesitas (18%).
Hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko mayor untuk
terjadinya aterosklerosis. Meskipun hiperkolesterolemia dihubungkan
dengan penyakit arteri karotid dan penyakit jantung koroner, tetapi
patogenesa untuk stroke masih belum jelas. Beberapa studi kohort
menunjukkan sedikit atau bahkan tidak ada korelasi yang positif antara
insidensi stroke dan peningkatan kadar serum kolesterol. Beberapa tetapi
tidak semua studi intervensi menjelaskan bahwa pemberian statin
dalam menurunkan resiko stroke. Kemudian efek dari hiperkolesterolemia
pada cerebral vasoreactivity dan mekanisme patogenesa stroke masih
belum jelas. Beberapa studi pada manusia dan binatang mendapatkan
hiperkolesterolemia/ aterosklerosis mengindikasikan bahwa fungsi endotel
terganggu selama hiperkolesterolemia (Kitayama J dkk, 2007)
Telah diketahui bahwa penurunan kadar kolesterol LDL dengan
statin pada penyakit arteri koroner berhubungan dengan efek yang
bermanfaat pada endotel pembuluh darah koroner dengan penurunan
marker inflamasi seperti CRP, meskipun menurut A to Z study yang mana
kadar CRP pada pasien dengan sindroma koroner akut pada 1 bulan
terapi statin tidaklah signifikan menurun. (JunLi dkk, 2013)
Menurut studi Musical J dkk, ditemukan pada 33 pria dengan total
kolesterol > 6,5 mmol/l dan 25 orang pria dengan penyakit jantung koroner
dengan nilai kadar kolesterol (antara 5,2 - 6,5 mmol/l) yang diterapi
dengan aspirin dosis rendah (75 mg/hari), kemudian kadar CRP diukur
sebelum dan sesudah 3 bulan pemberian terapi simvastatin
(20-40mg/hari). Pada kelompok yang lain, marker inflamasi diukur saat
sebelum dan sesudah 2 bulan terapi aspirin (300 mg/hari), maka terdapat
penurunan kadar CRP pada kedua kelompok tersebut. Sehingga dapat
disimpulkan bahwa terapi simvastatin dapat menurunkan kadar serum
CRP pada penderita hiperkolesterolemia. (Musical J dkk, 2001)
Menurut studi Feng D dkk, 2000, tidak dijumpai penurunan yang
jangka pendek. Sehingga didapati kesimpulan bahwa aspirin tidak
mempengaruhi kadar marker inflamasi dan membutuhkan terapi yang
jangka panjang pada subjek dengan penyakit jantung koroner dan dengan
menggunakan marker inflamasi lain selain CRP untuk menentukan efek
jangka panjang dari pemakaian aspirin.
Pada suatu studi ditemukan pada pasien yang diterapi dengan
statin sebanyak 277 orang, maka terdapat penurunan kadar serum CRP
secara signifikan. Simvastatin juga menunjukkan penurunan kadar CRP
pada 58 pria dengan penyakit jantung. Kemudian pada hasil studi lainnya
dijumpai penurunan kadar CRP dalam 14 hari setelah dimulai terapi
simvastatin. (Schachter M, 2003)
Menurut studi Julie K dkk, 2002 menunjukkan bahwa simvastatin
menurunkan kadar CRP dengan cepat sehingga berguna dalam
menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler pada jangka pendek.
Dikarenakan kadar CRP ini dapat diturunkan sedikitnya 2 minggu, maka
pemberian statin pada penyakit jantung koroner memiliki peranan sekuat
terapi seperti aspirin. Pada hari ke-14, kadar CRP menurun secara
signifikan pada pasien yang menggunakan simvastatin dibandingkan
dengan plasebo (p=0,011).
Menurut Fisher M dkk 2009, kombinasi aspirin dan statin
berhubungan secara sinergis menurunkan kadar konsentrasi CRP.
Hubungan ini paling kuat jika memakai aspirin lebih dari 5 tahun. Nilai
rendah dibanding jika menggunakan aspirin dan statin sendiri (P=0,01).
/Dari studi meta analisis lainnya didapati dari penelitian pravastatin, bahwa
kombinasinya dengan aspirin secara sinergis menurunkan kejadian
kardiovaskuler berulang. Hasil studi ini menunjukkan efek kombinasi obat
ini pada pasien dengan kejadian penyakit jantung koroner 31% penurunan
resiko dengan pravastatin plus aspirin dibanding aspirin sendiri dan 26%
untuk pravastatin plus aspirin dibanding pravastatin sendiri. Kemudian dari
penelitian ini didapat, nilai mean CRP dari subjek yang mendapat aspirin
dan statin adalah 0,662 mg/L, secara signifikan menurunkan konsentrasi
CRP (p<0,0007) dibandingkan kelompok subjek yang tanpa mendapat
terapi ini.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang penelitian – penelitian terdahulu seperti
yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut :
Bagaimanakah perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin
terhadap kadar c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke
iskemik dengan dan tanpa dislipidemia
I.3. Tujuan Penelitian
I.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome
fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia
I.3.2. Tujuan Khusus
1.3.2.1 Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan
simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan
outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa
dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu
A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan
jejaringnya
I.3.2.2. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin
terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke
iskemik dengan dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap
terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam
Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.3. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin
terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan
dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4
(Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan
I.3.2.4. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin
terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke
iskemik tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap
terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam
Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.5 Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin
terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik tanpa
dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4
(Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan
dan jejaringnya
I.3.2.6. Untuk mengetahui gambaran karakterisitk demografi pasien
stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia yang dirawat di
ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi
RSUP H.Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.4. Hipotesis
Ada perbedaan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap
kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome fungsional pasien
I.5. Manfaat.
I.5.1. Ilmu Pengetahuan
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat keilmuan
neurologi tentang efek pemberian kombinasi obat aspirin dan simvastatin
pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat dilakukan
penatalaksanaan terapi stroke iskemik akut yang lebih tepat dan
diperoleh outcome fungsional stroke yang lebih baik pada pasien dengan
dislipidemia dan tanpa dislipidemia.
I.5.2. Masyarakat
Diharapkan masyarakat lebih perhatian dalam menjaga pola hidup
dan meminum obat aspirin dan statin secara teratur, untuk mencegah
terjadinya stroke yang baru ataupun yang ulangan
I.5.3. Penelitian
Semoga penelitian ini dapat dijadikan dasar dalam pemberian
terapi stroke iskemik akut yang tepat sehingga dapat mengurangi
morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. STROKE ISKEMIK 1. 1 Defenisi
Stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat
akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan
gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau
menyebabkan kematian, tanpa ada penyebab lain yang jelas selain
vaskuler (Kelompok Studi Serebrovaskuler dan Neurogeriatri
PERDOSSI, 1999; Nasution, 2007). Defenisi ini mencakup stroke
akibat infark otak (stroke iskemik), perdarahan intraserebral (PIS)
non traumatik, perdarahan intraventrikuler dan beberapa kasus
perdarahan subarachnoid (PSA) (Gofir, 2009)
Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan
jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak
sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan
otak. (Sjahrir, 2003).
1.2 EPIDEMIOLOGI
Di Amerika Serikat, stroke menempati urutan ketiga
penyebab kematian setelah penyakit jantung dan kanker. Di
Indonesia data nasional stroke menunjukkan angka kematian
sekitar hampir 66.000 kematian setiap tahunnya juga 300.000
kejadian non fatal paling banyak pada orang yang berumur >60
tahun. Penderita stroke akan beresiko 30-43% menderita stroke
dalam 5 tahun (Wolfe,2000, Misbach dkk , 2011)
Dari hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga di Indonesia
dilaporkan bahwa proporsi stroke di rumah sakit antara tahun 1984
sampai dengan tahun 1986 meningkat, yaitu 0,72 per 100 penderita
pada tahun 1984 dan naik menjadi 0,89 per 100 penderita pada
tahun 1985 dan 0,96 per 100 penderita pada tahun 1986.
Sedangkan di Jogyakarta pada penelitian Lamsudin dkk (1998)
dilaporkan bahwa proporsi morbiditas stroke di rumah sakit di
Jogyakarta tahun 1991 menunjukkan kecendrungan meningkat
hampir 2 kali lipat (1,79 per 100 penderita) dibandingkan dengan
laporan penelitian sebelumnya pada tahun 1989 (0,96 per 100
penderita) (Sjahrir, 2003).
Machfoed sendiri melakukan penelitian di beberapa rumah
sakit di Surabaya dan diperoleh hasil bahwa dari 1.397 pasien
stroke terdapat 808 pria, 589 wanita, dan 1001 orang (71,73%)
dengan stroke iskemik, serta umur rata–rata 76,43 tahun.
(Machfoed, 2003)
Dari studi rumah sakit yang dilakukan di Medan pada tahun
2001, ternyata pada 12 rumah sakit di Medan dirawat 1.263 kasus
dimana meninggal 201 orang (15,91%) terdiri dari 98 (11,93%)
stroke iskemik dan 103 ( 23,30%) stroke hemoragik (Nasution,
2007). Pada tahun 2000, dari seluruh penderita yang dirawat di
bangsal rawat inap Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK USU/RSUP H.
Adam Malik Medan, 65.49% adalah penderita stroke, dimana 46.09
% diantaranya adalah penderita stroke iskemik. (Rambe AS , 2003).
1.3 Faktor Resiko
Penelitian prospektif stroke telah mengidentifikasi berbagai
faktor-faktor yang dipertimbangkan sebagai resiko yang kuat
terhadap timbulnya stroke. Faktor resiko timbulnya stroke: (Sjahrir,
2003; Nasution, 2007; Howard, dkk, 2009).
1. Faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi :
1. Usia
2. Jenis kelamin
3. Berat badan lahir rendah
4. Ras/ etnis
5. Genetik
2. Faktor resiko yang dapat dimodifikasi :
1. Perilaku
1. Merokok
2. Diet tidak sehat : lemak, garam berlebihan, asam urat,
kolesterol, kurang buah
4. Obat-obatan:narkoba (kokain), antiplatelet, amfetamin, pil KB
5. Kurang gerak badan
2. Fisiologis
1. Penyakit hipertensi
2. Penyakit jantung
3. Diabetes mellitus
4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, lupus
5 Gangguan ginjal
6 Kegemukan (obesitas)
7 Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan
8 Kelainan anatomi pembuluh darah
II.1.4. Klasifikasi
I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya:
1. Stroke Iskemik
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
b. Trombosis serebri
c. Emboli serebri
2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral
b. Perdarahan subarachnoid
II. Berdasarkan stadium/ pertimbangan waktu
1. Transient Ischemic Attack (TIA)
3. Complete stroke
III. Berdasarkan jenis tipe; pembuluh darah
1. Sistem karotis
2. Sistem vertebrobasiler
IV. Berdasarkan tipe infark (Sjahrir, 2003)
1. Partial Anterior Circulation Infark (PACI)
2. Total Anterior Circulation Infark( TACI)
3. Lacunar Infark (LACI)
4. Posterior Circulation Infark ( POCI)
V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti
TOAST ( Adams,dkk,1993; Sjahrir, 2003).
1. Aterosklerosis Arteri Besar (Embolus/ Trombosis)
2. Kardioembolisme (Resiko Tinggi/ Resiko Sedang
3. Oklusi pembuluh darah kecil (Lakunar)
4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan
5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang tidak dapat Ditentukan
a. Dua atau lebih penyebab teridentifikasi
b. Tidak ada evaluasi
II. 1.5. Patofisiologi
Pada level makroskopik, stroke iskemik paling sering disebabkan
oleh emboli dari ekstrakranial atau trombosis di intrakranial, tetapi dapat
juga disebabkan oleh berkurangnya aliran darah otak. Pada level seluler,
setiap proses yang mengganggu aliran darah ke otak dapat mencetuskan
suatu kaskade iskemik, yang akan mengakibatkan kematian sel-sel otak
dan infark otak.
Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian
inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah
ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di
luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel-sel otak
dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang
fungsi-fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat
iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik,
diluarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya
aliran daerah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik
inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat
direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung
pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat
2 ASPIRIN
2.1 KIMIA & FARMAKOKINETIK
Gambar 1 . Struktur Kimia Golongan Salisilat
Dikutip dari: Wilmana PF. 2007. Analgesik- Antipiretik Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nefrialdi (eds). Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI. Jakarta.H.248-261
Terdapat bermacam terapi dalam menangani penyakit
aterosklerosis dimana terapi antiplatelet masih tetap dipertahankan.
Aspirin (asam asetilsalisilat) yang diperkenalkan pada tahun 1899 bekerja
menginaktifkan secara ireversibel enzim cyclo-oxygenase secara selektif
mengasetiasi grup hidroksil dari enzim COX yang menyebabkan inhibisi
pembentukan tromboxane A2 dan prostasiklin sehingga menyebabkan
inhibisi ireversibel agregasi platelet. Dosis rendah aspirin pada 75-150mg/
hari secara oral dapat mengurangi sintesis tromboxane A2 yang
menyebabkan efek antitrombotik tanpa menganggu sintesis prostasiklin
secara signifikan sehingga menyebabkan inhibisi agregasi platelet. Aspirin
dosis kecil (20-40mg) hanya dapat menekan pembentukan TXA2 tetapi
dosis yang terbukti efektif (325mg-1g/hari) tidak selektif. ( Singh VP dkk
2013, Yip S dkk 2011, Rosmiati H dkk 2007).
Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat
dalam bentuk utuh dalam lambung sebagian besar di usus halus bagian
atas. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu kira-kira 2 jam.
Setelah diabsorpsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh
dan mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri. Salisilat terikat
albumin kira-kira 80-90%. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisa
menjadi asam salisilat terutama di hati sehingga hanya kira-kira 30 menit
terdapat dalam plasma. Salisilat diekskresikan dalam bentuk metabolitnya
terutama di ginjal sebagian kecil melalui keringat dan empedu (Wilmana
2.2 FARMAKODINAMIK
A. MEKANISME KERJA
Efektivitas aspirin terutama disebabkan oleh kemampuannya
menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim
siklooksigenase secara ireversibel (prostaglandin sintetase) yang
mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi senyawa
endoperoksida; pada dosis yang tepat, obat ini akan menurunkan
pembentukan prostaglandin maupun tromboxan A2, tetapi tidak leukotrien
B. EFEK ANTI INFLAMASI
Selain mengurangi sintesis mediator eikosanoid, aspirin juga
mempengaruhi mediator kimia sistem kallikrein. Akibatnya aspirin
menghambat perlekatan granulosit pada pembuluh darah yang rusak,
menstabilkan membran lisosom dan menghambat migrasi leukosit
polimorfonuklear dan makrofag ke tempat peradangan. Efek anti inflamasi
yang baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250-300mcg/ml
C. EFEK TERHADAP TROMBOSIT
Aspirin digunakan untuk mencegah trombus koroner dan trombus
vena dalam berdasarkan efek penghambatan agregasi trombosit. Pada
penderita TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga bermanfaat untuk
mengurangi kekambuhan TIA/stroke. Beberapa penelitian memperlihatkan
samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut, mual dan perdarahan
saluran cerna biasanya dapat dihindari bila dosis per hari tidak lebih
325mg. Hasil dari beberapa penelitian pada penderita dengan resiko atau
untuk penyembuhan infark miokard telah membuktikan bahwa aspirin
menurunkan insiden trombosis arteri koroner. Sebagai antitrombosit dosis
yang paling banyak dianjurkan adalah 325mg/hari. Pada suatu penelitian
besar, aspirin 325mg setiap 2kali sehari mengurangi insiden infark
miokard dari 40% dokter laki-laki.( Rosmiati H ,2007)
Gambar 2. Mekanisme Kerja Aspirin (ASA).
Gambar 3. Farmakologi Aspirin
Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 59(9):B4506
3.SIMVASTATIN
Statin atau penghambat kompetitif CoA reduktase dimana
HMG-CoA reduktase suatu enzim yang mengkontrol biosintesis kolesterol.
Senyawa tersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA
(3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A).
Mc Carey et al melaporkan bahwa statin memiliki keuntungan terapeutik
pada penyakit yang berhubungan dengan peningkatan kadar serum
penghambat HMG-CoA reductase yang begitu dikenal, yaitu lovastatin,
atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin dan rosuvastatin.
Gambar 4. Efek antiplatelet aspirin terhadap proteksi kardiovaskuler Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 59(9): B4506t
Obat-obat ini sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol
plasma. Efek-efek lainnya adalah termasuk penurunan stres oksidatif dan
inflamasi vaskuler dengan peningkatan stabilitas dari lesi aterosklerotik ,
memperbaiki fungsi endotel, proliferasi otot polos dan immunomodulasi.
3.1 Kimia dan Farmakokinetika
Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif yang
dihirolisis dalam saluran cerna menjadi turunan hidroksil-β yang aktif,
sedangkan pravastatin mempunyai satu cincin lacton terbuka. Simvastatin
mengurangi kejadian resiko penyakit kardiovaskuler dan kematian dengan
tidak melihat konsentrasi kolesterol awal. Simvastatin adalah anggota
klas statin yang merupakan derivat sintetis produk fermentasi aspergillus
terreus dimana awalnya dipasarkan oleh Merck dan Company dengan
nama dagang Zocor, yang mana sekarang dipasarkan dengan nama
dagang Zocor, Simlup, Simcard, Simvacor, Zimstat, Simvahexal, Lipex,
Simvaxon, Simovil. Pada tahun 1979, peneliti Merck mendesain MK-733 ,
yang akhirnya dinamakan dengan simvastatin. Simvastatin merupakan
obat penurun lemak yang dapat menurunkan kadar LDL (Low Density
Lipoprotein), Trigliserida (TG) dan apolipoprotein B (apo B) dan juga HDL
(High Density Lipoprotein). (Katzung, 2003, Ankur R, 2011)
3.2 Cara Kerja Statin
HMG-CoA reduktase memperantarai langkah awal biosintesis sterol.
Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural
HMG-CoA yang dibentuk oleh reduktase HMG-HMG-CoA dalam sintesis mevalonate.
Analog tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga
prenylasi protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai
aktifitas biologi yang bermakna (Katzung, 2003)
Gambar 5. Rumus Bangun HMG-CoA Reduktase Inhibitor
Tabel 1. Panduan Terapi Kolesterol menurut NCEP 2001
Dikutip dari: Katzung BG. 2003. Drugs Used to Treat Disease of The Blood, Inflammation&Gout. In: Basic& Clinical Pharmacology. McGraw-Hill.9thed. p. 789-790
3.3 DOSIS & CARA PEMBERIAN
Pemberian obat pada malam hari dengan dosis sekali sehari dan
pada saat makan ( kecuali pravastatin) dikarenakan absorpsi yang lebih
baik . Simvastatin lebih poten dengan dosis yang diberikan 5-80 mg
sehari. Menurut UK Stroke Guidelines (RCP,2004), terapi penurun kadar
lemak bertujuan untuk mengurangi kadar lipid serum total kolesterol
sampai < 4mmol/L atau LDL Kolesterol sampai < 2mmol/L atau untuk
menurunkan kolesterol total sebanyak 25% atau LDL kolesterol sebanyak
30% sehingga menghasilkan kadar kolesterol yang rendah. (Turner AM,
Tabel 2. Komposisi Lipoprotein Plasma pada Manusia
Dikutip dari. Botham KM. 2003. Lipid Trasport & Storage. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book.26 th ed. New York
Hiperlipidemia menunjukkan adanya kadar kolesterol total
lebih dari 240 mg%. Hiperlipidemia bukan merupakan faktor risiko
stroke secara langsung. Hal ini berbeda dengan penyakit koroner
yang jelas berhubungan dengan hiperlipidemia. Namun demikian,
dari berbagai penelitian terungkap bahwa dengan menurunkan
kadar kolesterol total maka risiko untuk terjadinya stroke juga
Gambar 6. Jalur Sintesa Kolesterol
Dikutip dari: Pella D, Rybar R, Mechirova V. Pleiotropic Effects of Statins. Acta Cardiol Sin. 2005; 21: 190-8
Sehubungan dengan penyakit serebrovaskular secara spesifik,
meningginya kadar kolesterol total dan low density lipoprotein (LDL)
berkaitan erat dengan terjadinya aterosklerosis karotis. sementara itu
peningkatan kadar high density lipoprotein (HDL) menimbulkan dampak
Gambar 7. Metabolisme Lipoprotein
Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York
Untuk menurunkan risiko terjadinya stroke maupun infark miokardial,
disarankan untuk menurunkan kadar kolesterol kurang dari 200 mg%, LDL
kurang dari 130 mg%, dan meningkatkan kadar HDL menjadi lebih dari 35
mg%. Hal ini dapat dicapai melalui diet (total kalori dari lemak total)
kurang dari 30%, kalori dari lemak jenuh kurang dari 10%), berolahraga
secara teratur, dan bila perlu ditambah obat tertentu misalnya statin.
Gambar 8. Metabolisme Kolesterol dan Obat Penurun Kadar Kolesterol. Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York
4. C-REACTIVE PROTEIN
Sejak 5‐10 tahun terakhir infeksi akut dan kronik serta inflamasi
makin memperoleh perhatian yang serius dari para peneliti sehubungan
dengan kemampuannya untuk mengubah faktor risiko independen
Gambar 9 . Struktur molekul CRP (C-Reactive Protein)
Dikutip dari: Hirschfield GM, Pepys MB. 2003. C-Reactive Protein and Cardiovascular Disease: New Insights From An Old Molecule. Q J Med. 2003; 96: 793-807
Banyak bukti menyokong konsep awal bahwa migrasi sel‐sel
radang (makrofag, limfosit T) ke dinding arteri sangat erat kaitannya
dengan perubahan vaskular yang menuju ke arah terjadinya
aterosklerosis.
Beberapa faktor risiko penyakit vaskular berkaitan dengan
perubahan praradang, termasuk aktivasi leukosit, dan mendorong
terjadinya trombogenesis pembuluh darah serebral. Akumulasi sel‐sel
radang, terutama monosit / makrofag, di dalam dinding arteri merupakan
awal aterogenesis. Apabila proses infeksi berlanjut maka aktivasi leukosit
meningkatkan risiko terjadinya stroke. Petanda infeksi (leukosit,
fibrinogen, C‐reactive protein) merupakan prediktor independen untuk
stroke iskemik. Sementara itu, infeksi akut dalam minggu pertama
merupakan faktor pencetus untuk terjadinya stroke iskemik.
CRP (C-Reactive Protein) merupakan acute phase reactant yang
disintesa di hati sebagai respon pada sitokin interleukin-6, ditemukan oleh
Tillet dan Francis pada tahun 1930, merupakan anggota pentraxin protein.
Meskipun awalnya dipercaya hanya sebagai marker vaskuler inflamasi,
CRP juga memainkan peranan pada atherogenesis. CRP di dalam darah
menandakan suatu tanda inflamasi sistemik. CRP ini disintesa dan
disekresi dalam hepatosit. Kadar normal CRP pada populasi sehat tanpa
bukti adanya inflamasi akut sekitar < 2mg/ L. Konsentrasi CRP meningkat
secara cepat melebihi 100 mikrogram/L dari nilai median normal 0,58
mikrogram/mL 24-48 jam setelah operasi elektif. Terdapat peningkatan
yang cepat dari CRP dari kadar yang normal yaitu 1 mg/mL sebanyak
3000 kali sebagai respon pada injuri jaringan akut, inflamasi atau infeksi.
Kadar CRP dalam plasma (serum) meningkat pada beberapa kondisi.
Kadar CRP juga merupakan prediktor resiko infark miokard atau kejadian
vaskuler. Kadar CRP juga memprediksi resiko stroke dan aterosklerosis
perifer.
CRP merupakan tanda awal aterosklerosis dengan berbagai
a) Pengeluaran Reactive Oxygen Species (ROS), CRP mengaktifkan
komplemen, platelet dan induksi ekspresi sitokin pada monosit. Aktivasi
komplemen, faktor aktivasi platelet dan sitokin menstimulasi leukosit untuk
menghasilkan ROS. CRP juga meningkatkan pertumbuhan ROS oleh
monosit dan neutrofil secara langsung. ROS juga menunjukkan inisiasi
dan mempertahankan aterosklerosis.
b) Meningkatkan ekspresi adhesi molekul, CRP meningkatkan ekspresi
vaskuler sel adhesi molekul-1 (VCAM-!), ICAM-1 dan E-selectin di sel
endotel dari vena umbilikal dan arteri koroner. CRP meningkatkan sekresi
MCP-1 oleh sel endotel vena umbilikal.
c) Pembentukan sel foam. Serum CRP memperantarai pengambilan LDL
ke dalam makrofag menjadi bentuk sel foam. d) Destabilisasi plak. CRP
telah menunjukkan destabilisasi plak aterosklerosis. e) Pembentukan
PAI-1 ( Plasminogen Activator Inhibitor-1) . (Prasad K, 2006, Clearfield MB,
2005)
5. EFEK ASPIRIN DAN SIMVASTATIN TERHADAP KADAR C-REACTIVE PROTEIN DAN OUTCOME STROKE ISKEMIK
Platelet memegang peranan pada patogenesis aterosklerosis
koroner dan komplikasinya. Aspirin bekerja sebagai agen anti platelet dan
efek proteksinya pada pasien dengan peningkatan kadar CRP. Aspirin
dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Terdapat
Modulasi efektif kadar CRP ditentukan selanjutnya oleh inhibisi aktivasi
platelet. Pada pasien stroke iskemik akut, clopidogrel dan aspirin pada
dosis 75 sampai 100mg perhari selama 7 hari dapat menurunkan kadar
CRP. (Prasad K, 2006)
Dosis rendah aspirin (81-100mg/hari) dapat menurunkan kadar
CRP. Terapi kombinasi dengan obat anti inflamasi lainnya seperti inhibitor
COX-2 (Cyclooxygenase-2) dapat mendukung dalam menurunkan kadar
CRP. (Montecucco F dkk, 2009).
Inflamasi memegang peranan utama dalam progresi dan
destabilisasi aterosklerosis. Peningkatan kadar C-reactive protein (CRP)
berhubungan dengan resiko kejadian penyakit kardiovaskuler dimana
merefleksikan kejadian inflamasi pada aterosklerosis.( Rab OA,dkk 2007).
Inflamasi, trombosis, disfungsi endotel dan stres oksidatif merupakan
target terapeutik pemberian statin dan peningkatan kadar marker inflamasi
seperti CRP berhubungan dengan severity atrerosklerosis dan
mempengaruhi prognosis.( Ostadal P dkk 2005)
Statin (3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase inhibitor)
adalah telah dihipotesakan memiliki efek antiinflamasi langsung sejak
dikatakan bahwa proses inflamasi memiliki peranan utama dalam
menentukan kecendrungan terbentuk plak aterosklerosis. Dari data
eksperimental menunjukkan bahwa statin dapat mengurangi isi makrofag
yang berada dalam plak aterosklerosis, menekan ekspresi
ekspresi adhesi molekul untuk perlekatan monosit dan adhesi pada
dinding endotel. Konsep statin ini yang memiliki efek anti inflamasi sama
halnya obat penurun lipid juga menolong menjelaskan terapi statin yang
efektif untuk mengurangi resiko stroke. Pada studi prospektif epidemiologi
menunjukkan kadar CRP merupakan prediktor independen terhadap
terjadinya stroke dan kejadian infark miokard sehingga kombinasi antara
CRP dan pemeriksaan kadar lipid menentukan dalam terapi statin
sebagai pencegahan primer pada resiko vaskular global. (Albert MA,
dkk.2001). Efek statin pada kadar CRP telah diteliti.Telah diketahui bahwa
kadar CRP berkorelasi dengan non-HDL tapi tidak dengan kadar HDL
atau trigliserida. Statin telah diketahui menurunkan serum lipid terutama
LDL-Kolesterol, meskipun statin memiliki efek biologis yang luas dalam hal
menurunkan kadar lipid juga kadar CRP, inilah yang dinamakan efek
pleiotrofik. Statin menurunkan kadar CRP sekitar 13-50%. Simvastatin
pada dosis 40 mg sehari efektif dalam menurunkan kadar CRP selama 2
minggu juga atorvastatin dengan dosis 10 sampai 20 mg sehari selama 4
minggu.(Prasad K, 2006)
FDA telah menyetujui penggunaan aspirin 325mg per hari sebagai
profilaksis primer untuk miokard infark tetapi perlu diperhatikan
penggunaan aspirin ini kecuali diberikan sebagai tambahan pada orang
dengan faktor resiko merokok dan menurunkan kadar lemak dan tekanan
memiliki nilai intervensi sebagai pencegahan sekunder pada kejadian
vaskuler dengan adanya riwayat penyakit vaskuler.(Katzung, 2003)
Selain itu statin telah menunjukkan dapat melindungi dari disfungsi
endotel pembuluh darah arteri, menurunkan kadar serum fibrinogen.
Statin juga bertindak sebagai antioksidan dengan menstabilkan plak
aterosklerosis, oksidasi LDL dan mengurangi agregasi platelet dan
produksi tromboksan. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP,
merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas
dan mortalitas. Simvastatin merupakan serbuk kristal putih non
hygroskopis dan tidak larut dalam air dengan aksi menghambat HMG-CoA
reductase, suatu enzim yang bekerja pada jalur metabolik yang
bertanggung jawab pada produksi kolesterol. Obat ini merupakan bentuk
inaktif lactone yang dihidrolisis. Simvastatin merupakan anggota klas
statin, derivat sintetis dari produk fermentasi Aspergillus terreus. Pada
penelitian dilaporkan bahwa simvastatin merupakan terapi efektif pada
pasien dengan dislipidemia. Selain itu dapat menurunkan kadar LDL,
trigliserida, dan apolipoprotein B (apo B) dan dapat meningkatkan kadar
HDL. Kemudian, simvastatin dilaporkan dapat menghambat progresi
aterosklerosis dan menghambat /makrofag pada lesi plak aterosklerosis.
Efek pleiotropik statin dapat mempengaruhi jalur patogenik yang berbeda
dimana berpartisipasi pada perkembangan plak dan dalam patogenesis
ACS. Efek pleiotrofic antiaterogenik pada statin yang paling utama adalah
