i
STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
ii
ABSTRAK
AKHMAD JAZULI. Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel
Kitosan-Alginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk
farmasi karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat
diramalkan stabilitasnya selama usia guna. Sediaan nanokapsul telah di buat pada
penelitian sebelumnya dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%,
tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 dengan ragam konsentrasi 1, 2, 3%
dan campuran di sonikasi dengan ragam waktu 15, 30, dan 60 menit. Metode
stabilitas yang digunakan adalah metode uji stabilitas dipercepat dengan suhu
(40±2)
oC dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan. Parameter yang
diujikan meliputi kadar air dan kadar ketoprofen. Kadar air ditentukan dengan
metode gravimetri sedangkan kadar ketoprofen diukur dengan spektrofotometer
UV pada panjang gelombang 257.5 nm. Hasil pengujian kadar air menunjukkan
fluktuasi antara 10 dan 13 %, sedangkan kadar ketoprofen cenderung menurun
setiap minggu. Formula terbaik pada pengujian ini adalah formula dengan
tambahan Tween 80 2% dan waktu sonikasi 30 menit dengan kadar air dan usia
guna berturut-turut 11.53% dan 10.25 minggu.
ABSTRACT
AKHMAD JAZULI. Nanoparticle Stability of Ketoprofen Coated in
Chitosan-Alginate Gel. Supervise by PURWANTININGSIH SUGITA and BAMBANG
SRIJANTO.
i
STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
ii
Judul : Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat
Nama : Akhmad Jazuli
NIM : G44052527
Menyetujui
:
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
Ir. Bambang Srijanto
NIP 196312171988032002
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen,
Prof. Dr. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
iii
PRAKATA
Puji syukur kepada Allah SWT yang dengan ridho-Nya penulis dapat
menyelesaikan penulisan skripsi berjudul “Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen
Tersalut Gel Kitosan-Alginat”. Penelitian ini dilaksanakan pada bulan April 2010
sampai bulan Oktober 2010 di Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia
FMIPA IPB dan Laboratorium Teknologi Agroindustri Puspiptek Serpong.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita,
MS selaku pembimbing pertama dan Bapak Ir. Bambang Srijanto selaku
pembimbing kedua yang telah banyak memberi arahan selama penulis
menjalankan penelitian; kepada Bapak Purwo, Mas Budi dan Mbak Dian yang
telah mendampingi saya selama penelitian di Laboratorium Teknologi
Agroindustri. Selain itu, penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Kepala
Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia yang telah memberi izin untuk
melakukan penelitian serta seluruh staf dosen dan laboran atas kesabaran dan
bantuannya kepada penulis dalam menjalankan penelitian. Terima kasih juga tidak
lupa penulis sampaikan kepada Ibu dan Kakak penulis yang senantiasa
memberikan doa dan motivasi kepada penulis; terima kasih juga kepada
teman-teman kimia 42 atas diskusi, semangat, dan arahannya selama penulis menempuh
studi dan menjalankan penelitian.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Bogor, Mei 2011
iv
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Cilacap pada tanggal 17 Mei 1987 dari Ayah Marsudi dan
Ibu Dalilah. Penulis merupakan anak keempat dari empat bersaudara.
Tahun 2005 penulis lulus dari SMAN 1 Sidareja dan pada tahun yang sama
penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi
Masuk IPB (USMI) dan tercatat sebagai mahasiswa Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam IPB.
v
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ... vi
DAFTAR GAMBAR ... vi
DAFTAR LAMPIRAN ... vii
PENDAHULUAN ... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan ... 1
Gel Kitosan ... 2
Ketoprofen ... 2
Stabilitas ... 3
Model Kinetika Reaksi ... 3
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat ... 4
Lingkup Kerja ... 5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika ... 5
Stabilitas Kimia ... 6
Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air ... 7
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan ... 8
Saran ... 8
DAFTAR PUSTAKA ... 8
vi
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ... 2
2 Formula nanokapsul ... 4
3 Hubungan kadar air dan ukuran partikel ... 6
4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen ... 7
5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air ... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Struktur kitin dan kitosan ... 2
2 Struktur hidrogel kitosan ... 2
3 Struktur ketoprofen ... 3
4 Kurva kadar air formula 1–5 ... 5
5 Kurva kadar air formula 6–9 ... 5
6 Kadar ketoprofen formula 1–5 ... 6
vii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Metode pembuatan nanokapsul . ... 11
2 Diagram alir penelitian ... 11
3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang ... 12
4 Data kadar air selama tiga bulan ... 13
5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam waktu dan
konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali . ... 14
6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi ... 15
7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan ... 16
8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1 ... 17
9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1 ... 18
1
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat antiradang non-steroid dengan daya analgesik dan antipiretik yang bekerja menghambat sintesis prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Waktu eliminasi ketoprofen tergolong cepat, yaitu 1.5–2 jam, sehingga obat ini harus sering dikonsumsi. Penggunaan ketoprofen dalam dosis yang tinggi (>300mg) dapat menyebabkan pendarahan pada lambung (AMA 1991). Salah satu cara mengatasi kelemahan tersebut adalah dengan menyalut ketoprofen sehingga pelepasan obat dapat terkendali (Yamada et. al 2001). Penyalut yang banyak digunakan untuk mengendalikan pelepasan obat tersebut adalah kitosan.
Nanoenkapsulasi merupakan salah satu cara penyalutan dalam skala nano untuk mengendalikan laju pelepasan senyawa yang disalutnya. Beberapa polimer turunan selulosa seperti hidroksipropil metil selulosa (HPMC) dan etil selulosa (EC) telah banyak digunakan dalam sediaan lepas terkendali (Wade 1994 dalam Sutriyo et al. 2005). Kitosan memiliki struktur mirip selulosa dan mampu membentuk gel yang berfungsi sebagai matriks dalam pengantaran obat (Sutriyo et al. 2005). Kitosan merupakan polimer alam yang bersifat non-toksik, biokompatibel, bio-degradabel, polikationik dalam suasana asam (Sutriyo et al. 2005) dan dapat membentuk gel (hidrogel) karena tautan silang kitosan-kitosan yang terjadi secara ionik (Berger et al. 2004). Kitosan dalam bentuk gel telah digunakan sebagai penyalut obat antiradang ketoprofen (Yamada et al. 2001) dan propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005). Namun, gel kitosan rapuh sehingga perlu dimodifikasi.
Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan menambahkan senyawa penaut-silang glutaraldehida dari bahan saling tembus
(interprenetrating agent) polivinil alkohol
(PVA) (Wang et al. 2004). Bahan saling tembus lainnya yang pernah digunakan adalah gom guar (Sugita et al. 2006) dan karboksimetil-selulosa (Sugita et al. 2007). Modifikasi tersebut menghasilkan sifat reologi kitosan yang lebih kuat dibandingkan dengan tanpa modifikasi. Selain itu, modifikasi juga meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini kemudian digunakan untuk menyalut ketoprofen. Penyalut yang pernah digunakan adalah kitosan-alginat (Sugita et al. 2010b), tetapi tingkat efisiensi penyalutan masih rendah. Peningkatan efisiensi penyalutan telah dilakukan oleh Napthaleni (2010) dengan
melakukan nanoenkapsulasi ketoprofen ter-salut gel kitosan-alginat menggunakan Tween 80 sebagai penurun tegangan permukaan dan tripolifosfat (TPP) sebagai penaut-silang dengan hasil efisiensi enkapsulasi sebesar 73.31%. Hasil ini menunjukkan bahwa efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan dengan bentuk mikrokapsul.
Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat merupakan salah satu jenis sediaan obat baru. Karena itu, diperlukan uji kestabilan terhadap penyalut selama penyimpanan. Parameter stabilitas yang diuji meliputi kadar air dan kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 3 bulan penyimpanan, data ini selanjutnya digunakan untuk menentukan usia guna sediaan obat tersebut. Pengujian dilakukan dengan metode dipercepat, yaitu selama 3 bulan penyimpanan pada suhu (40±2) oC dan kelembapan relatif (RH) (75±5)% (Agoes 2001).
Tujuan penelitian ini adalah menguji stabilitas nanokapsul tersalut gel kitosan-alginat untuk menentukan usia guna dan sifat penguraian senyawa aktif ketoprofen. Penelitian ini juga mengamati kadar air pada sediaan nanokapsul untuk mengetahui pengaruhnya terhadap senyawa aktif ketoprofen yang dikandungnya.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan
2 Gambar 1 Struktur kitin (R = -NHCOCH3)
dan kitosan (R = -NH2).
Kitosan merupakan kitin yang ter-deasetilasi, yaitu modifikasi struktur kitin melalui hidrolisis gugus asetamido meng-gunakan larutan basa atau secara biokimia sehingga struktur kimianya menjadi unit berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa yang terhubung oleh ikatan β-(1→4). Kitosan bersifat polikationik pada suasana asam karena terjadi protonasi gugus amino dan membentuk gel dalam lambung. Dengan struktur yang mirip selulosa dan kemampuannya membentuk gel dalam suasana asam, kitosan memiliki sifat-sifat sebagai matriks dalam sistem pengantaran obat (Sutriyo et al. 2005). Mutu kitosan ditentukan dari nilai derajat deasetikasi (DD), kadar air, kadar abu, dan bobot molekul (BM). Spesifikasi kitosan niaga dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga
Parameter Ciri
Ukuran partikel Serpihan sampai bubuk
Kadar air ≤ 10%
Kadar abu ≤ 2%
Derajat deasetilasi ≥ 70%
Warna larutan Tidak berwarna Viskositas (cps):
Rendah < 200
Medium 200–799
Tinggi 800–2000
Sangat tinggi > 2000
Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)
Gel Kitosan
Gel merupakan jejaring tiga dimensi yang terhubung antarmolekul atau antarpartikel dan memerangkap sejumlah pelarut seperti spons. Gel terdiri atas serat-serat yang terbentuk dari molekul primer yang bergabung pada titik sambungan seperti ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, ikatan ionik, atau ikatan kovalen (Walstra 1996). Gel merupakan sistem
semipadat berupa suspensi partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar, yang terpenetrasi oleh suatu cairan. Sementara hidrogel merupakan gel yang dapat menahan air dalam strukturnya (Wang et al. 2004). Air yang terdapat dalam gel merupakan jenis air imbibisi, yaitu air yang masuk ke dalam suatu bahan dan menggembungkannya, tetapi bukan komponen bahan tersebut (Winarno 1997).
Hidrogel dibedakan menjadi hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk dari reaksi yang tidak dapat balik, sedangkan hidrogel fisika dibentuk dari reaksi yang dapat balik (Berger et al. 2004). Hidrogel kitosan merupakan salah satu dari jenis hidrogel kimia. Tautan-silang kovalen dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan menjadi 4, yaitu tautan silang kitosan-kitosan, jejaring polimer hibrida atau HPN (hybrid polymer network), jejaring polimer saling-tembus tanggung atau utuh (semi- atau full-IPN, interpenetrating
polymer network), dan kitosan bertautan
silang-ionik. Struktur hidrogel kitosan dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan (a) tautan silang kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida, (c) jejaring semi IPN, dan (d) kitosan bertautan silang ionik (Berger et al. 2004).
Ketoprofen
Ketoprofen (Gambar 3) merupakan zat antiradang non-steroid (NSAID) dengan daya analgesik dan antipiretik yang bekerja menghambat sintesis prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Dosis oral ketoprofen bagi penderita artritis rematoid dan osteo-artritis adalah 75 mg, 3 kali sehari atau 50 mg, 4 kali sehari (AMA 1991).
3 Gambar 3 Struktur ketoprofen.
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propanoat memiliki bobot molekul (Mr) 254.3
g mol-1. Zat ini berbentuk serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak berbau, mudah larut dalam etanol, kloroform, dan eter, tetapi tidak larut dalam air serta memiliki laju pelepasan yang cepat dalam tubuh. Suhu leburnya berkisar antara 93 dan 96 oC (USP 1995 dalam Agoes 2001).
Stabilitas
Stabilitas didefinisikan sebagai kemam-puan suatu produk untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, mutu, dan kemurnian produk tersebut. Sediaan obat dikatakan stabil apabila masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, artinya sifat-sifat khasnya sama seperti pada saat dibuat. Terdapat 5 jenis stabilitas yang dikenal, yaitu stabilitas kimia, fisika, mikrobiologi, terapi, dan toksikologi (Agoes 2001).
Stabil secara kimia berarti dapat memper-tahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan pada spesifikasi. Stabil secara fisika berarti dapat mempertahankan sifat fisika awal, meliputi penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. Obat murni dalam bentuk padat, cair, atau gas biasanya lebih stabil daripada formulasi obat. Ketika obat diformulasikan menjadi suatu sediaan farmasi, dekomposisi menjadi lebih cepat karena adanya eksipien (pengisi), kelembapan, dan pengolahan.
Ketidakstabilan formulasi obat dapat dideteksi antara lain dari perubahan dalam penampilan fisik: warna, bau, rasa, dan teksturmya. Ketidakstabilan fisik dapat menyebabkan perubahan kinerja yang tidak diinginkan seperti berkurangnya kelarutan, keterterimaan secara hayati, atau bahkan kegagalan produk. Ketidakstabilan kimia akan menyebabkan berkurangnya potensi khasiat, menimbulkan efek samping, atau bahkan ketidakamanan produk.
Uji stabilitas bertujuan menunjukkan mutu senyawa aktif atau jenis produk farmasi di bawah pengaruh faktor lingkungan, seperti suhu, kelembapan, dan pencahayaan. Suhu dan kelembapan udara sangat memengaruhi stabilitas obat dan dapat mengganggu sifat organoleptik, fisikokimia, dan mikrobiologi obat. Uji stabilitas sediaan farmasi dapat dilakukan dalam jangka panjang atau dalam jangka waktu yang dipercepat. Uji stabilitas jangka panjang dilakukan pada periode waktu minimum 12 bulan pada kondisi suhu (25±2) o
C dan RH (60±5)%, sedangkan uji stabilitas dipercepat dilakukan pada kondisi yang mempercepat penguraian atau pada kondisi ekstrem, yaitu selama 6 bulan pada suhu (30±2) oC dan RH (60±5)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan pada suhu (40±2) oC dan RH (75±5)% (Agoes 2001).
Uji jangka panjang dilakukan pada suhu kamar untuk mendapatkan data yang sahih sesuai rekomendasi penyimpanan (bergantung pada fluktuasi suhu, kelembapan, dan pencahayaan sepanjang tahun). Di sisi lain, uji stabilitas dipercepat hanya dilakukan untuk memperoleh petunjuk awal dari usia guna dan untuk meneliti atau memperoleh informasi apabila sediaan pada kondisi “stres” seperti karena pengaruh suhu dan kelembapan (misalnya, selama transportasi). Uji stabilitas harus dilakukan dalam pengembangan produk, agar sediaan yang dihasilkan dapat diramalkan stabilitasnya selama usia penggunaan (Agoes 2001).
Model Kinetika Reaksi
Permodelan kinetika reaksi dapat dilaku-kan dengan model kinetika reaksi pada kondisi larutan atau padatan. Permodelan kinetika reaksi penguraian senyawa aktif pada kondisi larutan dilakukan dengan metode grafis mengikuti model kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2, dan 3 yang persamaannya berturut-turut ialah sebagai berikut:
Kinetika reaksi orde ke-0:
... (1)
Kinetika reaksi orde ke-1:
ln ln
... (2)
Kinetika reaksi orde ke-2:
4 Kinetika reaksi orde ke-3:
... (4)
Kinetika reaksi pada kondisi padatan mempunyai model yang lebih kompleks, karena reaksi terjadi pada sistem yang heterogen. Terdapat banyak teori yang dikembangkan, tetapi belum semapan model kinetika reaksi pada kondisi larutan (Sugita et al. 2010a). Beberapa di antaranya adalah model kinetika Prout-Tompkins dan Avrami-Erofeev yang mempunyai model umum seperti pada persamaan (5). Model ini menunjukkan reaksi autokatalitik yang dikendalikan oleh pertumbuhan inti reaksi.
1 ... (5)
dengan l, m, dan n adalah tetap, sedangkan x merupakan fraksi terdekomposisi.
Pada persamaan Prout-Tompkins, nilai l, m, dan n berturut-turut 1, 1, dan 0 sehingga persamaan (5) menjadi persamaan (5a).
1 ... (5a)
Sementara persamaan Avrami-Erofeev, memiliki nilai l = 0, m = 1, dan n bervariasi sehingga persamaan (5) menjadi persamaan (5b).
ln 1 ... (5b)
(Levenspiel 1999)
Parameter uji stabilitas antara lain persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut, tetapan laju penguraian ketoprofen (k), dan usia guna. Persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut ditentukan untuk mengetahui efek kondisi penyimpanan terhadap zat aktif dalam sediaan dan dihitung berdasarkan persamaan (6):
% 100% ... (6)
[A]0 merupakan kadar ketoprofen pada minggu ke-0 dan [A]t merupakan kadar
ketoprofen setelah minggu ke-12.
Penentuan usia guna dilakukan untuk mengetahui keamanan dan khasiat sediaan selama penyimpanan dan penggunaan (Agoes 2001). Penentuan usia guna pada kondisi padatan mengikuti model kinetika reaksi pada persamaan (5) dengan nilai x merupakan
batasan 10% kadar ketoprofen yang terdegradasi. Sementara itu, penentuan usia guna pada kondisi larutan mengikuti model kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2 dan 3 berdasarkan persamaan sebagai berikut:
Usia guna pada orde ke-0:
Usia Guna .
! ... (7)
Usia guna pada orde ke-1:
Usia Guna " #$ .%
! ... (8)
Usia guna pada orde ke-2:
Usia Guna
% ! ... (9)
Usia guna pada orde ke-3:
Usia Guna . %
.& ! ... (10)
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat
Bahan-bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah etanol 96%, kristal gel silika yang sudah dikemas sebagai pengawet, dan formula nanokapsul hasil penelitian Napthaleni (2010) (formula nanokapsul dapat dilihat pada Tabel 2 dan metode pem-buatannya dapat dilihat pada Lampiran 1).
Tabel 2 Formula nanokapsul
Kode formula Ukuran partikel (nm) Konsentrasi Tween 80 (%) Waktu sonikasi (menit)
1 300–8 300 1 15
2 300–6 500 1 30
3 200–7 750 1 60
4 290–9 760 2 15
5 250–10 000 2 30
6 230–5 880 2 60
7 187–7 500 3 15
8 580–13 500 3 30 9 150–10 750 3 60
Keterangan: komposisi dibuat tetap, yaitu kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, dan ketoprofen 0.8%.
5
Lingkup Kerja
UjiStabilitas
Setiap formula nanokapsul sebanyak 100 mg dikemas ke dalam kapsul. Nanokapsul yang telah dikemas dimasukkan ke dalam botol kaca berwarna cokelat ukuran 100 mL, sebanyak 9 botol untuk 9 formula. Setiap botol berisi 12 kapsul serta kristal gel silika yang dikemas sebagai pengawet. Botol kemudian disimpan dalam climatic chamber pada suhu (40±2) oC dan RH (75±5)% selama 12 minggu. Uji stabilitas nanokapsul dilakukan secara kimia dan fisika. Uji stabilitas secara kimia dilakukan dengan mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen) yang masih tersisa pada kurun waktu tertentu dengan menggunakan spektrofotometer UV, sedangkan uji stabilitas secara fisika dilakukan dengan mengukur kadar air. Diagram alir penelitian dapat dilihat pada Lampiran 2.
Pengukuran Kadar Ketoprofen
Sebanyak 100 mg nanokapsul diekstraksi dengan mengunakan etanol 96% secara maserasi. Proses ekstraksi dilakukan sebanyak 3 kali dengan masing-masing menggunakan 15 mL etanol 96%. Larutan hasil ekstraksi disaring menggunakan kertas saring Whatman, kemudian dipekatkan. Ekstrak yang diperoleh diambil dalam jumlah tertentu dan dilarutkan dalam etanol 96%. Larutan tersebut kemudian diukur dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang λmax = 257.5 nm (penentuan panjang gelombang maksimum dapat dilihat pada Lampiran 3).
Pengukuran Kadar Air
Kadar air nanokapsul ditentukan dengan metode gravimetri (AOAC 1999). Sebanyak 1 gr dimasukkan ke dalam wadah, kemudian dimasukkan ke dalam oven pada suhu 105 oC selama 3 jam atau sampai bobotnya konstan.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika
Pengujian stabilitas yang dilakukan pada penelitian ini meliputi pengujian secara fisika dan kimia. Pengujian stabilitas fisika sediaan nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dilakukan dengan mengukur kadar air
menggunakan oven dengan metode gravimetri. Menurut Agoes (2001), kadar air yang dianjurkan terkandung dalam sediaan farmasi adalah kurang dari 10%. Hal ini untuk mencegah tumbuhnya mikrob seperti bakteri atau jamur dan untuk mempertahankan kestabilan. Data kadar air selama 12 minggu dapat dilihat pada Lampiran 4, sedangkan kurva kadar air per minggu dapat dilihat pada Gambar 4 dan 5.
Gambar 4 Kurva kadar air formula 1–5.
Gambar 5 Kurva kadar air formula 6–9.
Kurva kadar air pada Gambar 4 dan 5 terputus pada minggu ke-6 (garis putus-putus). Hal ini dikarenakan adanya penurunan kelembapan yang tidak terkendali pada saat pengukuran. Mikrob yang biasa tumbuh karena tingginya kadar air pada sediaan farmasi adalah bakteri dan jamur yang dapat mengurangi khasiat obat.
Secara umum, kadar air yang didapatkan pada penelitian ini cukup tinggi dan fluktuatif, yaitu antara 10 dan 13%. Tingginya kadar air yang didapat selain disebabkan karena penyimpanan pada suhu dan kelembapan ekstrem juga karena sifat kitosan-alginat yang higroskopis. Nilai ini lebih kecil dibandingkan
8 9 10 11 12 13 14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
K a d a r A ir (% ) Minggu
ke-Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5
8 9 10 11 12 13 14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
K a d a r A ir (% ) Minggu
6 dengan hasil Latifah et al. (2010) pada
penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 27.34– 40.10%. Perbedaan yang cukup besar ini diduga karena metode pengujian kadar air yang digunakan berbeda.
Fluktuasi kadar air pada sediaan nanokapsul diduga karena ketidakseragaman ukuran partikel hasil nanoenkapsulasi sehingga penyerapan air oleh masing-masing partikel tidak sama. Secara visual, bentuk dan susunan nanokapsul dengan perbesaran 2000 kali dapat dilihat pada Lampiran 5.
Pengaruh ukuran partikel nanokapsul terhadap kadar air yang dikandungnya dapat dilihat pada Tabel 3. Secara umum, kadar air cenderung meningkat seiring dengan peningkatan keseragaman ukuran partikel dan persentase nanopartikel yang terbentuk. Hal ini berkaitan dengan peningkatan luas permukaan partikel.
Tabel 3 Hubungan kadar air dengan ukuran partikel
Formula Kadar air (%)
Ukuran partikel (nm)
1 11.5663 300–8 300
2 11.8031 300–6 500
3 11.0906 200–7 750
4 11.6632 290–9 760
5 11.5302 250–10 000
6 11.7657 230–5 880
7 11.9753 187–7 500
8 10.8124 580–13 500
9 10.9173 150–10 750
Pada proses nanoenkapsulasi, surfaktan (Tween 80) berperan menurunkan tegangan antarmuka sehingga partikel-partikel ber-ukuran besar akan terpecah menjadi lebih kecil dan didapatkan lebih banyak partikel berukuran nano. Hal ini dapat dilihat pada Tabel 2, penambahan konsentrasi Tween 80 cenderung menurunkan ukuran partikel nanokapsul. Penyimpangan pada formula 8 diduga berhubungan dengan perbedaan efisiensi enkapsulasi pada waktu sonikasi yang berbeda. Sonikasi bertujuan meng-efektifkan tumbukan antarmolekul sehingga fungsi Tween 80 dapat lebih optimum.
Formula dengan stabilitas fisika terbaik berdasarkan hasil pengukuran kadar air adalah formula 8, dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 3%, dan waktu sonikasi 30
menit. Nilai kadar air rata-rata formula 8 terkecil yaitu 10.81%, kemudian diikuti dengan formula 9, 3, 5, 1, 4, 6, 2, dan formula 7 merupakan formula yang paling tidak stabil dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 3% dan waktu sonikasi 15 menit, dengan nilai kadar air rata-rata sebesar 11.98%.
Stabilitas Kimia
Penentuan stabilitas kimia sediaan nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dilakukan dengan mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen) selama 12 minggu penyimpanan dengan metode spektrofotometri berdasarkan kurva standar yang dapat dilihat pada Lampiran 6. Kurva kadar ketoprofen selama uji stabilitas dapat dilihat pada Gambar 6 dan 7.
Gambar 6 Kadar ketoprofen formula 1–5.
Gambar 7 Kadar ketoprofen formula 6–9. Secara umum, terlihat bahwa kadar ketoprofen pada semua formula cenderung menurun selama uji stabilitas. Hal ini karena pada suhu yang ekstrem ketoprofen akan mudah terurai, rusak, atau lepas. Namun, suatu sediaan farmasi dikatakan stabil apabila penurunan kadar zat aktifnya kurang dari 10% (Agoes 2001). Semakin lama formula nanokapsul dikondisikan pada suhu dan
25 35 45 55 65
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
K a d a r K et o p ro fe n (% b /b )
Minggu ke
-Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5
25 35 45 55 65
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
K a d a r K et o p ro fe n (% b /b )
Minggu ke
7 kelembapan yang tinggi, akan semakin
banyak ketoprofen yang terlepas. Hal ini dapat dilihat pada Lampiran 7, kadar ketoprofen yang masih tersalut cenderung menurun setiap minggu.
Kadar ketoprofen (%b/b) nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat pada minggu ke-0 seperti terlihat pada Lampiran 7 berkisar 35–49%. Hasil ini lebih besar dibandingkan dengan hasil Latifah et al. (2010) pada penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 26–38%. Tingginya kadar ketoprofen dalam bentuk nanokapsul ini sejalan dengan efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dalam bentuk nanokapsul yang lebih besar daripada dalam bentuk mikrokapsul (Naphtaleni 2010).
Data kadar ketoprofen yang diperoleh kemudian digunakan sebagai dasar penentuan model kinetika reaksi penguraian sediaan obat ini. Contoh penentuan model kinetika reaksi dapat di lihat pada Lampiran 8 dam 9. Kecocokan model kinetika reaksi untuk masing-masing formula ditetapkan berdasarkan kurva regresi antara konsentrasi dan waktu dengan nilai R2 tertinggi. Pada umumnya, model kinetika pada sediaan farmasi mengikuti model kinetika orde ke-1 (Agoes 2001).
Pada Tabel 4, dapat dilihat formula 1 mengikuti model kinetika orde ke-1 semu. Hail ini terjadi karena nilai R2 terbesar didapat pada reaksi orde ke-3, tetapi mekanismenya belum jelas karena nilai R2-nya kecil (<90%) sehingga belum dapat dikatakan mengikuti mekanisme reaksi orde ke-3. Pemilihan model kinetika untuk formula 1 dapat dilihat pada Lampiran 8 dan 9. Formula lain mengikuti model kinetika pada kondisi padatan, seperti pada formula 3 dan 4 mengikuti model kinetika Prout-Tompkins serta formula 2, 5, 6,
7, 8, 9 mengikuti model kinetika Avrami-Erofeev. Model kinetika Prout-Tompkins menunjukkan bahwa reaksi degradasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat terjadi secara autokatalitik, sedangkan model kinetika Avrami-Erofeev menunjukkan reaksi terjadi secara nukleasi (pembentukan dan pertumbuhan inti reaksi) (Anonim 2011).
Penentuan stabilitas kimia didasarkan pada persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut selama 3 bulan (%[A]t) yang dihitung
berdasarkan persamaan (6). Seperti ditunjukkan pada Tabel 4, kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 3 bulan berkisar antara 64 dan 89%. Nilai ini sedikit di bawah batas kestabilan menurut Agoes (2001) yang menyatakan bahwa sediaan farmasi dikatakan stabil apabila penurunan kadar zat aktifnya tidak lebih dari 10%. Data penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan dapat dilihat pada Lampiran 10.
Formula terbaik menurut stabilitas kimia adalah formula 2 dengan %[A]tsebesar 89.5%
dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 1%, dan waktu sonikasi 30 menit. Kemudian diikuti berturut-turut dengan formula 5, 4, 3, 6, 9, 8, 7, dan formula 1 merupakan formula paling tidak stabil dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 1%, dan waktu sonikasi 15 menit, yang mempunyai nilai %[A]t sebesar 64.76%.
Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air
Penentuan usia guna sediaan farmasi dilakukan untuk mengetahui kemampuannya bertahan dalam batas waktu yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Berdasarkan hasil perhitungan
Tabel 4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen
Formula Model kinetika reaksi %[A]ta Ukuran partikel
(nm)
1 Orde ke-1 semu 64.76 300–8 300
2 Avrami-Erofeev 89.50 300–6 500
3 Prout-Tompkins 86.60 200–7 750
4 Prout-Tompkins 86.88 290–9 760
5 Avrami-Erofeev 88.39 250–10 000
6 Avrami-Erofeev 83.12 230–5 880
7 Avrami-Erofeev, n=4 76.57 187–7 500
8 Avrami-Erofeev, n=3 81.05 580–13 500
9 Avrami-Erofeev, n=4 82.97 150–10 750
8 seperti yang ditunjukkan pada Tabel 5, usia
guna kesembilan formula nanokapsul berkisar antara 1.87 dan 11.27 minggu. Urutan formula nanokapsul dari usia guna terpanjang adalah formula 2, yaitu 11.27 minggu, kemudian formula 4, 5, 6, 3, 9, 7, 8, dan formula 1 dengan usia guna paling pendek, yaitu 1.87 minggu. Hasil ini lebih kecil dibandingkan dengan hasil Latifah et al. (2010) yang memperoleh nilai usia guna mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat sebesar 3.57–14.01 minggu.
Penentuan nilai kelayakan suatu sediaan farmasi tidak hanya dilihat dari faktor stabilitas kimia (usia guna), tetapi juga stabilitas fisika (kadar air). Penentuan formula terbaik dilakukan dengan melakukan pembobotan nilai usia guna dan kadar air sediaan nanopartikel ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat. Pembobotan usia guna dan kadar air dapat dilihat pada Tabel 5.
Pembobotan usia guna dilakukan dengan mengurutkan formula dengan nilai usia guna terbesar sampai terkecil sebagai nilai bobot. Sebaliknya, pembobotan kadar air dilakukan dengan mengurutkan formula dengan nilai kadar air terkecil sampai terbesar. Total nilai bobot terkecil merupakan formula sediaan farmasi terbaik. Apabila terdapat 2 nilai bobot total yang sama, maka faktor usia guna lebih dominan. Formula terbaik dari hasil pembobotan ini adalah formula 5 dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, dan Tween 80 2% dengan waktu sonikasi 30 menit. Urutan formula nanokapsul selanjutnya berturut-turut adalah formula 4, 3, 9, 2, 8, 6, 1, dan 7.
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menunjukkan tingkat kestabilan yang rendah karena persentase ketoprofen yang masih tersalut setelah uji stabilitas di bawah 90%. Formula terbaik dari hasil uji stabilitas fisika dan kimia adalah formula 5 dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 2%, dan waktu sonikasi 30 menit yang memiliki usia guna dan kadar air berturut-turut 10.25 minggu dan 11.53%.
Saran
Perlu dilakukan penelitian lanjutan terhadap stabilitas lainnya seperti stabilitas mikrobiologi, stabilitas terapi, dan stabilitas toksikologi untuk mendukung data stabilitas yang telah ada.
DAFTAR PUSTAKA
Agoes G. 2001. Studi Stabilitas Sediaan
Farmasi. Bandung: Teknologi Farmasi
Program Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung.
[AMA] American Medical Association. 1991.
Drug Evolutions, Ed ke-8. Philadelphia:
Reed Business Information.
[Anonim]. 2011. Thermokinetics - NETZSCH Thermal Analysis. [terhubung berkala] http://www.therm-soft.com/pdf/
Thermokinetics.pdf [8 Mei 2011]. Tabel 5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air
Formula Usia guna (minggu) Nilai bobot berdasarkan usia guna Kadar air (%) Nilai bobot berdasarkan kadar air Total nilai bobot Urutan formula terbaik
1 1.87 9 11.5663 5 14 8
2 11.27 1 11.8031 8 9 5
3 9.47 5 11.0906 3 8 3
4 10.40 2 11.6632 6 8 2
5 10.25 3 11.5302 4 7 1
6 10.10 4 11.7657 7 11 7
7 8.27 7 11.9753 9 16 9
8 7.15 8 10.8124 1 9 6
9 [AOAC] Associations of Official Analytical
Chemists. 1999. Official Methods of
Analysis of AOAC International. 5th
Revision. Vol ke-2. Cunniff P, editor. Maryland: AOAC Int.
Berger J, Reist M, Mayer JM, Felt O, Gurni R. 2004. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications. Eur J Pharm Biopharm 57:193-194.
Jamaludin MA. 1994. Isolasi dan pencirian kitosan limbah udang windu (Penaeus
monodon fabricus) dan afinitasnya
terhadap ion logam Pb2+, Cr6+, dan Ni2+ [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Latifah S, Sugita P, Srijanto B. 2010. Stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat. Di dalam: Prosiding
Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13
Nov 2010. Bogor: FMIPA-IPB. hlm. 248-259.
Levenspiel O. 1999. Chemical Reaction
Engineering, Ed ke-3. New York: J Wiley.
Naphtaleni. 2010. Nanoenkapsulasi keto-profen tersalut gel kitosan-alginat menggunakan Tween 80 [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Purwantiningsih. 1992. Isolasi kitin dan komposisi senyawa kimia dari limbah udang windu (Panaeus monodon) [tesis]. Bandung: Program Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung.
Sugita P, Sjachriza A, Lestari SI. 2006. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-gom guar. J Natur 9:32-36.
Sugita P, Sjachriza A, Rachmanita. 2007. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-karboksimetilselulosa. J Alchemy 6:57-58.
Sugita P, Srijanto B, Arifin B, Mubarok M. 2010a. Perilaku disolusi ketoprofen dan indometasin farnesil tersalut gel kitosan-gom guar. J Sains Teknol Indones 12:38-44.
Sugita P, Wukirsari T, Kemala T, Aryanto B. 2010b. Perilaku disolusi mikrokapsul ketoprofen-alginat berdasarkan ragam konsentrasi surfaktan. Di dalam: Prosiding
Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13
Nov 2010. Bogor: FMIPA-IPB. hlm. 221-229.
Sutriyo, Joshita D, Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan propanolol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa dan hidroksipropil metil selulosa.
Maj Ilmu Kefarmasian 2:145-153.
Walstra P. 1996. Dispersed Systems. Di dalam: Fennema OR. Food Chemistry. Ed ke-3. New York and Basel: Marcel Dekker. hlm. 122-125.
Wang T, Turhan M, Gunasekaram S. 2004. Selected properties of pH-sensitive, biodegradable chitosan-poly(vinyl alcohol) hydrogel. Polym Int 53: 911-918.
Winarno FG. 1997. Kimia Pangan dan Gizi. Jakarta: Gramedia.
Yamada T, Onishi H, Machida Y. 2001. In
vitro and in vivo evaluation of sustained
11
Lampiran 1 Metode pembuatan nanokapsul (modifikasi Sugita
et al
. 2006).
Kitosan dilarutkan dalam larutan asam asetat 1% (v/v). Sebanyak 228.6 mL
larutan kitosan 1.75% (b/v) ditambahkan 38.1 mL alginat 0.625% (b/v) sambil di
aduk. Setelah itu, ditambahkan 7.62 mL tripolifosfat 4.5% (b/v). Campuran
tersebut ditambahkan dengan larutan ketoprofen 0.8% (b/v), kemudian
ditambahkan surfaktan Tween 80 pada ragam konsentrasi 1, 2, dan 3% sambil
diaduk hingga homogen. Rekapitulasi formulasi dapat dilihat pada Tabel 2.
Campuran akhir disonikasi dengan
microtip probe ultrasonic sonicator
pada
ragam waktu 15, 30, dan 60 menit pada suhu ruang. Nanokapsul dibentuk
menggunakan alat pengering semprot (
spray dryer
) dan dihasilkan serbuk
nanokapsul.
Lampiran 2 Diagram alir penelitian
Produk Nanokapsul
Hasil Sintesis Naphtaleni (2010)
Uji Stabilitas
Climatic Chamber
Kadar Air
Moisture Analyzer
Kadar Ketoprofen
Spektrofotometer UV
Pengemasan Kapsul
Dikemas dengan Kapsul
Analisis Data
12
Lampiran 3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang
Panjang Gelombang (nm)
Absorbans
253.00
0.949
253.50
0.964
254.00
0.969
254.50
0.957
255.00
0.95
255.50
0.96
256.00
0.955
256.50
0.948
257.00
0.959
257.50
a0.972
258.00
0.949
258.50
0.922
259.00
0.921
259.50
0.912
260.00
0.889
13
Lampiran 4 Data kadar air selama tiga bulan (%)
Formula Konsentrasi
Tween 80
Minggu ke -
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1 12.2044 12.6706 12.5828 11.5942 12.0097 12.4673 9.0737 10.3545 10.9360 11.3525 10.9254 11.6455
2 1% 12.6056 12.8650 13.4518 12.6108 11.7073 12.5534 8.1461 9.8488 11.5634 12.3513 11.3256 12.4554
3 11.5493 11.4159 12.3827 11.7766 11.0119 12.2429 6.2827 10.6358 10.2021 11.0315 12.0645 11.0365
4 11.7219 13.2768 12.6654 12.6100 13.0137 13.6951 7.5145 11.8561 11.0784 10.2534 12.6452 10.6453
5 2% 12.7854 13.2057 11.8820 11.5479 13.2239 12.7619 6.7291 9.9452 10.6280 12.1356 11.3544 12.4566
6 11.7593 12.3772 12.2642 12.9252 11.3353 12.8680 7.5472 12.9596 10.9405 11.3255 12.6424 12.6456
7 12.0799 13.3962 13.0435 11.9302 12.5494 13.6842 7.3375 10.9565 11.9070 11.6235 11.9522 13.1546
8 3% 10.7707 11.0244 12.0205 12.4023 11.3837 12.0265 5.5848 8.6487 10.2392 12.1264 11.6420 11.6566
14
Lampiran 5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam
waktu dan konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali (Naphtaleni 2010).
(a) (b) (c)
(d) (e) (f)
(g) (h) (i)
15
Lampiran 6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi
[Ketoprofen] mg/L Absorbans
0.00 0.01
2.50 0.13
5.00 0.26
7.50 0.40
10.00 0.51
12.50 0.60
15.00 0.77
y= 0.0498x+ 0.0088 R²= 0.9970
0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90
0.00 2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50
A
16
Lampiran 7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan (%b/b)
Formula Konsentrasi
Tween 80
Minggu ke -
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1 49.0985 62.4332 43.9481 39.8560 38.1310 38.0807 36.8113 33.9344 38.1002 32.9527 32.9537 32.4329
2 1% 39.4304 56.6324 45.5827 39.4566 31.0924 42.9327 40.2071 37.4829 51.3617 36.4131 35.9861 35.5231
3 35.7454 56.8016 38.8360 36.6189 35.1445 42.1629 40.6469 33.6350 39.6626 31.9765 31.4821 29.4970
4 42.3424 48.3209 39.7212 39.1183 35.2948 44.5365 41.9426 39.4867 37.4040 38.6387 37.7921 36.9726
5 2% 35.2966 52.8222 39.7132 34.1307 35.2757 43.6983 44.1864 33.1678 41.1970 31.3908 32.0038 31.7727
6 36.7820 52.4218 50.1218 44.1296 38.9332 57.3282 39.0534 34.5971 42.4985 32.8146 31.8874 31.1806
7 37.2307 51.3264 39.2095 34.9717 33.2534 46.1809 43.1225 34.9822 38.0838 32.3759 31.8458 30.6151
8 3% 40.7011 57.3331 42.2628 37.8999 36.8799 47.3626 41.3915 38.1477 42.0395 35.2034 34.1969 33.4113
17
Lampiran 8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1
Minggu ke- (t)
Kadar ketoprofen rata-rata (% b/b)
[A]t ln [A]t 1/[A]t 1/(2[A]t
2 )
0 49.0985 3.8938 0.0204 0.0002
1 62.4332 4.1341 0.0160 0.0001
2 43.9481 3.7830 0.0228 0.0003
3 39.8560 3.6853 0.0251 0.0003
4 38.1310 3.6410 0.0262 0.0003
5 38.0807 3.6397 0.0263 0.0003
6 36.8113 3.6058 0.0272 0.0004
7 33.9344 3.5244 0.0295 0.0004
8 38.1002 3.6402 0.0262 0.0003
9 32.9527 3.4951 0.0303 0.0005
10 32.9537 3.4951 0.0303 0.0005
11 32.4329 3.4792 0.0308 0.0005
12 31.7981 3.4594 0.0314 0.0005
y = -1.773x + 49.91 R² = 0.652
0 25 50 75 100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[A
]t
Minggu ke -Kurva regresi orde 0
y = -0.042x + 3.906 R² = 0.737
0 1 2 3 4 5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
ln
[A
]t
Minggu ke -Kurva regresi orde 1
y = 0.001x + 0.020 R² = 0.807
0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1/
[A
]t
Minggu ke -Kurva regresi orde 2
y = 0.000026x + 0.000199 R² = 0.858213
0 0.0001 0.0002 0.0003 0.0004 0.0005
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1/
2[A
]t2
18
Lampiran 9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1
Minggu ke- (t)
t2 t3 t4 Fraksi terdekomposisi (x)
x -ln x ln x/(1-x)t
0 0 0 0
1 1 1 1 -0.2716
2 4 8 16 0.1049 0.1108 -2.1439
3 9 27 81 0.1882 0.2086 -1.4615
4 16 64 256 0.2234 0.2528 -1.2461
5 25 125 625 0.2244 0.2541 -1.2402
6 36 216 1296 0.2503 0.2880 -1.0973
7 49 343 2401 0.3089 0.3694 -0.8055
8 64 512 4096 0.2240 0.2536 -1.2425
9 81 729 6561 0.3288 0.3988 -0.7134
10 100 1000 10000 0.3288 0.3987 -0.7135
11 121 1331 14641 0.3394 0.4147 -0.6658
12 144 1728 20736 0.3524 0.4344 -0.6087
y= 0.028x+ 0.108 R²= 0.845
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12
-l
n
(1-x
)
Minggu ke
-Kurva regresi Avrami-Erofeev
y= 0.121x - 1.935 R² = 0.775 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112
ln
(x
/(1-x
))
Minggu ke
-Kurva regresi Prout-Tompkins
y= 0.001x+ 0.195 R²= 0.768
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
0 100 200
-l
n
(1-x
)
Minggu ke
-Kurva regresi Avrami-Erofeev, n = 2
y= 0.000x+ 0.226 R²= 0.684
0 0.2 0.4 0.6
0 1000 2000
-l
n
(1-x
)
Minggu ke
-Kurva regresi Avrami-Erofeev, n = 3
y= 10-05x+ 0.243
R²= 0.610
0 0.2 0.4 0.6
0 10000 20000 30000
-l
n
(1-x
)
Minggu ke
19
Lampiran 10 Penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan
Formula Model Kinetika
Reaksi Persamaan Laju R
2 [A]0a [A]12b %[A]tc
(% b/b) (% b/b) (%) 1 Orde ke-1 semu y = 2.6 10-5x + 19.9 10-5 0.8582 49.10 31,80 64.76 2 Avrami-Erofeev y = 0.0123x - 0.0332 0.9873 39.43 35,29 89.50 3 Prout-Tompkins y = 0.2984x - 5.0344 0.9180 35.75 30,96 86.60 4 Prout-Tompkins y = 0.073x - 2.9667 0.8594 42.34 36,79 86.88 5 Avrami-Erofeev y = 0.0124x - 0.0217 0.8491 35.30 31,20 88.39 6 Avrami-Erofeev y = 0.0215x - 0.1118 0.9957 36.78 30,57 83.12 7 Avrami-Erofeev, n=4 y = 9 10-6x + 0.0632 0.9124 37.23 28,51 76.57 8 Avrami-Erofeev, n=3 y = 9 10-5x + 0.0724 0.8887 40.70 32,99 81.05 9 Avrami-Erofeev, n=4 y = 6 10-6x + 0.0693 0.6271 43.66 36,22 82.97
Keterangan: a kadar awal ketoprofen, b kadar ketoprofen setelah 12 minggu, c kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah