BAB I PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang Masalah
Nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang tidak enak dan berkaitan dengan ancaman kerusakan jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit kepala atau memperhebatnya. Nyeri merupakan suatu perasaan pribadi dan ambang toleransi nyeri berbeda-beda pada setiap orang (Tjay & Rahardja, 2002). Menurut The International Association for the Study of Pain (IASP), nyeri didefinisikan sebagai suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan adanya atau potensi rusaknya jaringan atau keadaan yang menggambarkan kerusakan jaringan tersebut. Berdasarkan definisi tersebut nyeri merupakan suatu gabungan dari komponen objektif (aspek fisiologi sensorik nyeri) dan komponen subjektif (aspek emosional dan psikologis) (Sunaryanto, 2009).
Nyeri sampai saat ini merupakan masalah dalam dunia kedokteran. Nyeri bukan hanya berkaitan dengan kerusakan struktural dari sistem saraf dan jaringan saja, tetapi juga menyangkut kelainan transmiter yang berfungsi dalam proses
penghantaran impuls saraf. Dilain pihak, nyeri juga sangat mempengaruhi morbiditas, mortilitas, dan mutu kehidupan (Sunaryanto, 2009).
Rasa sakit atau nyeri sendi sering menjadi penyebab gangguan aktivitas sehari-hari penderita. Hal ini mengundang penderita untuk segera mengatasinya apakah dengan upaya farmakoterapi, fisioterapi dan atau pembedahan. Farmakoterapi berawal dengan pemberian analgetika sederhana dan edukasi (Lelo, 2004).
Analgetika atau obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran (Tjay & Rahardja, 2002). Dalam prakteknya dokter selalu menanggulangi keluhan rasa sakit atau nyeri pada pasien dengan pemberian obat-obatan analgetika sederhana, dan pada kenyataannya belum mampu mengontrol rasa sakit akibat inflamasi (Fajriani, 2008).
2
Nyeri sering kali dapat diatasi oleh obat-obat yang menekan aktivitas zat perantara disuatu titik disepanjang perjalanan jalur nyeri (Sherwood, 2001). Atas dasar kerja farmakologisnya, terapi nyeri dibagi dalam dua kelompok besar, yakni Analgetika narkotik dan Analgetika perifer (non-narkotik) (Tjay &Rahardja, 2002).
Analgetika narkotika, kini disebut juga opioida (mirip opiat) adalah obat-obat yang daya kerjanya seperti opioid endogen dengan memperpanjang aktivitas dari reseptor-reseptor opioid. Zat-zat ini bekerja terhadap reseptor opioid di SSP, hingga persepsi nyeri dan respons emosional terhadap nyeri berubah (dikurangi) (Tjay & Rahardja, 2002).
Analgetika perifer (non-narkotik), yang terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat non-narkotik dan tidak bekerja sentral. Analgetika antiradang termasuk dalam kelompok ini. Keuntungan terapi analgesik non-narkotik tidak menimbulkan ketergantungan fisik atau toleransi, analgetika anti radang termasuk dalam kelompok ini (Mycek, 2001). Secara kimiawi analgetika perifer dapat dibagi dalam beberapa kelompok, yakni asetaminofen (parasetamol, panadol, tempra, tylenol, dumin),salisilat (asetosal, salisilamida, dan benorilat), penghambat prostaglandin (NSAIDs) seperti ibuprofen, derivat-antranilat (mefenaminat, glafenin), derivat-pirazolon (propifenazon, isopropilaminofenazon,
dan metamizol) dan golongan lainnya seperti benzidamin (Tantum) (Tjay & Rahardja, 2002).
3
Asetaminofen berasal dari asetilasi gugus amino dari p-aminofenol, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati. P -aminofenol adalah produk metabolik dari anilin yang toksisitasnya lebih rendah dibanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi akan terlalu toksik jika digunakan langsung sebagai obat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya (siswandono & Soekadjo, 2000).
Modifikasi struktur molekul senyawa yang telah diketahui aktivitas biologisnya merupakan salah satu strategi dalam pengembangan obat. Modifikasi tersebut bertujuan untuk mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa kerja yang lebih panjang, tingkat kenyamanan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang lebih rendah, lebih selektif dan lebih stabil. Selain itu modifikasi struktur molekul juga digunakan untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit (Siswandono & Soekadjo, 2000).
Sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjalaskan aktivitas biologis obat. Sifat kimia fisika yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain adalah kelarutan, koefisien partisi, adsorbsi, aktivitas permukaan, derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia, seperti ikatan-ikatan
kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der waals dan hidrofob, jarak antar atom dari gugus-gugus fungsional, potensial redoks, pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang (isomer) (siswandono & Soekadjo, 2000).
Dalam keadaan tertentu sifat-sifat tersebut dikaitkan dengan fungsi kimia seperti kelarutan lemak/air (log P). Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis terutama dipengaruhi oleh sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan lemak/air, sifat elektronik obat, seperti derajat ionisasi, dan suasana PH. Sifat–sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dapat dinyatakan dalam berbagai macam parameter sifat kimia fisika dan parameter-parameter tersebut digunakan untuk menghunbungkan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (siswandono & Soekadjo, 2000).
4
Dari hasil perhitungan teoritis menggunakan perangkat lunak ChemDraw Ultra versi 13.02, 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida mempunyai Log P 2,94 dan MR (Molar Refraction) = 66,28 cm3/mol. Sedangkan p-aminofenol sendiri mempunyai Log P = 0,28 dan MR = 40,25 cm3/mol. Data tersebut menunjukkan terjadinya peningkatan harga Log P 4-hidroksifenil-4metilbenzamida terhadap p-aminofenol yang berarti adanya peningkatan parameter lipofilitas. Peningkatan lipofilitas ini mengakibatkan penembusan membran biologi tubuh yang lebih baik. Selain itu terdapat juga peningkatan nilai MR yang mengakibatkan naiknya parameter sterik sehingga akan menyebabkan keserasian interaksi senyawa dengan reseptor dalam sel meningkat. Kedua hal ini menyebabkan meningkatnya aktivitas biologi.
Untuk mendapatkan 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida dilakukan reaksi substitusi nukleofilik dengan cara menempelkan gugus nukleofil ke gugus karbonil pada p-aminofenol dengan menggunakan reaksi Schotten-Baumann yang dimodifikasi. Sebagai pelarut digunakan aseton yang merupakan pelarut semi polar yang mampu melarutkan senyawa organik dan juga berbagai garam. Pelarut semi polar juga lebih mendorong arah reaksi ke substitusi nukleofilik 2 karena tidak membantu terjadinya ionisasi dibandingkan pelarut polar (air) yang mendorong reaksi substitusi nukleofilik 1 karena membantu terjadinya ionisani
ion ( Fessenden & Fessenden, 1999).
Uji kemurnian dari senyawa hasil preparasi dilakukan dengan penentuan titik lebur dan kromatografi lapis tipis (KLT) dimana titik lebur suatu senyawa padat dapat memberikan petunjuk derajat kemurniannyadan dapat juga membantu dalam mengidentifikasinya. Meskipun tidak selalu benar, tapi dapat dipertimbangkan bahwa jarak titik lebur yang tajam (<20C), yakni antara mulai tampak titik-titik cairan dalam kapiler sampai tidak tampak lagi padatan sedikitpunmemberikan petunjuk yang dapat dipercaya bahwa senyawa tersebut adalah murni. (Firdaus, 2011).
5
ultraviolet (lampu ultraviolet) di dalam tempat yang gelap. Senyawa seperti itu akan memancarkan sinar yang diserap sehingga tampak sebagai noda yang terang pada pelat.Keberadaan senyawa ditandai dengan noda hitam pada saat penyinaran. Identifikasi struktur dengan spektrofotometer IR ini dapat digunakan untuk mengidentifikasi suatu senyawa yang belum diketahui dari sediaan yang berupa cairan, padatan, atau gas. Spektrometer IR digunakan karena spektrum yang dihasilkan spesifik untuk senyawa tersebut, cepat dan relatif murah, dapat digunakan untuk mengidentifikasi gugus fungsional dalam molekul, spektrum inframerah yang dihasilkan oleh suatu senyawa adalah khas dan oleh karena itu dapat menyajikan sebuah fingerprint (sidik jari) untuk senyawa tersebut. Identifikasi struktur dengan spektrometer H-NMR diperoleh dari sediaan dalam bentuk larutan. Penyiapan sediaan untuk spektrometer H-NMR memerlukan pemilihan pelarut, pengaturan konsentrasi zat terlarut agar dapat terukur, penurunan konsentrasi sedemikian rupa sehingga keberadaan pengotor dalam sediaan tidak mengganggu homogenitas medan dalam pengukuran sediaan. Keberadaan partikel padat dalam larutan sedapat mungkin dipindahkan karena dapat menimbulkan gangguan medan magnet statis dan menyebabkan menurunannya resolusi spektrometer (Firdaus, 2011).
Modifikasi p-aminofenol dengan dengan toluen dan benzil klorida
menghasilkan senyawa turunan (4-hidroksifenil-4-metilbenzamida) yang didapat dengan melakukan substitusi atom H gugus hidroksi pada atom karbonil benzoilklorida dapat dilihat pada gambar 1 :
+ + HCl
[image:5.595.111.517.542.638.2]p-aminofenol p-toluolbenzoil klorida 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida
6
Untuk menguji aktivitas analgesik senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida, dapat dilakukan dengan metode yang menggunakan zat kimia sebagai penginduksi nyeri (metode Writhing Test). Pemilihan metode pengujian aktivitas analgesik ini tidak hanya pengukuran intensitas, tetapi juga lama kerja obat untuk menghindari kerusakan permanen suatu jaringan akibat observasi berulang.Metode ini tidak hanya sederhana dan dapat dipercaya tetapi juga memberikan evaluasi yang cepat terhadap jenis analgetik perifer.
Hewan coba yang digunakan dalam penelitian ini adalah mencit (Musculus) karena mudah diperoleh, relatif murah, mempunyai sistem syaraf yang mirip dengan syaraf manusia dan sering digunakan untuk uji analgesik suatu nyawa (Thompson, 1990).
1.2Rumusan Masalah
1. Apakah senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida dapat dihasilkan melalui modifikasi struktur dari senyawa p-aminofenol dengan p -toluolbenzoil klorida?
2. Apakah senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan dengan asetaminofen?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Mendapatkan senyawa baru turunan p-aminofenol, yaitu senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida yang dihasilkan melalui modifikasi dari senyawa p-aminofenoldengan p-toluolbenzoil klorida.
7
1.4 Hipotesis
1. Senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida dapat dihasilkan melalui modifikasi struktur dari senyawa p-aminofenol dengan p-toluolbenzoil klorida.
2. Senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida memiliki aktivitas analgesik pada mencit (Mus musculus) dan aktivitas analgesiknya lebih besar dibandingkan dengan asetaminofen.
1.5Manfaat penelitian
i
SKRIPSI
EVA BUDIARTI
SINTESIS SENYAWA
4-HIDROKSIFENIL-4-METILBENZAMIDA dan UJI AKTIVITAS
ANALGESIK PADA MENCIT (
Mus musculus
)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
ii
Lembar Pengesahan
SINTESIS SENYAWA
4-HIDROKSIFENIL-4-METILBENZAMIDA DAN UJI
AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (
Mus
musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2014
Oleh:
EVA BUDIARTI NIM : 201010410311025
Disetujui Oleh:
Pembimbing I Pembimbing II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M.Si., Apt.
iii
Lembar Pengujian
SINTESIS SENYAWA
4-HIDROKSIFENIL-4-METILBENZAMIDA DAN UJI
AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (
Mus
musculus)
SKRIPSI
Oleh:
EVA BUDIARTI NIM : 201010410311025
Disetujui Oleh:
Penguji I Penguji II
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M.Si.,Apt
NIP. 195710061985031003 NIP. 11408040452
Penguji III Penguji IV
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahim
Segala puji syukur kehadirat Allah Subhanahu wa Ta’ala atas nikmat dan karunia-Nya, skripsi dengan judul “Preparasi Senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencot (Mus musculus)” ini dapat diselesaikan dengan baik oleh penulis, untuk memenuhi persyaratan mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakulta Ilmu Kesehatan, Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang. Dalam menyelesaikan skripsi ini, penulis mendapat banyak bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep, M.Kep., Sp.Kom. selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Terima kasih atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menamatkan program pendidikan sarjana.
2. Ibu Nailis Syifa’ S.Farm., M.Sc.,Apt. Selaku ketua Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang, terimakasih atas segala ilmu dan motivasi yang tak henti-hentinya diberikan kepada penulis.
3. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, M.S., Apt. Selaku Dosen Pembimbing I,
yang penuh kesabaran dalam membimbing dan memberi saran dan masukan sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.
4. Ibu Sofia Aprina Basuki selaku Dosen pembimbing II. Terima kasih karena masih memberikan waktu bagi penulis untuk menanyakan segala hal yang begitu membingungkan penulis disaat proses penelitian.
5. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt., selaku Dosen Penguji I, yang selalu tersenyum ketika penulis melakukan kesalahan dan siap menjawab pertanyaan penulis dimanapun berada.
v
7. Bapak dan Ibu staf pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universita Muhammadiyah Malang yang telah memberi banyak ilmu kepada penulis.
8. Para Laboran Universitas Muhammadiyah Malang : Mbak bunga dan Mas mifta, yang telah banyak memberikan bantuan untuk penyelesaian skripsi ini. 9. Para Laboran Universitas Airlangga Pak jo, dan mas tanto yang telah banyak
memberikan bantuan untuk penyelesaian skripsi ini.
10.Kedua Orang Tua tercinta, yang selalu memberikan semangat, dukungan, kritik, serta mendoakan anaknya siang dan malam dimanapun berada tanpa diminta, agar anaknya bisa sukses dunia akhirat.
11.Anugrah Ahsanu Arif, orang pertama tempat curhat tentang masalah kuliah dan masalah-masalah lainnya, terima kasih telah memberikan semangat, dukungan, dan bantuan yang tak ternilai harganya, sehingga memudahkan penulis menyelesaikan skripsi tepat waktu.
12.Teman-teman skripsi Kimia Medisinal: Ameq, Lia. Terima kasih karena telah berjuang bersama menyelesaikan skripsi yang luar biasa ini.
13.Teman-teman seperjuanganku Ameq, Pipit, Uus, Mumu, Titi, dan teman-teman baik seangkatan maupun beda angkatan yang telah mengisi hari-hari saya selama kuliah di Farmasi UMM.
14.Warga kos pink ity, mbay, mbak tutus mbak mela, ila, lala, nisa, ameq, mumu. Terimakasih atas bantuan dan perhatiannya selama aku tinggal di kos pink.
15.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu.
Penulis sangat menyadari atas segala kekurangan dalam penyusunan skripsi ini. Oleh karena itu, harapan penulis semoga skripsi ini dapat membawa manfaat bagi setiap orang yang membacanya dan membawa kontribusi yang berarti bagi pengembangan ilmu pengetahuan di masa depan.
Malang, September 2014
vi
RINGKASAN SINTESIS SENYAWA
4-HIDROKSIFENIL-4-METILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)
Dalam rangka mengembangkan senyawa baru turunan p-aminofenol yang digunakan untuk obat analgesik baru, maka dilakukan sintesis senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida. Pengembangan ini dilakukan untuk mendapatkan senyawa baru yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan asetaminofen. Sintesis 4-hidroksifenil4-metilbenzamida ini dilakukan dengan menggunakan metode Schotten-Baumann yang dimodifikasi, dengan mereaksikan senyawa p-aminofenol dan p-toluol benzoil klorida melalui reaksi asilasi.
Presentase hasil senyawa sintesis ini yaitu 50,55%. Senyawa hasil sintesis berupa serbuk Kristal, berwarna ungu, tidak berbau. Berdasarkan pemeriksaan titik lebur dengan menggunakan alat Melt-point Stuart diperoleh titik lebur senyawa tersebut yaitu 202-203ºC telah berbeda dengan senyawa induk. Pada uji menggunakan kromatografi lapis tipis (KLT) terlihat ada satu noda pada senyawa hasil sintesis yang berwarna ungu dan berbeda pada nilai Rf dengan senyawa induk. KLT menggunakan 3 fase gerak yaitu Etil Asetat : Kloroform (4 : 6), Etil Asetat : Kloroform : Metanol (3:6:1), n-Heksan : Etil Asetat : Metanol (4:5:1).
Identifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis dengan pelarut etanol. Pada senyawa p-aminofenol panjang gelombang pada 236 dan 302 nm sedangkan senyawa hasil yaitu 234, dan 282 nm terjadi pergeseran puncak serapan maksimum () diakibatkan oleh adanya penambahan gugus ausokrom dan penambahan gugus kromofor. Identifikasi struktur menggunakan spektrofotometer inframerah, terjadi perubahan pada senyawa sintesis dengan adanya tambahan gugus fungsi C=O amida dengan bilangan gelombang 1649,27 cm-1 . Berdasarkan identifikasi menggunakan spektrometer resonansi magnetik nuklir (1H-NMR), atom H senyawa hasil sintesis menunjukkan jumlah atom H keseluruhan yaitu berjumlah 13 atom yang terdiri dari atom H dari gugus NH (9,10 - 9,34), atom H dari gugus OH (9,77 - 10,00), atom H dari inti benzena no.a (7,68 - 7,92), atom H dari inti benzena no.b (7,43 - 7,58 ), atom H dari inti benzena no.c (7,07 - 7,34), atom H dari inti benzena no.d (6,49 - 6,82), atom H dari gugus CH3 (2,20-2,40).. Dari analisis data dapat disimpulakan bahwa senyawa hasil sintesis adalah senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida.
vii ABSTRAK
SINTESIS SENYAWA
4-HIDROKSIFENIL-4-METILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)
Penelitian ini bertujuan untuk mensintesis senyawa baru turunan p-aminofenol yang memiliki efek analgesik dan juga efek analgesik ini lebih besar dibandingkan senyawa turunan yang sebelumnya. Senyawa ini didapat dengan mensintesis senyawa p-aminofenol dengan p-toluol benzoil klorida menggunakan metode
Schotten-Baumann yang telah dimodifikasi. Presentase hasil senyawa sintesis ini yaitu 50,55% kemurnian senyawa ini dibuktikan dengan menggunakan KLT dan titik lebur. Titik lebur senyawa tersebut yaitu 202-203C dan terdapat satu noda pada kromatografi lapis tipis yang menggunakan tiga eluen berbeda,hal ini menunjukkan senyawa tersebut murni. Identifikasi struktur senyawa dianalisis melalui spektrofotometer UV-Vis dimana terjadi pergeseran panjang gelombang dengan senyawa induk p-aminofenol, spektrofotometer IR terdapat penambahan gugus C=O amida, dan spektrometer 1H-NMR memiliki atom H sebanyak 13 atom yang terdiri dari H dari NH (9,10 - 9,34), H dari OH (9,77 - 10,00), H dari benzena no.a (7,68 - 7,92), H dari benzena no.b (7,43 - 7,58 ), H dari benzena no.c (7,07 - 7,34), H dari benzena no.d (6,49 - 6,82), H dari CH3 (2,20-2,40). Hasil indikasi struktur senyawa yang disintesis ini adalah 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida. Uji aktivitas analgesik menggunakan metode respon geliat pada mencit dengan asam asetat glasial 0.6% sebagai penginduksi nyeri. Hasil dari uji aktivitas analgesik pada senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida memiliki ED50 38,02 mg/Kg BB dan asetaminofen memiliki ED50 154.88 mg/Kg BB. Sehingga aktivitas analgesik senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida ini lebih besar dibandingkan asetaminofen.
viii ABSTRACT
SYNTHESIS OF COMPOUNDS
4-HYDROXYPHENYL-4-METHYLBENZAMIDE AND ANALGESIC ACTIVITIY TEST IN MICE (Mus musculus)
This study aim to synthesize new derivative hope of p-aminophenol which has analgesic effects and the analgesic effect was also greater than that previously derived compounds. The compound was synthesized by reactive p-aminophenol compound with p-toluoyl benzoyl chloride using Schotten-Baumann method which has been modified. The percentage results of the synthesis of compound was 50,55%. The purity of the compound proved by using TLC and melting point. Melting point of the compound is 202-203C and have a single spot on thin layer chromatography (TLC) with three different eluens, so it can be said that the compounds are pure. Identification was different of the compound structure were analyzed by UV-Vis spectrophotometer which the wavelength with the parent compound p-aminophenol, IR spectrophotometer analysis showed that addition of the C = O amide group in the compound, and from identification with the spectrometer of 1H - NMR the compound has 13 H atoms which consist of H from NH (9.10 - 9.34), H from OH (9.77 - 10.00), H from benzene no. a (7.68 - 7.92), H from benzene no. b (7.43 - 7.58), H from benzene no. c (7.07 - 7.34), H from benzene no.d (6.49 - 6.82), H from CH3 (2.20 - 2.40). The result of structural analysis indicated that the synthesized compounds are 4-hydroxyphenyl-4-methylbenzamide. The analgesic activity test use Writhing test response method in mice with glacial acetic acid 0.6% as an inducer of pain. The results of analgesic activity of 4-hydroxyphenyl-4-methylbenzamida has ED50 38,02 mg / kg BW and acetaminophen have ED50 154.88 mg / Kg BW. So, the analgesic activity 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida compound is reater than acetaminophen.
ix DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
RINGKASAN ... vi
ABSTRAK ... vii
ABSTRACK ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 6
1.3 Tujuan Penelitian ... 6
1.4 Hipotesis ... 7
1.5 Manfaat Penelitian ... 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ... 8
2.1.1 Definisi Nyeri ... 8
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ... 8
2.1.3 Reseptor dan Jalur Rangsang Nyeri ... 10
2.1.4 Mediator Nyeri ... 10
2.1.5 Mekanisme Nyeri ... 12
2.2 Tinjauan Analgetika ... 13
2.2.1 Analgesik Narkotik ... 13
x
2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ... 15
2.3.1 p-aminofenol ... 14
2.3.2 p-toluolbenzoil klorida ... 15
2.4 Tinjauan Tentang Asilasi ... 15
2.5 Tinjauan Tentang Uji Kemurnian dan Identifikasi Struktur ... 16
2.5.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ... 16
2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis ... 17
2.5.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Ultraviolet (UV-Vis) ... 18
2.5.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah ... 19
2.3.3 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-NMR) ... 19
2.6 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgetika ... 19
2.6.1 Metode Stimulasi Panas ... 20
2.6.2 Metode Stimulasi Listrik ... 20
2.6.3 Metode Stimulasi Tekanan ... 21
2.6.4 Metode Stimulasi Kimiawi ... 21
2.7 Tinjauan Tentang ED50 ... 21
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 23
3.1 Kerangka konseptual penelitian ... 23
3.2 Skema Kerangka Konseptual ... 25
BAB IV METODE PENELITIAN ... 26
4.1 Bahan Penelitian ... 26
4.1.1 Bahan Kimia ... 26
4.1.2 Hewan Coba ... 26
4.2 Alat penelitian ... 27
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ... 27
4.4 Metode Penelitian ... 27
4.4.1 Prosedur Preparasi Senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida ... 27
4.4.2 Analisis hasil Senyawa Preparasi ... 28
xi
4.4.2.2 Pemeriksaan Jarak Lebur ... 28
4.4.2.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis ... 28
4.4.3 Identifikasi Struktur Senyawa 4-hidroksifenil-4metilbenzamida ... 29
4.4.3.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ... 29
4.6.3.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR ... 29
4.6.3.4 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-NMR) ... 29
4.4.4 Uji Aktivitas Analgetika ... 30
4.4.4.1 Persiapan Hewan Coba ... 30
4.4.4.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v ... 31
4.4.4.3 Pembuatan Larutan CMC Na 0,5% b/v ... 31
4.4.4.4 Pengaturan Dosis ... 31
4.4.4.5 Pembuatan sediaan Uji ... 32
4.4.4.6 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ... 32
4.4.4.7 Pelaksanaan Uji Aktifitas ... 32
4.4.5 Analisis Data ... 33
4.4.5.1 Penentuan Respon Nyeri ... 33
4.4.5.2 Penentuan Persantese Hambatan Nyeri ... 33
4.4.6 Kerangka Operasional ... 35
BAB V HASIL PENELITIAN ... 38
5.1 Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.2.2 Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.2.3 Analisis dengan Kromatografi Lapis Tipis ... 39
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ... 39
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil Dengan Spektrofotometer Uv-Vis ... 39
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil Dengan Spektrofotometer Inframerah ... 40
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil Dengan Spektrometer 1H-NMR ... 42
xii
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Perentasi Hambatan Nyeri ... 46
5.4.2 Analisis Data ... 46
5.4.3 Penentuan ED50 ... 47
BAB VI PEMBAHASAN ... 50
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 56
DAFTAR PUSTAKA ... 58
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
5.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.2 Hasil Penentuan Tititk Lebur Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.3 Harga Rf Senyawa Hasil Sintesis dan P-aminofenol ... 39
5.4 Karakteristik Spektrum Inframerah Senyawa Hasil Sintesis ... 42
5.5 karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa p-aminofenol ... 43
5.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis ... 44
5.7 Frekuensi Geliat ... 45
5.8 % Hambatan Nyeri ... 45
xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Sintesis 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida ... 5
2.1 P-aminofenol ... 14
2.2 P-toluolbenzoil klorida ... 15
2.3 Mekanisme Reaksi Asilasi Secara Umum ... 16
3.1 Skema Kerangka Konseptual ... 25
4.1 Skema Sintesis Senyawa ... 36
4.2 Skema Uji Aktivitas ... 37
5.1 Spektra Ultraviolet P-aminofenol dalam Etanol ... 40
5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dalam Etanol ... 40
5.3 spektra Inframerah Senyawa P-aminofenol dalam Pellet Kbr ... 41
5.4 spektra Inframerah Senyawa Hasil Sintesis dalam Pellet Kbr ... 41
5.5 Spektra 1H-NMR Senyawa P-aminofenol ... 42
5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis ... 43
5.7 Perbandingan Jumlah Geliat Kelompok Kontrol, Asetaminofen, dan Senyawa Uji ... 46
5.8 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Asetaminofen ... 47
5.9 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Hasil Sintesis ... 48
6.1 Struktur 4-Hidroksifenil-4-Metil Benzamida ... 54
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1.Surat Pernyataan ... 60
2. Perhitungan Persentase Hasil Preparasi Senyawa 4-hidroksifenil-4- metilbenzamida ... 61
3. Daftar Riwayat Hidup ... 62
4. Uji ANOVA reflek geliat pada dosis 25mg/KgBB ... 63
5. Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 66
6. Perhitungan ED50 Aktivitas Analgesisk Senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida dan Senyawa Pembanding Asetaminofen ... 67
7. Tabel III nilai-nilai r Product Moment ... 68
8. Tabel F (α=5%) ... 69
xvi
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 1979. Farmakope Indonesia Edisi 3. Jakarta: Depkes RI. Anonim, 1995. Farmakope Indonesia Edisi 4. Jakarta: Depkes RI.
Ardinata, D., 2007. Multidimensional Nyeri. Jurnal. Sumatera: Universitas Sumatera Utara
Bresnick, S., 2004. Kimia Organik. Jakarta : Hipokrates.
Dyah, NW., Purwanto, BT., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil) Salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit. Surabaya : Laporan Penelitian Lembaga Penelitian Universitas Airlangga.
Fajriani, 2008. Pemberian Obat-obat Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) pada Anak. Makasar : Universitas Hasanudin.
Fessenden, R.Jdan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. TerjemahanA.HPudjaatmaka.Jilid I, Edisi ke-3, Jakarta : PenerbitErlangga. Fessenden, R.Jdan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik.
TerjemahanA.HPudjaatmaka.Jilid II,Edisi ke-3. Jakarta : PenerbitErlangga.
Firdaus, 2011. Teknik dalam Laboratorium Kimia Organik. Makasar : Universitas Hasanudin.
Ganong, WF., 1998. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : Penerbit Buku
Kedokteran EGC.
Ganong,WF., 2002. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC. Guyton & Hall., 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC.
Jenova, R,. 2009. Uji Toksisitas Akutyang Diukurdengan Penentuan LD50 Ekstrak Herba Putri Malu ( Mimosa pudica L.) Terhadap Mencit BALB/C. Jurnal. Semarang: Universitas Diponogoro.
Katzung, BG., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta : Salemba Medika. Lelo, A. Hidayat, D. S., & Juli, S., 2004. Penggunaan Anti-Inflamasi Non-Steroid
yang Rasional pada Penanggulangan Nyeri Rematik. Artikel. Sumatera : Universitas Sumatera Utara.
xvii
Nugroho, AE., 2012. Farmakologi Obat-Obat Penting dalam Pembelajaran Ilmu Farmasi dan Dunia Kesehatan. Yogyakarta : Pustaka Pelajar.
Price, SA,& Wilson.L.M., 1994. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Puspitasar,dkk,. 2003. Aktivitas Analgetik Ekstrak Umbi Teki (Cyperus rotundus L.) padaMencit Putih (Mus musculus L.) Jantan. Jurnal. Surakarta:
Universitas Surakarta.
Sari,GP., 2010. Aktivitas Analgetik Ekstrak Umbi Teki (Cyperus rotundus L.) padaMencit Putih (Mus musculus L.) Jantan. Skripsi. Jakarta: Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah.
Sherwood, L., 2001. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Jakarta : EGC.
SiswandonodanSoekadjo, B., 2008.Kimia Medisinal 1. Surabaya: Airlangga University Press
SiswandonodanSoekadjo, B., 2008.Kimia Medisinal 2. Surabaya: Airlangga University Press
Smith, J.G, 2008. Organic Chemistry, Edisi ke-2, New York: The McGraw-Hill
Companies, Inc.
Sunaryanto, A., 2009. Penatalaksanaan Kasus Nyeri. Skripsi. Bali : Universitas Udayana.
Sundari.D, dkk., 2005. Uji Khasiat Analgetika Infus Kayu Rapet (Parameria laevigata(Juss.)Moldenke Pada Mencit Putih. Jurnal. Jakarta: Depkes.
Thompson, E. B., 1990. Drug Bioscreening, Drug Evaluation Technique in Pharmacology. New York: VCH Publisher Inc.
Tjay, T.HdanRahardja., 2002. Obat-obatPenting. Jakarta: DepartemenKesehatanRepublik Indonesia.
Yunita, 2012. Uji Aktivitas Antioksidan Ekstrak dan Fraksi Ekstrak Daun Cabe Rawit (Capsicum frutescens L.)dan Identifikasi Golongan Senyawa Dari
