Minasari Nasution
Departemen Biologi Oral, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Sumatera Utara, Medan
Abstrak: Jumlah pasien Diabetes Mellitus (DM) pada masa periode 25-30 tahun mendatang akan meningkat seiring dengan peningkatan konsumsi karbohidrat dan kurangnya diet makanan berserat. Diabetes Mellitus adalah penyakit dalam organ tubuh dimana terjadi defisiensi dari
produksi insulin oleh sel islet (β) pankreas yang dapat terjadi secara tetap ataupun relatif.
Simptom umum dari DM termasuk glukosuria, poliuria, serostomia, patique, kehilangan berat badan yang drastis dan rasa ngantuk. Penyakit ini dapat mengakibatkan kerusakan pada semua organ tubuh salah satu kelainan yang terjadi kandidiasis rongga mulut. Kandidiasis adalah suatu infeksi jamur yang tumbuh berlebihan dalam rongga mulut mengakibatkan terbentuknya plak atau plek putih, di sekitar rongga mulut. Lesi ini dapat menimbulkan warna mukosa mulut lebih merah dari normal. Faktor predisposisi dari kandidiasis bersifat lokal dan sistemik faktor lokal antara lain oral hygiene jelek, pemakaian gigi palsu dan pesawat ortodonti baik cekat atau lepas. Sedangkan faktor sistemik antara lain terapi radiasi, obat-obatan anti kanker dan pemakaian antibiotika yang terus menerus.
Kata kunci: diabetes mellitus, oral candidiasis
Abstract: Number of patients with Diabetes Mellitus (DM) in next period 25–30 years will increase noticably due to high carbohydrate diet but lack of fibers. DM is a disease in body organ
due to insulin deficient produced by islet cells (β) pancreas can be either absolute or relative. This
disease can result in disorders on all body organs. One of anomaly is oral candidiasis. The general symptoms of those with DM including glucosurya, polyuria, xerostomia, fatique, lost body weight and drowsiness. Candidiasis is overgrowth mold infection in oral cavity causing the formation of patchy white plaques or flecks. The colour of mucosa near the lesion can be normia, but sometimes it redness. Presidposition factor of candidiasis can be local and systemic. The local factor includes poor oral hygiene, the use of denture infrequently cleaned. Systemic factor includes of candidiasis if untreated, can result in leucoplacia candidal malignantly and then progress to carsinoma of scuamosa cells. Additional check to facilitate the diagnosa for this candidiasis will be through histological and microscopical checks.
Keywords: diabetes mellitus, oral candidiasis
PENDAHULUAN
Diebetes mellitus adalah suatu penyakit pada organ tubuh akibat berkurangnya insulin yang diproduksi oleh sel-sel islet pankreas dapat bersifat absolut atau relatif.1,2
DM dapat berakibat buruk bagi semua organ tubuh dan menimbulkan berbagai macam penyakit. Salah satu kelainan yang terjadi di rongga mulut adalah kandidiasis mulut yang terjadi akibat menurunnya barier mukokutan dan respon imun rongga mulut terhadap kandida albikans.2,3
Kandida albikans merupakan flora normal rongga mulut, saluran pencernaan dan vagina,
tetapi dapat berubah menjadi patogen apabila terjadi perubahan pada host. Pada umumnya terjadi berbagai tanda dan gejala pada rongga mulut penderita DM yang tidak terkontrol yaitu, hiposaliva atau serostomia yang menyebabkan sindroma mulut terbakar, gangguan pengecapan, pembesaran kelenjar ludah parotis.1,3
Lesi kandidiasis ini dapat berkembang di setiap mukosa mulut, tetapi lokasi yang paling sering adalah mukosa bukal, lipatan mukosa bukal, orofaring dan lidah.4,5
leukoplakia yang bersifat pra ganas, dan kemudian mengakibatkan karsinoma sel skuamosa. Selain itu, kandidiasis dapat berkembang menjadi infeksi sistemik melalui aliran getah bening yang menyerang organ vital seperti ginjal, paru-paru, otak dan dinding pembuluh darah yang bersifat fatal.3,5
Penatalaksanaan kandidiasis dilakukan dengan mengontrol kadar gula darah terlebih dahulu kemudian memberikan anti jamur secara lokal dan sistemik.6,7
DIABETES MELLITUS
DM merupakan kelainan metabolik yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia), dan terjadi sebagai akibat defisiensi insulin yang diproduksi oleh sel-sel islet (β) pankreas bersifat absolut atau relatif.1,4,6
Klasifikasi DM ada 2 tipe yaitu, tipe 1 ketergantungan terhadap insulin (IDDM) yang biasanya menyerang anak-anak dan tipe 2 ketergantungan terhadap insulin(NIDDM) terutama terjadi pada penderita dewasa.1,4
Kerentanan genetik tampak berperan lebih penting pada NIDDM, dengan hampir semua pasangan kembar identik yang terkena penyakit DM 50% lebih banyak dibanding penderita DM yang IDDM. Munculnya DM tipe I biasanya akut, dengan gejala poliuria, rasa haus dan turunnya berat badan secara drastis, hyposaliva, serostomia sementara munculnya tipe 2 lebih lambat dan perlahan-lahan (Tabel 1).1,4,8
Diagnostik DM dapat ditegakkan dengan menggunakan kadar gula darah waktu puasa dan 2 jam setelah beban glukosa oral 75 gram (WHO 1985). Bila dijumpai kasus-kasus yang dicurigai menderita DM (misalnya riwayat keluarga DM, obesitas, umur) tetapi tes toleransi glukosa belum memenuhi kriteria diagnosa, perlu dilakukan pemeriksaan ulang secara periodik sampai ditegakkan diagnosis adanya DM atau tidak. Kriteria diagnosis tergantung dari sampel darah yang diambil (whole blood dari vena/kapiler atau plasma dari vena/kapiler).3,8
Jumlah pasien diabetes mellitus (DM) dalam kurun waktu 25-30 tahun yang akan datang akan sangat meningkat akibat cara hidup yang sangat sibuk dengan pekerjaan dari pagi sampai sore bahkan kadang-kadang sampai malam hari duduk di belakang meja menyebabkan tidak adanya kesempatan untuk
berolah raga, apalagi bagi para eksekutif hampir setiap hari harus lunch atau dinner
dengan para relasinya dengan menu makanan barat yang serba mewah.6
Tabel 1.
Tanda dan gejala pada pasien DM yang terkontrol dan tidak terkontrol (Quirino MRS, Birman EG, Paula CR. “Oral manifestasion of Diabetes Mellitus in controlled and uncontrolled patients”. <http:// www.forp.usp.br.bdj/t 1996.htm)
Tanda dan gejala Terkontrol Tidak terkontrol
Pembesaran kelenjar parotid Hiposaliva Gangguan pengecapan Sensasi mulut terbakar
28,6%
68,6% 28,6% 22,8%
48,5%
82,8% 42,8% 17,1%
Gejala-gejala DM tipe 1 sangat bervariasi; dari gejala tidak spesifik yang ringan sampai pada keadaan koma (Tabel 2). Terlambatnya diagnosis dapat mengakibatkan keadaan yang serius dan kadang-kadang fatal, terutama pada anak-anak.7,9
Tabel 2.
Gejala-gejala DM tipe 1 yang terlihat pada saat diagnosa (Noer HMS. Ilmu penyakit dalam. Edisi ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 1996: 590)
Gejala yang umum terjadi
Gejala yang kurang umum
Gambaran ketoasidosis2)
Haus Poliuria
Turunnya berat badan
Kelelahan
Kram Sembelit Pandangan menjadi kabur Kandidiasis Sepsis1) kulit
Mual Muntah Ngantuk Nyeri pada perut
1) Sepsis: adanya bakteri yang menimbulkan penyakit atau toksin (racun)-nya dalam darah atau dalam jaringan lain(racun)-nya (seperti: kulit)
dengan penurunan pH plasma dan hiperventilasi, sehingga produksi glukosa meningkat disertai poliuria. Ketoasidosis ini timbul secara berangsur-angsur dengan gejala penurunan berat badan secara drastis, letih, dan poliuria kadang-kadang terdapat
takhicardi, kulit hangat dan kadang-kadang
demam.4,10
Gejala-gejala DM tipe 2 yang terlihat pada saat diagnosa tidak seperti diabetes tipe 1, gejala-gejala diabetes tipe 2 muncul lambat dan perlahan-lahan. Biasanya gejala-gejala ini bersifat lebih ringan bila dibandingkan dengan diabetes tipe I. Setelah beberapa tahun (rata-rata 5-7 tahun), penderita DM tipe 2 akhirnya dapat didiagnosa sebagai penyandang diabetes tipe 2. Penderita yang mengalami defisiensi insulin tidak dapat mempertahankan kadar glukosa sesudah makan karbohidrat tetap melebihi kadar normal.3,8
Jika hiperglikemianya parah melebihi ambang ginjal, maka timbul glukosuria. Glukosuria ini akan mengakibatkan diuresis osmotik yang meningkat pengeluaran urine (poliuria) dan timbul rasa haus (polidipsia). Karena glukosa hilang bersama urine, maka penderita mengalami keseimbangan kalori negatif dan berat badan berkurang. Rasa lapar yang semakin besar (polifagia) mungkin akan timbul sebagai akibat kehilangan kalori, sehingga penderita mengeluh lelah dan mengantuk.8
Diabetes jangka panjang mengakibatkan komplikasi vaskular yang menyerang pembuluh darah dari berbagai ukuran; arteri utama dirusak oleh ateroma; arteri terminal dan arteriol dalam jantung dan ginjal dapat ikut kena; dan pembuluh darah yang lebih kecil dan kapiler dalam retina dan ginjal juga dirusak dengan kemunduran fungsi organ-organ tersebut.1,10
Saraf tepi juga bisa dipengaruhi dengan gejala-gejala motorik, sensorik dan autonom terutama pada jari tangan yang ditandai dengan kebas-kebas, oedem, dan ngilu. Lensa mata (retinopati) dan kulit juga bisa terserang dimana terjadi ulkus/gangren pada kaki. Kelainan-kelainan ini berkembang dengan frekuensi meningkat sesuai dengan lama diabetes melitus dan sebagian lagi mungkin berkaitan dengan pengendalian glukosa darah yang kurang baik, khususnya komplikasi mikrovaskuler dan neuropati.8
Banyak penelitian yang menunjukkan pada hiperglikemia yang terkontrol tidak menimbulkan kelainan pada rongga mulut sedangkan pada beberapa pasien yang tidak terkontrol DM-nya dijumpai kelainan pada rongga mulut seperti periodontitis, serostomia, sindroma mulut terbakar, kandidiasis, lesi sukar disembuhkan, kecenderungan terinfeksi meningkat, pengurangan saliva dan kelenjar perotis membesar. (Russoto, 1981; Murrah et al., 1985; Gibson et al., 1990; Zachariasen, 1992). Beberapa dari komplikasi ini dapat secara langsung dihubungkan dengan peningkatan kehilangan cairan, yang terlalu banyak mengeluarkan urine pada diabetes tidak terkontrol, terutama serostomia yang memudahkan berkembangnya kandidiasis.7
HUBUNGAN DM DENGAN TERJADINYA KANDIDIASIS PADA RONGGA MULUT
Kolonisasi Kandida albikans dalam rongga mulut lebih sering dijumpai pada penderita DM. Pada keadaan normal prevalensi kandida albikans dalam rongga mulut berkisar antara 20%-40%. Dan pada penderita DM prevalensi kolonisasi kandida albikans meningkat mencapai 80%.1,3
Kandidiasis pada penderita DM merupakan komplikasi yang dapat memperparah keadaan, terutama DM yang bersifat kronis. Kandidiasis kronis yang tidak segera dirawat dapat berlanjut menjadi kandidal leukoplakia yang bersifat karsinoma sel skuamosa. Selain itu, kandidiasis dapat menyebar menjadi infeksi sistemik yang menyerang organ vital seperti ginjal, paru-paru, otak dan dinding pembuluh darah melalui aliran getah bening yang berakibat fatal.3,9
Samaranayake (1986) pada saliva yang disuplai glukosa dapat meningkatkan pertumbuhan (kolonisasi kandida albikans).3
Penelitian yang dilakukan oleh Aly (1992) memisahkan faktor yang berpengaruh terhadap kolonisasi kandida albikans menurut tipe DM dan lokasi dalam rongga mulut. Hasilnya menunjukkan bahwa DM tipe 2, faktor yang berpengaruh pada kolonisasi di palatum adalah karena kadar glukosa darah yang tidak terkontrol, sedangkan dalam rongga mulut dipengaruhi oleh adanya kelompok antigen dalam darah yang tidak dapat mensekresikan antigen golongan darah A, golongan darah B atau golongan darah O. Pada DM tipe 1 faktor yang berpengaruh pada kolonisasi kandida di daerah palatum dan rongga mulut berhubungan dengan umur, karena pemakaian protesa, dan oral hygiene yang jelek.3
Patogenesis terjadinya kandidiasis rongga mulut pada penderita DM yaitu terjadinya penekanan fungsu neutrofil, sehingga menurunkan kualitas fagositas dan proses
killing intra sel. Dalam melaksanakan
fungsinya ”menelan” partikel sasaran, sel-sel fagosit (neutrofil dan magrofag) harus mengenal dan menempel dulu pada sel sasaran. Sesudah mikroorganisme sasaran ”ditelan”, granula-granula lisosim dilepaskan ke dalam vakuola dan proses ”membunuh” dengan cara oksidatif dengan menggunakan produk-produk oksigen aktif seperti superoksida, hidrogen peroksida dan hipoklorit berlangsung lebih awal. Energi cara oksidatif ini dipasok melalui hexose
monophosphate shunt (HMPS). Proses ini
diawali dengan oksidasi membran sel yang memanfaatkan donor elektron yang berasal dari Nicotinamide adenine dinuccleotide
phosphate (NADPH) yang menghasilkan
radikal superoksida. Dalam keadaan normal glukosa memasuki HMPS dan menghasilkan NADPH. Dinding leukosit permeabel terhadap glukosa sehingga pada keadaan hiperglikemia, glukosa membanjiri HMPS di dalam leukosit dan di metabolisme oleh aldosa reduktase melalui polyol pathway. Aldose reduktase merupakan enzim yang membutuhkan NADPH dan berakibat menurunnay produksi radikal superoksida yang dibutuhkan oleh leukosit untuk proses
ozidative killing (Ueta, 1993).3,8
Untuk membantu diagnosa kandidiasis dilakukan pemeriksaan mikroskopis dimana
pemeriksaan mikroskopis dari lesi kandidiasis memperlihatkan suatu reaksi peradangan superfisialis setempat yang disertai dengan ulserasi permukaan. Ulser ini ditutup dengan suatu lapisan yang tebal dan debris selular, fibrin dan eksudat radang, dimana ditemukan sejumlah besar ragi dan filamen miselia yang pendek yang menunjukkan suatu percabangan rudimenter. Jamur ini jarang menembus sampai di bawah lapisan superfisial. Pseudomembrannya memberikan gambaran flek putih yang khas dari lesi mukosa, dan bila diangkat dengan kerokan atau pengunyahan makanan, maka mukosa di bawahnya yang meradang akan menetap sebagai suatu bercak kemerahan.6
GAMBARAN KLINIS KANDIDIASIS RONGGA MULUT PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS
Kandidiasis merupakan suatu infeksi superfisial dari lapisan atas epitelium mukosa mulut dan mengakibatkan terbentuknya plak atau flek putih pada permukaan mukosa yang terdiri atas jamur, debris, sel-sel radang, desquamosa epitel sel, bakteri dan fibrin. Warna muosa mulut di sekeliling lesi normal dan kadang-kadang menimbulkan warna merah. Pembuangan plak dengan hapusan atau kerokan yang lembut biasanya memperlihatkan suatu daerah kemerahan atau bahkan ulserasi yang dangkal. Walaupun lesi kandidiasis dapat berkembang di setiap mukosa mulut, tetapi lokasi yang paling sering adalah mukosa bukal, lipatan mukosa bukal, orofaring dan lidah (gambar 1).2,5,9,10
Gambar 1. Kandidiasis pada pasien DM (Lewis MAO, Lamey P-J. Tinjaian Klinis Penyakit Mulut/Clinical Oral Medicine. Alih Bahasa. Wirawan E. Jakarta: Widya Medica, 1994: 86)
terbakar di mulut dan tenggorokan juga mengawali munculnya putih.6
Gambaran klinis yang lainnya dari kandidiasis dapat terlihat lesi berbentuk jajaran genjang (berbentuk intan) berwarna merah atau nodular dan tidak berpapil, atau berwarna putih, di garis tengah dorsum lidah, tepat di depan papilla sirkumvalata. Hal ini didukung oleh penelitian yang melaporkan 30% kandidiasis mulut pada penderita DM yang tidak terkontrol mengakibatkan atropi papilla pada dorsal lidah. Kandidiasis terlihat lunak, seperti krim putih kekuning-kuningan, plak yang menimbul dan mudah dilepaskan. Dan pada irisan vertikal raphe submukosa dorsal juga seringkali lebih menonjol dan mengalami hialinisasi pada lidah yang memperlihatkan atropi papilaris sentral (gambar 2). 6,8,11,12
Gambar 2. Dorsal raphe yang menebal dan mengalami hialinisasi (Lynch MA, et al. Ilmu Penyakit Mulut Diagnosa dan Terapi. 8th ed. Kurniawan PPS. Jakarta:
Binarupa Aksara, 1992: 549)
Angular stomatitis yang disebabkan oleh kandida merupakan komplikasi DM tipe 1 dan kadang-kadang pada penderita DM tipe 2. Secara klinis kandidiasis memberikan gambaran putih, sudut mulut pecah-pecah. (Gambar 3).5
Gambar 3. Angular stomatitis (Jhon Firriolo. ”Oral Candidiasis”.2000. <http://www.dental care.com/soap/intermed/oral
can.Html>)
Kandidiasis kronis yang tidak segera diatasi atau dirawat dapat berlanjut menjadi
kandidal leukoplakia yang bersifat pra ganas, dan kemudian mengakibatkan karsinoma sel skuamosa yang bersifat ganas (Gambar 4).3
Gambar 4. Leukoplakia (kandidiasis kronis) (Scully C, Cawson RA. Atlas Bantu Kedokteran Gigi: Penyakit Mulut. Alih Bahasa. Yuwono L. Jakarta: Penerbit Hipokrates, 1991: 66)
Diagnosa pasti dari kandida ini harus dilakukan pemeriksaan tambahan secara histologis dan mikroskopis dalam sediaan apus yang telah diwarnai atau kultur yang disiapkan dari lesi klinis yang khas. Di dalam mulut dari karier yang sehat, spesies terdapat dalam konsentrasi rendah (lebih sedikit dari 200 sel per milimeter saliva). Pada konsentrasi ini, organisme tersebut tidak dapat diperlihatkan melalui pemeriksaan mikroskopis langsung dari sediaan apus dari mukosa mulut karier yang sehat, dan keberadaannya dapat dibuktikan melalui inokulasi dari suatu apusan di mulut ke dalam suatu medium selektif seperti agar Sabouraud, dimana sebagian besar dari flora bakteri mulut tidak dapat tumbuh (Gambar 5).6
PENATALAKSANAAN KANDIDIASIS Jika DM dapat terkontrol dengan baik, diharapkan kandidiasis dapat dicegah, paling sedikit dihambat dan komplikasi yang memperparah keadaan penderita tidak akan terjadi. Untuk mencapai tujuan tersebut sangat diperlukan kerjasama yang baik antara dokter gigi, dokter spesialis penyakit dalam dan pasien.3
Dalam melakukan pengobatan biasanya anti jamur yang digunakan untuk kandidiasis karena penyakit sistemik adalah anti jamur sistemik dimana obat ini mencapai lesi melalui aliran darah. Sedangkan anti jamur topikal biasanya digunakan untuk kandidiasis pada pasien dengan fungsi imun yang normal. Pemberian Itrazonazole tablet 100 mg satu kali sehari dengan susu atau jus jeruk agar penyerapan dalam lambung lebih baik selama 14 hari.5,6
Obat lain yang juga dapat digunakan adalah Flukonazole tablet 100 mg dua kali sehari untuk yang pertama dan satu kali sehari selama dua minggu. Selain itu dapat juga digunakan ketokonazole tablet 200 mg satu kali sehari selama dua minggu sering digunakan untuk kandidiasis mulut akut pada penderita DM. Bila digunakan untuk jangka waktu yang singkat, efek samping seperti; peningkatan enzim hati, nyeri abdomen dan pruritis jarang terjadi.4,6
Pengobatan terhadap angular stomatitis diberikan ketokonazole tablet selama 2 minggu, obat ini fungsinya untuk menghilangkan kemerahan dan meningkatkan pengerutan mukosa serta penyembuhan di fisurnya. Pengobatan angular stomatitis berhasil bila dilakukan bersamaan dengan penurunan terhadap peninggian kadar glukosa darah. Dan bila kandidiasis pada penderita DM sudah kronis yang mengakibatkan leukoplakia maka kadar glukosa darah juga harus dikontrol terlebih dahulu. Setelah itu dilakukan pemberian anti jamur sistemik kemudian menghilangkannya dengan cara eksisi atau cryosurgery.6,11,12
KESIMPULAN
DM merupakan kelainan metabolik yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia). DM terjadi akibat defisiensi insulin yang diproduksi oleh sel-sel islet pankreas bersifat absolut atau relatif.
Kandidiasis adalah infeksi superfisial dari lapisan atas epitelium mukosa mulut jika tidak ditatalaksana dengan baik dapat berkembang menjadi kandidal leukoplakia yang bersifat pra ganas, kemudian menjadi karsinoma sel skuamosa yang bersifat ganas. Kandidiasis dapat juga berkembang menjadi infeksi sistemik melalui aliran getah bening yang menyerang organ vital seperti ginjal, paru-paru, otak dan dinding pembuluh darah yang bersifat fatal.
Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap meningkatnya kerentanan pasien DM terhadap kandidiasis adalah tingginya kadar glukosa darah (hiperglikemia), gangguan fungsi leukosit dan gangguan cell-mediated
immunity.
Lokasi lesi kandidiasis yang paling sering adalah mukosa bukal, lipatan mukosa bukal, orofaring dan lidah. Untuk mendapatkan diagnosa yang tepat dilakukan pemeriksaan mikroskopis dan histologis.
Setiap dokter gigi harus lebih hati-hati menindaklanjuti kelainan yang terdapat pada mukosa mulut untuk meningkatkan keprofesionalan sebagai dokter gigi. Terutama dalam penatalaksanaan DM harus menjadi kerja sama yang baik antara dokter gigi, pasien, dan dokter spesialis penyakit dalam.
Untuk kerasionalan pengobatan biasanya anti jamur yang digunakan untuk kandidiasis adalah anti jamur sistemik, dimana obat ini mencapai lesi melalui aliran darah. Berbagai macam obat-obatan sistemik banyak tersedia. Diantaranya adalah Itraconazole tablet 200 mg, Flukonazole tablet 100 mg, ketokonazole tablet 100 mg.
Pengobatan terhadap angularis stomatitis dengan ketokonazole selama 2 minggu, sekaligus dilakukan penurunan kadar gula darah. Sedangkan kandidal leukoplakia dapat diberikan anti jamur sistemik dan menghilangkannya dengan cara eksisi atau cryosurgery yang sebelumnya telah dilakukan penurunan kadar gula darah yang tinggi.
DAFTAR PUSTAKA
2. Issetbacher KJ, Brawnwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauzi AS, Kasper DL. Harrison Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam/Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol. 1 13th
ed. Alih bahasa. Asdie AH. Kedokteran EGC, Yogyakarta. 1995. h. 234.
3. Harlina. Hubungan antara kadar glukosa saliva dengan jumlah koloni kandida albikans pada penderita diabetes mellitus. Jurnal PDGI. Edisi Khusus. Th Ke-52. 2002. h. 274-7.
4. Bayley TJ. Leinster SJ. Ilmu Penyakit dalam untuk profesi kedokteran gigi/systemic desease for dental student. Alih bahasa. Darmawan I. Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 1987. h. 234-42.
5. Jhon Firriolo. “Oral Candidiasis”. ”Oral Candidiasis”. 2000. <http:// www, dental care.Com/soap/intermed/oralCan.Html>) 6. Lynch MA, et al. Ilmu Penyakit Mulut
Diagnosa dan Terapi. 8th
ed. Alih Bahasa Kurniawan PPS. Binarupa Aksara. Jakarta. 1992. h. 267-85, 547-9.
7. 7. Quirino MRS, Birman EG, Paula CR. “Oral manifestasion of Diabetes Mellitus in controlled and uncontrolled patients”. 1996.<http://www.forp.usp.br.bdj/t.html.
8. Noer HMS. Ilmu Penyakit dalam. Edisi ketiga. FKUI. Jakarta. 1996. h. 586-9, 590-4, 685-91.
9. Regezi JA. Sciubba JJ. Oral pathology: Clinical-pathologic correclations. WB Saunders company Philadelphia. 1989. h. 110-8.
10. Lehner T. Imunology pada Penyakit Mulut/Immunology of Oral Desease. 3th ed. Alih bahasa. Farida R, Suryadhana NG. Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 1999. h. 110-9.
11. Gayford JJ, Haskel R. Penyakit mulut/clinical oral medicine. 2nd
ed. Alih bahasa. Yuwono Lilian. Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 1990. h. 56-63.
