TESIS
HUBUNGAN ANTARA USIA PERTAMA PENGGUNAAN
ASAM VALPROAT DAN LAMA PENGGUNAAN
ASAM VALPROAT DENGAN TERJADINYA GANGGUAN
FUNGSI TIROID PADA PENDERITA
EPILEPSI IDIOPATIK
JOSEPHINE JULIANA SIBARANI
097103028 / IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Penelitian : Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid
pada penderita epilepsi idiopatik Nama Mahasiswa : Josephine J. Sibarani
Nomor Induk Mahasiswa : 097103028
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak
Menyetujui Komisi Pembimbing
Ketua
Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K)
Anggota
Dr. Johannes H. Saing, SpA(K)
Ketua Program Magister, Dekan,
Prof.dr.H.Chairuddin P. Lubis,DTM&H,SpAK
NIP 19540220 198011 1 001
Telah diuji pada
Tanggal: 11 Februari 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua: Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) ……… Anggota: 1. Dr. Johannes H. Saing, SpA(K) ………
2. Prof. Dr. H. Aznan Lelo, Ph.D, SpFK ……… 3. Dr. Rita Evalina, SpA (K) ………
Tanggal Lulus: 11 Februari 2014 PERNYATAAN
HUBUNGAN ANTARA USIA PERTAMA PENGGUNAAN ASAM VALPROAT DAN LAMA PENGGUNAAN ASAM VALPROAT DENGAN TERJADINYA GANGGUAN FUNGSI TIROID PADA PENDERITA EPILEPSI
IDIOPATIK
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis dijadikan acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka
Medan, Januari 2014
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan kasih-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Pembimbing utama Dr. Hj. Melda Deliana,SpA(K) dan dr. Johannes H. Saing,SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
3. Dr. Hj. Melda Deliana, Sp.A(K), sebagai Ketua Program Studi Dokter Spesialis Anak FK-USU saat penelitian ini dilaksanakan, yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Prof. Dr. H. Aznan Lelo, PhD, Sp,FK, Dr. Rita Evalina, SpA (K), Dr. Selvi Nafianti, SpA(K) sebagai penguji yang telah memberikan banyak masukan dan arahan selama penelitian ini.
5. Dr. H. Hakimi, SpA (K), Dr. Yazid D, SpA (K), Dr. Siska M. Lubis, M Ked (Ped), SpA, Dr. Margaretha Damanik, SpA (K), Dr. Karina S. Arto, M Ked (Ped), SpA, dan Dr. Fereza Amelia, M Ked (Ped), SpA, yang telah banyak membantu saya dalam menyelesaikan tesis ini
6. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan dan RS. dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini. 7. Teman-teman PPDS Ilmu Kesehatan Anak, terutama teman-teman angkatan
Januari 2010, terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
8. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
tercinta, Kompol Leo. H. Siagian, SIK, MSc, yang selama ini dengan doa, kebahagiaan, kasih sayang, kesabaran, dorongan, pengertiannya telah memberikan izin kepada saya untuk menuntut ilmu, terima kasih atas dukungan dan pengertian yang begitu besar selama penelitian dan penyusunan tesis ini. Kepada adik-adik saya Jonathan dan Jordan, terimakasih karena selalu memberikan dukungan dan doa kepada saya.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Medan, 25 Januari 2014
DAFTAR ISI
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Regulasi hormon tiroid 4
2.5. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi tiroid akibat 10
penggunaan asam valproat
2.6. Faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid 11 2.7. Manifestasi klinis gangguan fungsi tiroid pada 12 Penderita epilepsi dengan penggunaan asam valproat 15 2.8 . Kerangka konseptual
BAB 3. METODE PENELITIAN
3.7. Etika Penelitian 18 3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 18
3.9. Identifikasi Variabel 22
3.10. Definisi Operasional 22
3.11. Pengolahan dan Analisis Data 24
BAB 4. HASIL PENELITIAN 25
BAB 5. PEMBAHASAN 30
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan 36
6.2. Saran 36
Ringkasan 37
Daftar Pustaka 41
Lampiran
1. Personil Penelitian 45
2. Biaya Penelitian 45
3. Jadwal Penelitian 46
4. Lembar Penjelasan Kepada Orang Tua 47 5. Persetujuan Setelah Penjelasan 48
6. Lembar Kuesioner 49
7. Riwayat Hidup 51
8. Persetujuan Komite Etik
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Dosis sodium levotiroksin (NaLT4) yang dianjurkan 14
pada pengobatan hipotiroid
Tabel 3.1. Kadar hormon tiroid normal pada anak 23 Tabel 4.1. Karakteristik dasar responden penelitian 27
Tabel 4.2. Kadar T3, T4, dan TSH 28
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Regulasi hormon tiroid 5
Gambar 2.2. Rumus kimia asam valproat 8
Gambar 2.3. Tatalaksana hipotiroid subklinik 14 Gambar 2.4. Kerangka konseptual 15
Gambar 3.1. Alur penelitian 21
Gambar 4.1. Profil penelitian 27
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
TSH : Thyroid Stimulating Hormone
T3 : triiodothyronine
T4 : thyroxine
fT3 : free triiodothyronine
fT4 : free thyroxine
rT3 : reverse triiodothyronine
IRD : Inner Ring Deiodination
TRH : Thyrothropin Releasing Hormone
EEG : Electroencephalography
GABA γ-aminobutyric acid
mg : milligram
L : Liter
µ : microgram
kg : kilogram
TRH : Thyrothropin Releasing Hormone
HDL : High-Density Lipoprotein
NaLT4 : Sodium Levotiroksin
RSUP HAM : Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik
RSU : Rumah Sakit Umum
RSUPM : Rumah Sakit Umum Pirngadi Medan P0
P
: Proporsi standar (dari pustaka)
a
∑ : kumulatif
: Proporsi yang diteliti (clinical judgement)
n : jumlah responden
zα : Deviat baku normal untuk α
zβ : Deviat baku normal untuk β
< : Lebih kecil dari
α : Kesalahan tipe I
β : Kesalahan tipe II
P : Besarnya peluang untuk hasil yang diobservasi bila hipotesis nol benar
IK : interval kepercayaan
SD : standar deviasi
BB : berat badan
ECL : Electrochemistry Immunoassay
EEG : Electroencephalography
CT Scan : Computed tomography scan
PTU : Propylthiouracyl
dL : desiliter
µIU : micro international unit
ABSTRAK
Latar belakang. Penggunaan asam valproat jangka panjang dapat menimbulkan efek samping termasuk gangguan sistem endokrin. Hipotiroidisme subklinik, yang ditandai dengan peningkatan nilai Thyroid Stimulating Hormone (TSH), dengan nilai Thyroxine (T4), Triiodothyronine
(T3) atau nilai free Thyroxine (fT4), free Triiodothyronine (fT3) normal dilaporkan dapat terjadi pada penderita epilepsi idiopatik yang mengkonsumsi asam valproat.
Tujuan. Mengevaluasi hubungan usia pertama dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan (RSUP HAM) dan Rumah Sakit Umum Pirngadi Medan (RSUPM).
Metode. Studi sekat lintang dilakukan sejak Oktober 2012 hingga Mei 2013 di RSUP HAM dan RSUPM. Subjek adalah anak dengan usia dibawah 18 tahun dan sudah ditegakkan diagnosis epilepsi idiopatik. Pasien dan orang tua diberikan kuesioner. Sampel darah diambil untuk mengevaluasi nilai T3, T4, dan TSH. Semua data diolah dengan menggunakan SPSS versi 15.0
Hasil. Sebanyak 49 subjek memenuhi kriteria mengikuti penelitian ini. Insiden terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah 14.3%. Usia pertama penggunaan asam valproat ≤ 4 tahun merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya hipotiroid subklinik dengan P= 0.036 (IK95% 1,22-36,6).
Kesimpulan. Penggunaan asam valproat dengan usia pertama ≤ 4 tahun berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak berhubungan dengan hipotiroid subklinik
ABSTRACT
Background Long term administration of valproic acid (VPA) remains some side effects including thyroid dysfunction. Subclinical hypothyroidism identified by elevated serum Thyroid Stimulating Hormone (TSH) concentrations with normal Thyroxine (T4) and Triiodothyronine (T3), or normal free Thyroxine (fT4) and free Triiodothyronine (fT3) has been demonstrated in idiopathic epilepsy patients in those receiving VPA.
Objective To evaluate association between age at the first time and duration of treatment with thyroid dysfunction occurred in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan.
Methods A cross-sectional study was conducted since October 2012 untill May 2013 in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital. Subject were children at the aged of below 18 years whom diagnosed with idiopathic epilepsy. Blood samples were taken to evaluate serum T3, T4, and TSH. Data was analyzed using bivariate with SPSS version 15.0 software
Results Total 49 subjects were eligible in the study. The prevalence of subclinical hypothyroidism among epilepsy children who consumed valproic acid was 14.3%. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old was significantly found as risk factors for SCH with P= 0.036 (95%CI 1,22-36,6). Conclusion. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old is associated with thyroid dysfunction. In addition, it was found that there was no association between duration of treatment and thyroid dysfunction.
ABSTRAK
Latar belakang. Penggunaan asam valproat jangka panjang dapat menimbulkan efek samping termasuk gangguan sistem endokrin. Hipotiroidisme subklinik, yang ditandai dengan peningkatan nilai Thyroid Stimulating Hormone (TSH), dengan nilai Thyroxine (T4), Triiodothyronine
(T3) atau nilai free Thyroxine (fT4), free Triiodothyronine (fT3) normal dilaporkan dapat terjadi pada penderita epilepsi idiopatik yang mengkonsumsi asam valproat.
Tujuan. Mengevaluasi hubungan usia pertama dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan (RSUP HAM) dan Rumah Sakit Umum Pirngadi Medan (RSUPM).
Metode. Studi sekat lintang dilakukan sejak Oktober 2012 hingga Mei 2013 di RSUP HAM dan RSUPM. Subjek adalah anak dengan usia dibawah 18 tahun dan sudah ditegakkan diagnosis epilepsi idiopatik. Pasien dan orang tua diberikan kuesioner. Sampel darah diambil untuk mengevaluasi nilai T3, T4, dan TSH. Semua data diolah dengan menggunakan SPSS versi 15.0
Hasil. Sebanyak 49 subjek memenuhi kriteria mengikuti penelitian ini. Insiden terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah 14.3%. Usia pertama penggunaan asam valproat ≤ 4 tahun merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya hipotiroid subklinik dengan P= 0.036 (IK95% 1,22-36,6).
Kesimpulan. Penggunaan asam valproat dengan usia pertama ≤ 4 tahun berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak berhubungan dengan hipotiroid subklinik
ABSTRACT
Background Long term administration of valproic acid (VPA) remains some side effects including thyroid dysfunction. Subclinical hypothyroidism identified by elevated serum Thyroid Stimulating Hormone (TSH) concentrations with normal Thyroxine (T4) and Triiodothyronine (T3), or normal free Thyroxine (fT4) and free Triiodothyronine (fT3) has been demonstrated in idiopathic epilepsy patients in those receiving VPA.
Objective To evaluate association between age at the first time and duration of treatment with thyroid dysfunction occurred in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan.
Methods A cross-sectional study was conducted since October 2012 untill May 2013 in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital. Subject were children at the aged of below 18 years whom diagnosed with idiopathic epilepsy. Blood samples were taken to evaluate serum T3, T4, and TSH. Data was analyzed using bivariate with SPSS version 15.0 software
Results Total 49 subjects were eligible in the study. The prevalence of subclinical hypothyroidism among epilepsy children who consumed valproic acid was 14.3%. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old was significantly found as risk factors for SCH with P= 0.036 (95%CI 1,22-36,6). Conclusion. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old is associated with thyroid dysfunction. In addition, it was found that there was no association between duration of treatment and thyroid dysfunction.
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Epilepsi merupakan kondisi kronis yang ditandai dengan kejang berulang dan timbul tanpa rangsangan. Epilepsi bukan keadaan yang berdiri sendiri, namun mengindikasikan timbulnya gejala merupakan indikasi adanya kerusakan di otak. Insiden kasus epilepsi adalah 50 kasus baru pada setiap 100.000 populasi, dan sekitar 75% kasus timbul sejak masa anak.1 Epilepsi terbagi dalam dua jenis yaitu epilepsi parsial dan umum. Pembagian lain adalah epilepsi idiopatik, simptomatik, dan kriptogenik.
Pada kasus epilepsi idiopatik tidak dijumpai penyebab yang pasti kecuali faktor genetik. Terminologi idiopatik juga diidentikkan dengan respon yang baik terhadap obat antiepilepsi. Pada umumnya epilepsi idiopatik mengalami remisi spontan dan secara umum tidak mempengaruhi kognitif dan menyebabkan disabilitas, meskipun pada beberapa kasus terjadi gangguan kognitif rigan, sehingga prognosis pada kasus epilepsi idiopatik lebih baik dibandingkan dengan simptomatik dan kriptogenik.
2,3
Obat anti epilepsi yang sering digunakan saat ini adalah asam valproat. Penggunaannya luas karena hampir sesuai untuk semua tipe epilepsi, termasuk epilepsi idiopatik. Namun, pengobatan jangka panjang tetap memiliki risiko terjadinya efek samping. Beberapa efek samping yang sudah diketahui sering timbul adalah gangguan perdarahan, trombositopenia,
dan hepatitis. Efek lain adalah obesitas, gangguan pubertas, dan dalam jumlah kecil dapat mengganggu hormon tiroid. 5
Gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat adalah hipotiroidisme subklinik. Pada sebuah studi diketahui 26% penderita epilepsi yang mengkonsumsi asam valproat mengalami hipotiroidisme subklinik.
6
Keadaan hipotiroidisme subklinik ditandai dengan adanya peningkatan nilai TSH disertai dengan nilai free thyroxin (fT4) dan free triiodothyronine (fT3) ataupun nilai thyroxin (T4) dan triiodothyronine (T3) yang normal.7 Hipotiroidisme subklinik yang berkembang menjadi overt hypothyroidism
akan menyebabkan gangguan perkembangan otak pada anak, terutama pada anak dibawah dua tahun.8 Beberapa faktor risiko diduga berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid seperti usia pertama penggunaan asam valproat, lama penggunaan asam valproat, serta penggunaan asam valproat bersamaan obat anti epilepsi lainnya. Selain itu, dosis obat dan kadar serum asam valproat juga dinilai berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid.
Hormon tiroid diketahui berperan dalam perkembangan otak pada anak, terutama pada anak yang berusia lebih muda, yaitu dengan usia dibawah dua tahun, sehingga apabila tidak dipantau akan menimbulkan gejala keterlambatan perkembangan.
7
apabila penderita epilepsi berada dalam risiko tinggi untuk mengalami gangguan fungsi tiroid.
1.2. Rumusan Masalah 10
Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan apakah ada hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat serta lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada anak dengan epilepsi idiopatik?
1.3. Hipotesis
Tidak ada hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat terhadap gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik
1.4. Tujuan Penelitian
Untuk menilai apakah ada hubungan usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat terhadap gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik
1.5 Manfaat Penelitian
1. Di bidang akademik/ ilmiah: meningkatkan pengetahuan peneliti mengenai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan anti epilepsi asam valproat
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Regulasi hormon tiroid
Struktur tiroid terdiri dari folikel yang berfungsi untuk mensekresikan hormon tiroid. Setiap folikel terdiri dari dua tipe sel yang mengelilingi inti koloid. Dua tipe sel tersebut adalah follicular cells yang merupakan kandungan utama folikel dan calcitonin-secreting parafollicular foli C cells, yang berasal dari neurogenik. Letak kedua sel ini saling berselang satu dengan lainnya. Folikel
dibatasi oleh basal membran yang berfungsi untuk memisahkan struktur
folikel dari pembuluh darah sekitar, pembuluh limfa, serta nervus terminal.
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan akan mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada target jaringan. Metabolisme dimulai dengan pemecahan hormon tiroksin (T4) menjadi hormon triiodothyronine (T3) melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu reverse triiodothyronine (rT3) melalui inner ring deiodination (IRD). Hormon triiodothyronine mengalami inaktivasi oleh IRD menjadi diiodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme oleh konjugasi grup phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic acid.
11
Hormon tiroid mencetuskan termogenesis, air, dan transpor ion, metabolisme asam amino dan lemak, serta meningkatkan proses turnover. Hormon tiroid juga memperkuat kerja katekolamin, hal ini tampak pada pertumbuhan dan berbagai macam jaringan seperti otak dan tulang. Hormon tiroid juga ditransport ke dalam sel dan memulai aksinya dengan jalan
mengikatkan reseptor pada intinya. Hormon triiodothyronine berikatan dengan reseptor hormon tiroid 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan T4.12,13
Gambar 2.1. Regulasi hormon tiroid11
2.2.Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid
Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang
ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid.
Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai
pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang
antitiroid dan anti epilepsi. Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan, dan radiasi.
Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan
tes awal yang baik untuk meilhat adanya hipotiroidisme primer. Apabila nilai
TSH meningkat, maka pengukuran fT4 diperlukan untuk membedakan bentuk
kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai fT4
normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai fT4 rendah. Pengukuran
kadar TSH kurang berperan pada hipotiroidisme sekunder atau tersier,
dimana pada kasus ini, dijumpai adanya penurunan kadar fT4. 11
13,14
2.3. Epilepsi
Epilepsi merupakan suatu kondisi klinis di bidang neurologi yang bersifat
kronis dengan karakteristik adanya serangan paroksismal berulang dua kali
atau lebih tanpa penyebab, akibat lepas muatan listrik di neuron otak.15
Serangan yang terjadi dapat berupa gangguan kesadaran, perilaku, emosi,
motorik atau sensoris, yang sembuh secara spontan namun dapat berulang
dalam waktu lebih dari 24 jam dan biasanya kondisi penderita adalah normal
setelah serangan.15,16 Bangkitan kejang pada epilepsi harus terbukti tidak
memiliki kaitan dengan demam, trauma akut pada otak, dan infeksi.
Klasifikasi epilepsi secara garis besar terbagi menjadi dua jenis yaitu
epilepsi parsial yang berarti adanya aktivasi inisial pada salah satu hemisfer
serebral, dan epilepsi general yaitu bila dijumpai keterlibatan dua hemisfer.
15
Penegakan diagnosis epilepsi berdasarkan anamnesis yaitu dijumpai kejang
dua kali atau lebih tanpa provokasi dan ditegakkan dengan pemeriksaan
Electroencephalography (EEG). Penggunakan brain imaging secara tunggal
tidak dapat menegakkan epilepsi.15,16
2.4. Asam valproat sebagai obat anti epilepsi
Prinsip pemakaian obat antiepilepsi adalah tercapainya keadaan bebas kejang setelah pemberian obat antiepilepsi dengan dosis minimal, dengan efek samping sangat sedikit atau bahkan tidak ada.17 Selain itu, pemberian obat antiepilepsi pada anak sangat berbeda dalam farmakokinetik, dimana pada anak memiliki perbedaan besar dalam hal absorpsi dan eliminasi obat antiepilepsi.18 Dengan pemahaman yang baik mengenai efek samping masing-masing obat, dan mempertimbangkan farmakokinetik tersebut membantu klinisi untuk memberikan resep yang rasional.
Asam valproat dengan struktur 2-propylpentanoic acid merupakan obat antiepilepsi dengan spektrum luas. Asam valproat bersifat larut dalam air, dan sangat higroskopis. Asam valproat diindikasikan pada hampir semua tipe epilepsi, seperti absence, kejang tonik klonik, kejang mioklonik, spasme infantile, serta kejang parsial.
17,18
asam valproat adalah 50 mg/L sampai dengan 100 mg/L.23 Pada sebuah penelitian didapatkan bahwa pada konsentrasi asam valproat dalam serum dibawah 50 µg/mL kejang sudah terkontrol pada 60 % kasus.22
Gambar 2.2. Rumus kimia dari asam valproat
Beberapa efek samping yang terjadi akibat pemberian asam valproat selalu dikaitkan dengan kadarnya dalam serum.
22
22,23 Namun demikian, kadar serum belum terbukti berhubungan dengan besar dosis yang diberikan.
2.4.1 Farmakokinetik
23,24
Sediaan dari asam valproat adalah intravena, oral yaitu tablet enteric coated,
sirup, serta supositoria. Farmakokinetik asam valproat pada anak berbeda dengan orang dewasa, yaitu dengan bioavaibilitas lebih dari 90%, waktu untuk mencapai level puncak adalah bervariasi, bergantung pada sediaan yaitu 0.5 sampai 1 jam untuk sirup, 0.5 sampai 2 jam untuk kapsul, 1 sampai 6 jam untuk sediaan enteric coated, dan 3 sampai 6 jam untuk sediaan
sprinkle capsule. Volume distribusi 0.16 L per kg, dengan distribusi yang lebih luas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya, yaitu sekitar 70% sampai dengan 93% berikatan dengan protein serum.
Mekanisme kerja asam valproat adalah glukoronidasi, ß-oxidation
pada mitokondria, dan oksidasi melalui sitokrom P-450. 17
efek antikonvulsan. Eliminasi dari asam valproat berlangsung lebih singkat. Pada masa bayi berlangsung antara 17 sampai dengan 40 jam, namun memasuki usia bayi dan anak akan menurun yaitu 3 sampai 20 jam.
2.4.2 Farmakodinamik
23
Beberapa bukti menunjukan adanya kontrol yang baik terhadap kejang dengan pemberian obat dengan konsentrasi yang lebih tinggi. Namun hal tersebut juga disertai dengan peningkatan risiko efek samping akibat penggunaan obat dengan dosis yang lebih tinggi. Toleransi juga terjadi pada penggunaan asam valproat melalui berbagai mekanisme. Salah satu mekanisme yang terjadi adalah up regulation dan down regulation dari tempat ikatan reseptor, disamping itu toleransi juga didapatkan melalui adaptasi, yaitu apabila digunakan secara kronik, maka efek samping yang timbul pada masa awal akan menghilang.19,23
2.5. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi tiroid akibat pemberian
asam valproat
Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan fungsi tiroid dalam
penggunaan asam valproat.25,26 Namun pada studi lain, dijumpai efek yang
bersifat kontroversial terhadap gangguan fungsi tiroid pada penggunaan
asam valproat, dimana tidak dijumpai hubungan antara gangguan fungsi
tiroid dengan penggunaan asam valproat dibandingkan dengan penggunaan
Dibandingkan dengan penggunaan karbamazepin atau fenitoin yang
dikaitkan dengan proses enzim hepatik, mekanisme asam valproat dalam
menimbulkan gangguan fungsi tiroid belum jelas.8 Mekanisme utama yang
diduga menyebabkan gangguan fungsi tiroid adalah stimulasi γ-aminobutyric
acid (GABA) terhadap struktur asam valproat. Stimulasi GABA menyebabkan
inhibisi sekresi somatostatin yang berperan sebagai inhibitor Thyroid
Stimulating Hormone (TSH). Adanya defisiensi somatostatin menyebabkan
produksi TSH meningkat.
Mekanisme lain yang diduga menyebabkan gangguan fungsi tiroid
adalah defisiensi zink dan selenium.
27
6,28 Kelenjar tiroid memiliki kandungan
selenoprotein yang diantaranya terdiri dari glutathione peroxidase,
5’-deiodinase, dan thioredoxine reductase. Ketiga selenoprotein ini berperan
dalam sintesis hormon tiroid. Defisiensi selenium menyebabkan
hipotiroidisme disebabkan oleh penurunan 5’-deiodinase.9 Penurunan 5’-deiodinase menyebabkan gangguan perubahan T4 menjadi T3, sehingga nilai T3 rendah dan menyebabkan peningkatan nilai TSH.6,28 Sebagai tambahan, defisiensi selenium juga menyebabkan produksi glutathione
peroxidase menurun, sehingga produksi oksigen reaktif dan hydrogen
peroksidase lebih banyak, dan hal ini turut berperan dalam menyebabkan kerusakan kelenjar tiroid. Zink berperan penting dalam metabolisme hormon tiroid yaitu terlibat dalam ikatan T3 dengan reseptor nukleusnya dan
mekanisme terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat dibandingkan dengan aksis hipotalamus hipofisis.6 Selain adanya defisiensi zink dan selenium, pada sebuah studi dijumpai adanya defisiensi
copper (Cu) pada penggunaan asam valproat juga menyebabkan gangguan serum hormon tiroid.30
2.6. Faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan
asam valproat
Beberapa faktor risiko yang diduga berperan dalam mekanisme terjadinya
gangguan fungsi tiroid adalah usia anak yang lebih muda, penggunaan asam
valproat antara 6 sampai dengan 24 bulan, dan metode penggunaan asam
valproat yang digunakan sebagai politerapi dengan obat-obatan lain.6 Pada
sebuah penelitian yang membandingkan dua kelompok yang menggunakan
asam valproat, didapatkan kelompok yang lebih sering mengalami gangguan
hipotiroid subklinik adalah lama penggunaan 6 bulan sampai 24 bulan.8
Demikian juga pada anak dengan usia dibawah empat tahun, didapatkan
kecenderungan untuk mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan
dengan anak dengan usia diatas empat tahun.
Pada anak yang lebih besar, serta pada penggunaan asam valproat
dalam waktu yang lebih lama, yaitu lebih dari 2 tahun risiko untuk terjadinya
gangguan fungsi tiroid lebih sedikit. Hal ini diduga akibat mekanisme adaptasi
terhadap fungsi tiroid pada anak dengan usia yang lebih besar serta pada
penggunaan obat lebih dari 24 bulan. Mekanisme tersebut melindungi dirinya
dari efek samping obat terhadap fungsi tiroid.
Adanya peningkatan risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada
penggunaan asam valproat juga dihubungkan dengan kadar serum. Pada
sebuah studi juga didapatkan kecenderungan penggunaan dosis yang lebih tinggi pada kelompok yang mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan kelompok dengan fungsi tiroid yang normal, yaitu didapatkan kadar 60 sampai 130 µg/mL.
6,28
Pada sebuah studi dilakukan pemeriksaan T4, FT4, T3, FT3, rT3,
Thyroid Peroxidase Antibodies (TPO-Ab), dan iodine urin pada pertama kali
penggunaan dan enam bulan setelah pemakaian asam valproat. Dari
pemeriksaan tersebut didapatkan hanya nilai TSH yang mengalami
perubahan yang bermakna, sedangkan pemeriksaan laboratorium yang lain
tidak menunjukkan nilai yang signifikan.
6
Namun demikian, dikatakan bahwa
gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat tidak bersifat
menetap dimana apabila pengobatan telah dihentikan, maka fungsi tiroid
akan kembali normal yang ditandai dengan penurunan nilai TSH.31
2.7. Manifestasi Klinis Gangguan Fungsi Tiroid Pada Penderita Epilepsi
Dengan Penggunaan Asam Valproat
hipotiroidisme subklinik tersebut, hanya 30 % kasus yang bergejala yang menunjukkan adanya defisiensi hormon tiroid dengan hasil laboratorium tersebut.8 Apabila dijumpai peningkatan kadar hormon TSH, sebaiknya dilakukan pengulangan 2 minggu kemudian. Apabila dijumpai hasilnya tetap meningkat, maka dapat ditegakan diagnosis hipotiroidisme subklinik.
Beberapa gejala yang sering timbul adalah pertumbuhan terganggu, gangguan prestasi di sekolah, konstipasi, intoleransi terhadap cuaca dingin, kulit kering, rambut mudah dicabut, dan perkembangan pubertas terlambat.
32
28
Kondisi klinis lain yang perlu mendapatkan perhatian adalah risiko terjadinya gangguan kardiovaskular yaitu aterosklerosis, yang berhubungan dengan hiperlipidemia yang diakibatkan oleh gangguan regulasi lipoprotein akibat gangguan fungsi tiroid, sehingga dapat menginduksi perubahan komposisi, konsentrasi, dan ukuran dari High-Density Lipoprotein (HDL).
Pada penggunaan asam valproat dapat timbul efek samping lain seperti gangguan fungsi hati, trombositopenia, dan obesitas. Pada sebuah studi dikatakan kadar serum asam valproat secara signifikan berhubungan dengan edema, rambut rontok, trombositopenia, nyeri abdomen.
9
22 Skrining gangguan fungsi tiroid dapat dideteksi dengan cara melihat faktor risiko dan adanya klinis yang dapat memperberat kemungkinan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Skrining terutama dilakukan pada usia yang lebih muda yaitu dibawah empat tahun serta lama penggunaan lebih dari enam bulan.
Manajemen hipotiroidisme subklinik hingga saat ini belum memiliki standar pengobatan yang pasti.
8
melakukan pemeriksaan antibodi antitiroid, untuk menyingkirkan adanya tiroiditis Hashimoto.32 Pilihan terapi untuk hipotiroidisme subklinik dilakukan bila dijumpai keadaan overt hypothyroidism yaitu dengan pemberian Sodium Levotiroksin (NaLT4). Dosis NaLT4 diberikan sesuai dengan usia anak tersebut.13
Tabel 2.1 Dosis Sodium Levotiroksin (NaLT4) yang dianjurkan pada pengobatan hipotiroidisme13
Gambar 2. 3. Tatalaksana hipotiroidisme subklinik32
Peningkatan nilai TSH dengan nilai T4 yang normal dengan dua kali pemeriksaan
Nilai TSH > 10 µU Nilai TSH 5 - 10 µU
Cek antibodi antitiroid
Antibodi antitiroid (+) atau manifestasi klinis (+)
Antibodi antitiroid (-) atau manifestasi klinis (-)
Pertimbangkan terapi Evaluasi setiap 6 bulan
2.8. Kerangka Konseptual
Gambar 2.4. Kerangka Konseptual
Penggunaan obat anti epilepsi
: yang diamati dalam penelitian
Asam Valproat Epilepsi Idiopatik
Enzyme Inducing
Actvity
-Carbamazepine -Fenitoin
-Fenobarbital
Stimulasi γ-aminobutyric acid
(GABA) Defisiensi zink
dan selenium
Dosis Monoterapi/
politerapi Usia
pertama Lama
penggunaan
Gangguan fungsi tiroid
Peningkatan nilai TSH dengan nilai T3 dan T4 normal
BAB 3. METODE PENELITIAN
3.1. Desain
Penelitian ini merupakan studi cross sectional yang menilai usia pertama dan lama penggunaan asam valproat serta faktor-faktor lainnya sebagai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik
3.2. Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan di poliklinik Divisi Neurologi dan Divisi Endokrinologi Anak RSUP Haji Adam Malik (HAM), dan poliklinik anak RSU Pringadi Medan serta ruang rawat inap RSUP HAM. Waktu penelitian dilaksanakan pada bulan Oktober 2012 sampai dengan Mei 2013.
3.3. Populasi dan Sampel
Populasi target adalah anak penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan obat anti epilepsi asam valproat. Populasi terjangkau adalah populasi target yang datang ke RSUP HAM dan RSU Pringadi Medan. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
3.4. Perkiraan Besar Sampel
n= Zα√PoQo + Zβ √PaQa
P0 = Proporsi standar (dari pustaka) = 0.26
P
8
a
Q
= Proporsi yang diteliti ()clinical judgement = 0.1
0 = 1- P0
Dengan menggunakan subjek diatas maka didapatkan rumus diatas maka didapatkan besar subjek 49 orang
=0,842
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 3.5.1. Kriteria Inklusi
1. Penderita epilepsi idiopatik
2. Penggunaan antiepilepsi asam valproat monoterapi 3. Usia penderita kurang dari 18 tahun
3.5.2. Kriteria Eksklusi
1. Dijumpai kelainan endokrin, penyakit jantung, ginjal, dan hati
3. Pada keluarga diketahui dijumpai adanya riwayat gangguan fungsi tiroid seperti hipertiroidisme dan hipotiroidisme
3.6. Persetujuan / Informed Consent
Semua subjek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu. Formulir penjelasan terlampir dalam usulan penelitian ini.
3.7. Etika Penelitian
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
3.8. Cara Kerja
1. Subjek dipilih secara consecutive sampling yaitu penderita epilepsi yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi langsung dimasukan sebagai subjek
2. Orang tua dan anak diberikan penjelasan dan informed consent yang menyatakan setuju mengikuti penelitian ini.
3. Data dasar diperoleh dari wawancara, kuisioner dan laboratorium. 4. Dilakukan pengukuran berat badan (BB) dan tinggi badan (TB). Berat
dilakukan dalam kg dengan desimal (sensitif sampai 0.5 kg). Semua subyek penelitian ditimbang tanpa sepatu atau alas kaki, hanya pakaian sehari-hari saja.
Tinggi badan diukur dengan menggunakan alat microtoise 2 M terbuat dari metal, dengan ketepatan 0.5 cm. Tinggi badan di ukur pada posisi tegak lurus menghadap ke depan tanpa alas kaki, tumit dan bokong menempel pada dinding. Untuk melihat angka pada pengukuran tinggi, pembatas microtoise ditarik tegak lurus dan tepat di atas kepala.
5. Masing-masing anak dan orang tua diberi kuisioner yang berisikan beberapa pertanyaan
6. Masing-masing anak dilakukan pemeriksaaan laboratorium yang meliputi T3, T4, dan TSH.
7. Pemeriksaan fungsi tiroid yaitu pemeriksaan T3, T4, dan TSH dengan menggunakan alat analisa otomatis COBAS e601 Roche Diagnostic dengan metode electrochemistry immunoassay (ECL)
9. Berdasarkan hasil jawaban kuisioner, pemeriksaan tinggi badan, dan berat badan, serta pemeriksaan laboratorium dilakukan penilaian terhadap gangguan fungsi tiroid
10. Pada anak yang memiliki nilai tiroid di atas nilai normal, dilakukan pengulangan 2 minggu kemudian, untuk menegakkan diagnosis.
3.9. Alur Penelitian
Gambar 3.1. Alur Penelitian
Populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat
Kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan,
Lama waktu
Pemeriksaan laboratorium T3, T4, dan TSH < 6 bulan > 24 T3, T4 normal dan peningkatan TSH
3.10. Identifikasi Variabel
Variabel bebas Skala
Waktu penggunaan Nominal dikotom
Usia Multinomial
Variabel tergantung Skala
Fungsi Tiroid Nominal dikotom
3.11. Definisi operasional
1. Epilepsi idiopatik adalah suatu bangkitan kejang yang berulang, yang diketahui bahwa proses yang terjadi adalah primer, tanpa disertai gangguan neurologis lain dan tidak dijumpai gangguan organik pada penderita epilepsi idiopatik, dapat dibuktikan dari kegiatan sehari hari yang dapat dilakukan secara normal seperti anak-anak lainnya.
Diagnosis epilepsi idiopatik ditegakan melalui anamnesis dan alat diagnostik EEG dan Head CT scan untuk menyingkirkan apakah ada kelainan organik.4
2. Epilepsi idiopatik terdiri dari epilepsi general idiopatik dan epilepsi parsial idiopatik. Epilepsi general idiopatik yaitu bila kejang terjadi seluruh tubuh, Epilepsi parsial idiopatik, jika hanya mengenai sebelah tubuh.
3. Penggunaan obat monoterapi asam valproat adalah penggunaan obat anti epilepsi hanya asam valproat secara tunggal
4. Epilepsi terkontrol dengan baik didefinisikan dengan timbulnya bangkitan kejang kurang dari atau sama dengan satu kali pertahun
5. Nilai tiroid normal yaitu TSH µIU/mL, T3 total ng/mL, T4 total µg/dL
Hormon Tabel 3.1 Kadar hormon tiroid normal pada anak
6. Kelainan fungsi tiroid yang diderita oleh orang tua sehingga dapat menimbulkan kelainan pada anak seperti penyakit Graves, kanker tiroid, penggunaan obat-obatan antitiroid seperti propylthiouracyl (PTU), metimazol, carbimazole, dan yodium reaktif.
13
7. Hipertiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan adanya aktivitas berlebihan dari kelenjar tiroid yang ditandai dengan adanya peningkatan nilai T3 dan T4, serta penurunan nilai TSH. Hipotiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan
penurunan aktivitas kelenjar tiroid yang disebabkan penurunan nilai T3, T4, dan peningkatan nilai TSH.
8. Hipotiroidisme subklinik merupakan suatu keadaan penurunan fungsi tiroid yang digambarkan dengan adanya peningkatan nilai TSH, namun nilai T3 danT4 atau nilai fT3 dan fT4 normal.
13
9. Obat-obatan yang dapat mengganggu fungsi tiroid diantaranya adalah estrogen, glukokortikoid, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kolestiramin,
ferrous sulphate, diazepam, salisilat, furosemid, heparin, propanolol,
carbamazepine, kolestiramin, amiodarone, asam mefenamat, 5-fluorouracil, agen kontras iodinasi.
3.12. Rencana Pengolahan dan Analisis Data 34
Analisis data menggunakan uji Chi-square untuk melihat hubungan usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Syarat uji Chi-square bila nilai
BAB 4. HASIL
Subjek diperoleh dengan cara consecutive sampling dari pasien poli neurologi anak dan ruang rawat inap Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik Medan, serta poli Rumah Sakit Umum Pringadi Medan yang berkunjung selama bulan Oktober 2012 hingga Mei 2013. Jumlah total pasien epilepsi idiopatik yang berkunjung adalah 53 orang. Dari 53 sampel tersebut, 4 orang tidak memenuhi kriteria inklusi sehingga tidak diikutkan dalam penelitian. Dua orang sampel penelitian dieksklusikan karena sewaktu pemeriksaan sedang menggunakan obat-obatan yang diketahui menyebabkan gangguan fungsi tiroid yaitu asam mefenamat yang dikonsumsi selama 3 minggu dan ferrous sulphate yang sudah dikonsumsi selama 1 bulan. Dua orang sampel lainnya juga ikut diekslusikan karena menderita penyakit berat yaitu gastroenteritis dengan dehidrasi berat dan penyakit jantung reumatik.
Gambar 4.1. Profil penelitian
Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat
(N=53)
Kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan (n=49)
Lama waktu penggunaan asam valproat
Usia pertama kali menggunakan asam valproat
4 orang dieksklusikan:
- 2 orang menggunakan obat-obatan
yang diketahui mengganggu fungsi tiroid
- 2 orang menderita penyakit berat
< 6 bulan
Pemeriksaan laboratorium T3, T4, dan TSH
Fungsi tiroid
Terganggu / tidak terganggu
Fungsi tiroid terganggu (n=7)
TSH meningkat dengan T3, T4,normal
Tabel 4.1 . Karakteristik subjek
Karakteristik Subjek n = 49
Usia, rerata (SD), tahun 7.8 (4.23)
Tabel 4.2. Perbedaan Kadar T3, T4 dan TSH pada penderita epilepsi idiopatik
Variabel
Fungsi Tiroid Hipotiroidisme
subklinik Eutiroid T3 (ng/dL), rerata (SD)
Pre pubertas 1,51 (0,80) 1,63 (0,34)
Pubertas 1,53 1,38 (0,27)
T4(µg/dl), rerata (SD) Prepubertas
1-3 tahun 8,36 (4,14) 9,13 (1,74)
3-10 tahun 6,99 (0,02) 8,82 (2,15)
Pubertas 10,25 7,31 (1,33)
TSH(µlU/ml), rerata (SD)
Pre pubertas 6,77 (1,54) 2,71 (1,15)
Pubertas 9,29 2,61 (0,99)
Tabel 4.3. Faktor risiko penggunaan asam valproat untuk terjadinya Lama pengobatan, n (%)
< 6 bulan 0 5 (11.9) 0.06
Epilepsi general idiopatik 7 (100) 37 (88.1) 1.000 Epilepsi parsial idiopatik
a
0 5 (11.9)
Dosis valproat, mean (SD), mg/kgBB
Dari hasil analisis bivariat faktor risiko terjadinya ganguan fungsi tiroid dalam penelitian ini menunjukkan bahwa hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki hubungan yang signifikan (P= 0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan variabel lain tidak berhubungan signifikan (P > 0.05).
BAB 5. PEMBAHASAN
Efek obat anti epilepsi terhadap fungsi tiroid sudah mulai banyak diteliti oleh para ahli. Beberapa studi menunjukkan adanya hubungan gangguan fungsi tiroid dengan penggunaan obat-obatan antiepilepsi Beberapa obat antiepilepsi seperti fenobarbital, primidone, fenitoin, dan karbamazepin
diketahui dapat menyebabkan terjadinya gangguan homeostasis hormon
tiroid dengan mekanisme kerja menginduksi enzim dengan menurunkan
kadar fT4 dan atau T4 dan fT3 atau T3.12,35 Sedangkan asam valproat diduga
menyebabkan peningkatan TSH, tanpa menyebabkan terganggunya kadar
T3 dan T4 atau kadar fT4. Keadaan ini disebut dengan hipotiroidisme
subklinik.8
Studi ini sejalan dengan penelitian Ahmad Talebian dkk dimana dari
penggunaan obat antiepilepsi karbamazepin, fenobarbital, dan asam
valproat, yang menunjukkan gangguan TSH hanya asam valproat. Demikian
juga studi yang dilakukan di India oleh Mishra, Harsh, didapatkan adanya penurunan ringan hormon T3 dan T4, serta peningkatan hormon TSH.
36
penggunaan carbamazepine dan oxcarbamazepine, namun tidak dijumpai
kelainan hormon tiroid pada penggunaan asam valproat.
Studi oleh Mikati dkk mendapatkan 25.2% dari penderita epilepsi yang
menggunakan asam valproat sebagai antiepilepsi yang mengalami
hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan kontrol. 38
10 Pada studi yang
dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan prevalensi hipotiroidisme subklinik
pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat monoterapi
adalah 26%.8
Pada studi sebelumnya menggunakan rujukan nilai yang berbeda, sehingga nilai yang dihasilkan bervariasi. Pada studi ini, kadar serum T3, T4, dan TSH dinilai dengan rujukan nilai normal dari UKK endokrinologi anak, dimana parameter nilai normal yang digunakan berdasarkan usia. Studi yang dilakukan oleh See dimana kadar serum TSH yang dinilai bermakna adalah lebih dari 4 µIU/L, kadar T3 antara 60 sampai 195 ng/dL dan kadar fT4 0.7 sampai 1.8 ng/dL.
Pada studi ini didapatkan frekuensi gangguan fungsi tiroid pada
anak yang menggunakan asam valproat adalah 14.3%.
6 Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh Mikati dkk
didapatkan kadar TSH dikatakan bermakna apabila lebih dari 5 µIU/L.10
Beberapa faktor diduga berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi. Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan beberapa faktor yang berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid, yaitu usia anak pada waktu pertama kali menggunakan asam valproat, penggunaan jangka waktu yang panjang, dan
penggunaan obat antiepilepsi lebih dari 1 jenis.8 Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan Mehmet Ibrahim dkk yaitu dimana kejadian hipotiroid subklinik meningkat pada penggunaan asam valproat lebih dari 12 bulan.
Pada penelitian yang dilakukan Mikati dkk, didapatkan faktor risiko untuk terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah penggunaan pertama pada usia muda, lama penggunaan obat antara 6 sampai 24 bulan, dan adanya penggunaan obat yang bersamaan dengan obat antiepilepsi lainnya. Usia yang lebih muda memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid, yaitu pada anak kurang dari 4 tahun.
39
10 Studi ini berbeda dengan studi sebelumnya dimana gangguan tiroid berhubungan secara linear dengan lama waktu penggunaan asam valproat. Mekanisme adaptasi pada penggunaan asam valproat jangka panjang mungkin membantu untuk menjelaskan mengapa pada penelitian ini terjadi hipotiroidisme subklinik yang signifikan pada lama penggunaan 6 hingga 24 bulan.
Pada penelitian yang dilakukan Cansu, dkk di Turki, didapatkan pada penggunaan oxcarbazepine, kadar serum T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 menurun pada bulan ketiga dan keenam, sedangkan pada pengguna asam valproat didapatkan kadar T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 hampir sama dengan nilai dasar, namun dijumpai peningkatan kadar serum TSH rerata terutama setelah penggunaan selama 6 bulan, sedangkan pada penderita yang menggunakan
Hal ini menunjukan bahwa gangguan fungsi tiroid dapat terjadi pada penggunaan asam valproat setelah penggunaan selama 6 bulan.
Pada penelitian ini didapatkan hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki pengaruh terhadap terjadinya gangguan fungsi tiroid yaitu usia yang lebih muda terutama kurang dari empat tahun (P=0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak bermakna, meskipun kejadian hipotiroidisme subklinik pada studi ini paling banyak dijumpai pada penggunaan asam valproat antara 6 hingga 24 bulan. Kami tidak menilai subjek yang menggunakan asam valproat bersamaan dengan obat antiepilepsi lain seperti karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital. Hal ini mengingat kerja obat tersebut juga dapat mengganggu fungsi tiroid, sehingga dapat menyebabkan bias pada penelitian ini. Pada usia pertama penggunaan asam valproat kurang dari 4 tahun diketahui lebih sering mengalami defisiensi zink dan selenium, yang merupakan salah satu patofisiologi terjadinya hipitiroidisme subklinik.
40
Selain dapat menyebabkan terjadinya hipoiroid subklinik, penggunaan asam valproat pada usia muda terutama kurang dari dua tahun juga diketahui meningkatkan risiko efek samping lain seperti hepatotoksik, trombositopenia, serta peningkatan berat badan. Hal ini juga dapat membantu menjelaskan bahwa risiko efek samping meningkat pada anak dengan usia muda yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi.41
Pada penelitian yang dilakukan oleh Se Hee Kim dkk juga dinilai beberapa faktor lain seperti kadar serum, jenis kelamin, tipe epilepsi dan
dosis obat. Diantara faktor tersebut, hanya kadar serum asam valproat yang memiliki hubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid.6
Hipotiroidisme subklinik dapat menimbulkan gejala klinis apabila jatuh ke dalam keadaan overt hypothyroidism, seperti gagal tumbuh dan gangguan kognitif. Hal itu yang menyebabkan pemantauan terhadap hormon tiroid diperlukan sehingga apabila dijumpai adanya defisit, maka dapat diberikan terapi segera, terutama pada kelompok yang berisiko tinggi, yaitu pada usia dibawah dua tahun.
Sesuai dengan studi sebelumnya, pada studi ini juga dilakukan analisis terhadap jenis kelamin, tipe epilpsi, dan dosis obat, dan juga tidak dijumpai pengaruh yang signifikan diantara faktor tersebut. Pengukuran kadar serum asam valproat tidak dilakukan pada penelitian ini karena keterbatasan alat.
7
Beberapa studi menunjukan pengobatan hipotiroidisme subklinik dapat mengurangi risiko terjadinya overt hypothyroidism. Saat ini belum ada konsensus yang membahas tatalaksana hipotiroidisme subklinik oleh penggunaan asam valpoat, karena data yang ada masih kurang. Untuk tatalaksana hipotiroidisme subklinik yang sudah memiliki manifestasi, dapat dipertimbangkan pemberian L-thyroxine. Hal ini ditujukan untuk mencegah risiko terjadinya aterosklerosis dan gangguan intelektual.
Pada penelitian ini, tidak dijumpai subjek yang memiliki manifestasi klinis hipotiroidisme subklinik.
9
Pada sebuah studi yang dilakukan di Finlandia pada anak perempuan usia pubertas, didapatkan bahwa fungsi tiroid dapat terganggu oleh semua obat antiepilepsi termasuk asam valproat. Meskipun demikian, terganggunya
fungsi tiroid tersebut bersifat reversibel, dimana jika obat dihentikan, akan terjadi perbaikan fungsi tiroid.32
Studi ini merupakan studi yang pertama kali dilakukan di Indonesia untuk menilai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan asam valproat monoterapi sebagai obat antiepilepsi. Selain itu, penelitian ini merupakan studi yang fokus pada penggunaan asam valproat sebagai obat antiepilepsi. Penelitian ini memberikan manfaat kepada kita yaitu meskipun relatif aman dan stabil, penggunaan asam valproat monoterapi pada usia muda dapat meningkatkan risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik. Penggunaan asam valproat dalam jangka waktu 6 sampai 24 bulan pada penelitian ini, tidak memiliki pengaruh terhadap kejadian gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idioatik yang menggunakan asam valproat, hal ini dimungkinkan karena prevalensi hipotiroidisme subklinik sebelumnya adalah 26%, sedangkan pada penelitian ini, yang mengalami gangguan fungsi tiroid hanya14.3%
luas, karena gangguan fungsi tiroid lebih bermakna bagi perkembangan anak dengan usia yang lebih muda.
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. KESIMPULAN
Studi ini mendapatkan faktor risiko untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid adalah usia pertama penggunaan asam valproat yaitu dibawah empat tahun. Meskipun hipotiroidisme subklinik jarang menimbulkan manifestasi klinis, penggunaannnya pada usia muda harus diikuti dengan pemantauan secara regular untuk menghindari terjadinya overt hypothyroidism yang dapat menyebabkan gangguan perkembangan pada anak.
6.2. SARAN
1. Stafstrom CE. The Epilepsies. Dalam: David RB, Bodensteiner JB, Mandelbaum DE, Olson B, penyunting. Clinical Pediatric Neurology. Edisi ke-3. New York: Demos Medical; 2009.h.151-86.
2. Berh AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Glauser TA, Mathern GM, dkk. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia. 2010; 51:676– 85.
3. Heilbroner, Peter L, Castaneda, Glenn Y. Seizures, epilepsy, and related disorders. Dalam: Heilbroner, Peter L, Castaneda, Glenn Y, penyunting. Pediatric Neurology: Essentials for General Practice. Edisi ke-1. New York:Lippincott Williams & Wilkins; 2007.h.149-87. 4. Panayiotopolous CP. Clinical aspects of the diagnosis of epileptic
seizures and epileptic syndromes. Dalam: Panayiotopolous CP , penyunting. The Epilepsies Seizures, Syndromes and Management. Edisi ke-1. UK: Bladon medical publishing; 2005.h.1-25.
5. Teleanu R, Matei M, Sandu M, Nita S. Valproate induced subclinical hypothyroidism in children with epilepsy. Romanian J of neurol. 2013;12:183-4
6. Kim SH, Chung HR, Kim H, Lim BC, Chae JH, Kim KJ, dkk. Subclinical hypothyroidism during valproate acid therapy in children and adolescents with epilepsy. Child Neurol. 2012;27:594-7.
7. Mcdermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:455-90.
8. Sahu JK, Gulati S, Kabra M, Arya R, Sharma R, Gupta N, dkk. Evaluation of subclinical ambulatory children with controlled epilepsy on valproate monotherapy. J Child Neurol. 2012;5:594-7.
9. Kaplowitz PB. Subclinical hypothyroidism in children: Normal variation or sign of a failing thyroid gland?. Int J of Ped Endocrinol. 2010; 20:1-8 10. Mikati MA, Tarabay H, Khalil A, Rahi AC, Najjar S. Risk factors for
development of subclinical hypothyroidism during valproic acid therapy. J Pediatr. 2007;2:178-81.
11. Brown RS, Huang S. The Thyroid and Its Disorders. Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Clinical Pediatric Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing; 2005.h.218-51.
12. Strolin B, Whomsley R, Baltes E, Tonner F. Alteration of thyroid hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans: involvement of glucuronyltransferase induction. Eur J Clin pharmacol. 2005;61:863-72.
13. Susanto R, Julia M. Gangguan kelenjar tiroid. Dalam: Batubara J, Tridjaja B, Pulungan AB. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi ke-1. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2010.h.205-50.
Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing; 2008.h.84-98.
15. Camfield PR, Camfield CS. Pediatric epilepsy: an overview. Dalam: Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc; 2006.h.980-9.
16. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Epilepsy: overview and definitions. Dalam: Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.1-7.
17. Panayiotopoulos CP. Principles of therapy in epilepsies. Dalam: Panayiotopoulos CP, penyunting. The Epilepsies Seizures, Syndromes and Management. Edisi ke-1. UK: Bladon medical publishing; 2005.h.59-80.
18. Abaci A, Saygi M, Yis U, Demir K, Dirik E, Bober E. Metabolic alterations during valproic acid treatment : a prospective study. Pediatr Neurol. 2009;41:435-9.
19. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Medical treatment . Dalam: Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.363-86.
20. Monti B, Polazzi E, Contestabile A. Biochemical, molecular, and epigenetic mechanism of valproic acid neuroprotection. Curr Mol Pharmacol. 2009;2:95-109.
21. Thilothammal N, Banu K, Ratnam RS. Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate:randomized, double-blind study. Indian J Pediatr. 1996;33:549-55.
22. Noureen N, Rana MT. Does steady state serum level of valproic acid correlate with dose, seiure response, and frequency of adverse drug reactions in Pakistani children with epilepsy?. Pediatric Neurol. 2011;9:333-9.
23. Conway JM, Kriel RL, Birnbaum AK. Antiepileptic drug therapy in children. Dalam: Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc; 2006.h.1105-26.
24. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser TA, Johannessen SI, dkk. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE commission on therapeutic strategies. Epilepsia. 2008;5:1-38.
25. Kirimi E, Karasalihoglu S, Boz A. Thyroid function in children under long term administration of antiepileptic drugs. East J Med. 1999;4:23-6.
27. Punal Eiris J, Rio-Garma M, Rocamonde S,Rodriguez I, Gago M. Long term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidism. Epilepsia. 1999;40:1761-6.
28. Manescu ML, Pakai RM. The influence of the treatment with valproic acid in the thyroid function in children and adolescents diagnosticated with epilepsy. Jurnalul pediatrului. 2010;13:66-9.
29. Al-Juboori IA, Al-Rawi R, A-Hakeim HK. Estimation of serum copper, manganese, selenium, and zinc in hypothyroidism patients. Ius J Biol. 2009;68:121-6.
30. Donerat H, Kara IS, Karakoc A, Tan H, Orbak Z. Serum thyroid hormone profile and trace elements in children receiving valproic acid therapy: a longintudinal and controlled study. J of Trace Elements in Medicine and biology. 2012; 26:243-7
31. Vainionpaa LK, Mikkonen K, Rattya J, Knip M, Pakarinen AJ, Isojarvi JIT, dkk. Thyroid function in girls with epilepsy with carbamazepine, oxcarbazepine, or valproate monotherapy and after withdrawal of medication. Epilepsia. 204;45:197-203.
32. Adlin V. Subclinical hypothyroidism: deciding when to treat. Am Fam Physician. 1998; 57:776-80.
33. Madiyono B, Sastroasmoro S, Moeslichan S, Budiman I, Purwanto SH. Perkiraan besar sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, penyunting. Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-2. Jakarta: CV Sagung Seto. 2002.h.259-86.
34. George J, Joshi SR. Drugs and thyroid. J Assoc Physicians India. 2007;55:215-23
35. Talebian A, Eslamian MR, Shiasi K, Moravveji A, Khodayari M, Abedi AR. Changing in thyroid function test in children underwent antiepileptic therapy. Iran J Child Neurol. 2010; 4:17-22
36. Harsh M, Kumar RY, Asha M, Vivek S. Valproate-induced subclinical hypothyroidism. Indian J of Forensic Med & Toxicology. 2011; 5:110-2 37. Amirsalari S, Kayhanidost ZT, Kavemanesh Z, Torkman M, Beiraghdar
F, Teimoori M, dkk. Thyroid Function in Epileptic Children who Receive Carbamazepine, Primidone,Phenobarbital and Valproic Acid. Iranian J of Child Neurology. 2011; 5(2):15-20
38. Isojärvi JI, Turkka J, Pakarinen AJ, Kotila M, Rättyä J, Myllylä VV. Thyroid Function in Men Taking Carbamazepine, Oxcarbazepine, or Valproate for Epilepsy.Epilepsia. 2001;42(7):930–4
39. Turan MI, Cayir A, Esin IS, Cayir Y, Tan H. Frequency of Subclinic Hypothyroidism at the patients that are using valproic acid. Diakses Desember 2013. Diunduh dari: http://www.medicinescience.org
administration of oxcarbazepine and valproate. Epilepsia. 2006; 47:1855-9
41. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Camurdan O, Cansu A, Bideci A, Cinaz P, dkk. Thyroid function and volume in epileptic children using carbamazepine, oxcarbazepine and valproate. Pediatr Int. 2007;49:822-6
LAMPIRAN
1. Ketua Penelitian
Nama : dr. Josephine Juliana Sibarani
Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM
2. Anggota Penelitian
1. Dr. Melda Deliana, SpA(K) 2. Dr. Johannes H. Saing, SpA(K) 3. Dr. H. Hakimi, SpA(K)
4. Dr. Siska Mayasari Lubis, M.Ked(Ped),SpA 5. Dr. Yazid Dimyati, SpA(K)
6. Dr. Margareth Damanik, SpA
7. Dr. Karina Sugih Arto, M.Ked(Ped), SpA 7. Dr. Fereza Amelia, M.Ked(Ped), SpA 8. Dr. Nurrobiyah
2. Biaya Penelitian
1. Bahan / Perlengkapan : Rp.16.000.000 2. Penyusunan / Penggandaan : Rp. 1.000.000 3. Seminar hasil penelitian : Rp 2.000.000 4. Biaya Lain-lain : Rp 1.000.000 Jumlah : Rp. 20.000.000
Kegiatan/ Waktu
20-22 Oktober
2012
23 Oktober 2012 - Mei
2013
Mei 2013- Februari 2014
Persiapan
Pelaksanaan
Penyusunan Laporan Pengiriman Laporan
Kepada Yth Bapak / Ibu ...
Sebelumnya kami ingin memperkenalkan diri, nama saya dr. Josephine Juliana Sibarani, bertugas di Divisi Endokrinologi Departemen Ilmu kesehatan Anak FK USU / RSUP Haji Adam Malik Medan.
Bersama ini, kami ingin menyampaikan kepada Bapak / Ibu bahwa Divisi Endokrinologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUSU-RSHAM Medan, bermaksud mengadakan penelitian mengenai “Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat serta lama pemakaian asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada anak dengan epilepsi idiopatik.”
Epilepsi merupaan suatu penyakit yang ditandai dengan kejang berulang dan tanpa didahului demam. Faktor risiko terjadinya kejang dapat berbagai macam, seperti genetik, maupun adanya proses kerusakan di otak. Kejang yang timbul harus diatasi dengan pemberian obat antiepilepsi dalam jangka waktu yang lama, sampai bebas kejang selama 2 tahun.Akibat dari pemberian obat antiepilepsi yang lama tersebut dapat timbul berbagai macam efek samping seperti kegemukan, gangguan fungsi reproduksi, gangguan pertumbuhan, serta gangguan fungsi tiroid.
Untuk penilaian gangguan fungsi tiroid tersebut, maka kami akan melakukan pemeriksaan dengan cara memberi pertanyaan seputar keluhan yang berhubungan dengan gangguan fungsi tiroid, kemudian akan dilanjutkan dengan pemeriksaan berat badan dan tinggi badan, serta pemeriksaan kelenjar gondok. Setelah itu, akan dilakukan pemeriksaan darah untuk melihat kadar T3, T4, dan TSH yang menggmbarkan fungsi tiroid dalam darah. Darah yang diambil sekitar setengah sendok teh. Apabila dijumpai adanya gangguan fungsi tiroid, maka pengambilan darah akan diulang 2 minggu kemudian, untuk menyingkirkan penyebab lain dari gangguan fungsi tiroid tersebut. Pengambilan darah akan dilakukan oleh petugas laboratorium yang sudah berpengalaman di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan menggunakan peralatan yang steril. Kerahasiaan pribadi akan kami jamin. Efek samping bersifat minimal, biasanya memar pada daerah suntikan yang akan hilang sendiri.
Apabila ada dijumpai keluhan setelah pemeriksaan ini, bapak/ibu dapat menghubungi saya melalui nomor telepon 082367073884
Ketua penelitian
Josephine Juliana Sibarani
PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP) Saya yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : ... Umur ... tahun L / P Pekerjaan : ...
Alamat : ... Orang tua dari : ...
Telah menerima dan mengerti penjelasan yang sudah diberikan oleh dokter mengenai penelitan “Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi “. Dengan kesadaran serta kerelaan sendiri saya bersedia menjadi peserta penelitian ini.
Demikianlah surat persetujuan ini saya perbuat tanpa paksaan siapapun
Medan, 201 Ketua Penelitian
dr. Josephine Sibarani
4. Kuisioner Penelitian
Divisi Neurologi dan endokrinologi
KUISIONER PENELITIAN
Tanggal :
1. Nama Anak : BB : Kg; TB : cm; BB/TB : % 2. Tanggal Lahir : Umur :
3. Jenis Kelamin :
4. Urutan Anak dalam Keluarga :
5. Jumlah Saudara : orang 6. Alamat / Telp :
7. Nama Sekolah : 8. Kelas :
9. Orang tua : Ayah Ibu
Nama :
Umur :
Agama :
Pendidikan Terakhir : 10. Pekerjaan :
Penggunaan obat asam valproat sejak usia... (.... tahun ... bulan .. hari)
Dosis terakhir yang digunakan
Kuesioner untuk penderita epilepsi
1. Kapan pertama kali didiagnosis dengan epilepsi?
( ) Ya ( ) Tidak Kejang terahir...
3. Apakah anak ibu selalu rutin mengkonsumsi obat anti epilepsi tersebut? ( ) Ya ( ) Tidak
4. Apakah anak ibu bisa mengikuti pelajaran di sekolah? ( ) Ya ( ) Tidak
5. Apakah ada gejala mudah lelah? ( ) Ya ( ) Tidak
6. Apakah sering dijumpai gejala susah buang air besar? ( ) Ya ( ) Tidak
7. Apakah sering dijumpai keluhan nyeri pada otot/ sendi? ( ) Ya ( ) Tidak
8. Apakah dijumpai keluhan rambut rontok dalam 1 bulan ini? ( ) Ya ( ) Tidak
9. Apakah ada keluarga yang menderita penyakit tiroid?Jika ada tolong sebutkan
RIWAYAT HIDUP
Tempat dan Tanggal Lahir : Medan, 10 Juli 1984
Alamat : Jl. Sei Bahorok No. 16, Medan Kotamadya Medan, Indonesia
PENDIDIKAN
Sekolah Dasar : SD Negeri 1 Banjar, tamat tahun 1996 Sekolah Menengah Pertama : SLTP Negeri 1 Banjar, tamat tahun 1999 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 2 Madiun, tamat tahun 2002 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran USU Medan, tamat
tahun 2008 Magister Kedokteran Klinik :
PEKERJAAN
PERTEMUAN ILMIAH/ PELATIHAN
1. Resusitasi Neonatus di Jogjakarta, tahun 2009, sebagai peserta 2. Pelatihan ACLS di Jakarta, tahun 2009, sebagai peserta
3. Pertemuan Ilmiah Tahunan IV Ilmu Kesehatan Anak di Medan, tahun 2010, sebagai peserta
4. Pertemuan BKGAI di Medan, tahun 2010, sebagai peserta
5. Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan V Ikatan Dokter Anak Indonesia Cabang Sumatera Utara, tahun 2012 sebagai peserta
6. Pertemuan Ilmiah Tahunan V Ilmu Kesehatan Anak di Solo, tahun 2013, sebagai peserta
1. Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama pengguanaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik
ORGANISASI
