commit to user
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP % NEUTROFIL SPUTUM DAN SKOR CAT PADA PPOK STABIL
Juliana I*, Suradi*, Setijadi AR*
*KSMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta
________________________________________________________________________
ABSTRAK
Latar belakang: Inflamasi PPOK bersifat persisten dan progresif. Inhalasi kronik asap
rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil ke saluran napas melalui mediasi neutrophyl
chemotacting factor dan mensekresi berbagai sitokin dan kemokin proinflamasi.
Remodeling jaringan ikat paru dan kelainan struktur menyebabkan hiperinflasi dan tanda obstruksi yang dinilai dengan skor CAT. Simvastatin sebagai antiinflamasi alternatif diharapkan dapat menghambat inflamasi pada PPOK.
Tujuan: untuk menganalisis pengaruh simvastatin terhadap persentase neutrofil sputum
dan skor CAT padaPPOK stabil.
Metode: Rancangan penelitian ini adalah uji klinis quasi experimental, pre dan post design. Subyek penelitian adalah pasien PPOK stabil di poliklinik rawat jalan RSUD Dr.
Moewardi Surakarta, diambil secara consecutive sampling dan diberikan simvastatin
1x20 mg dan plasebo selama 4 minggu. Analisis data berdistribusi normal menggunakan
uji beda paired t test atau independent sample t test and Wilcoxon signed rank test atau
Mann-whitney test jika tidak berdistribusi normal.
Hasil: Tiga puluh empat pasien terdiri dari 33 laki-laki dan 1 wanita dikumpulkan dari
Agustus sampai Oktober 2015. Empat pasien diskontinyu karena 1 eksaserbasi, 1
meninggal dunia, dan 2 tidak patuh minum obat. Total keseluruhan subyek 30 pasien laki-laki dengan distribusi umur, derajat merokok, komorbid, dan pengelompokan PPOK yang tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok (p>0,05). Penurunan rerata selisih nilai persentase neutrofil sputum terjadi pada simvastatin (-10,67+39,44) dibandingkan plasebo (15,07+29,28), meskipun tidak signifikan (p = 0,052). Rerata selisih nilai CAT pada simvastatin menurun (-1,73+4,74) dibanding plasebo (0,40+9,28) dengan p = 0,055. Kesimpulan: Berdasarkan penurunan neutrofil sputum dan skor CAT, simvastatin dapat mengurangi inflamasi saluran napas dan dapat memperbaiki kualitas hidup pada PPOK stabil.
Kata kunci : simvastatin, neutrofil sputum, CAT, PPOK
PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan masalah kesehatan utama di dunia, terutama di negara berkembang (Barnes, 2013). Terdapat 4,8 juta pasien di Indonesia dengan prevalens PPOK sekitar 5,6. Inflamasi PPOK bersifat persisten dan progresif
(Barnes, 2009). Inhalasi kronik asap rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil
ke saluran napas (Suradi, 2003),
menginduksi pengeluaran berbagai
sitokin, kemokin proinflamasi (Singh et
al., 2010) dan melepaskan protease.
commit to user
dan menimbulkan hiperinflasi dan tanda
obstruksi (Suradi, 2003). Derajat
keparahan PPOK ditentukan dengan
mengukur VEP1, skor CAT (GOLD,
2015) dan pemeriksaan jumlah neutrofil sputum sebagai salah satu penanda
(biomarker) utama (Singh et al., 2010).
Simvastatin sebagai obat penurun kolesterol golongan statin mempunyai
efek pleiotropik termasuk sebagai
antiinflamasi, imunomodulator, dan
antioksidan. Simvastatin menghambat
pembentukan farnesylation dan
geranylgeranylation untuk aktivasi
protein paskatranslasi Rho, Ras, dan Rac
sehingga menghambat fosforilasi
inhibitor kappa betha (IK ) dan aktivasi
NF-κ (Barnes, 2013; Barnes, 2009). Statin diharapkan dapat digunakan sebagai antiinflamasi nonsteroid pada PPOK, manfaat yang pernah dilaporkan antara lain penurunan angka rawat inap, memperlambat penurunan fungsi paru,
menurunkan kebutuhan ventilasi
mekanik dan tingkat kematian (Young
and Hopkins, 2013). Akan tetapi, masih
ada penelitian simvastatin pada PPOK yang bersifat kontradiktif, belum banyak diteliti, dan pada sebagian penelitian
baru terbukti pada hewan coba.
Penelitian ini membuktikan pengaruh simvastatin terhadap persentase neutrofil sputum dan skor CAT pada PPOK stabil. Tujuan penelitian ini membuktikan apakah pemberian simvastatin dapat menurunkan persentase neutrofil sputum dan memperbaiki skor CAT pada PPOK stabil.
METODE DAN SAMPEL
PENELITIAN
Penelitian dilakukan di RSUD Dr Moewardi Surakarta bulan Agustus
sampai Oktober 2015. Rancangan
penelitian adalah quasi experimental,
pretest dan posttest design. Cara
pemilihan sampel penelitian adalah
consequtive sampling. Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah pasien terdiagnosis PPOK stabil secara klinis,
kaki-laki dan perempuan, umur lebih dari
40 tahun berdasarkan selisih hari kelahiran dengan ulang tahun terakhir
pada saat penelitian, bersedia mengisi
kuesioner secara lengkap dan benar, dan
bersedia diikutkan dalam penelitian
dengan menandatangani lembar
persetujuan. Kriteria eksklusi pada
adalah pasien yang memerlukan
perawatan ICU dan ventilator,
mengalami eksaserbasi akut,
menggunakan antiinflamasi lain diluar
terapi rekomendasi selama penelitian
berlangsung, sedang hamil, menderita
penyakit hati/gagal ginjal/keganasan.
Kriteria diskontinyu adalah mengundurkan
diri atau meninggal dunia, muncul efek
samping serius dari simvastatin jika
didapatkan miopati yang nyata,
peningkatan SGOT/SGPT tiga kali batas atas normal, kreatin kinase sepuluh kali
nilai teratas, dan kepatuhan minum obat
< 80% atau > 120%.
Subyek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diberikan edukasi, dicatat identitas, riwayat merokok, penyakit lain yang diderita, dan lain-lain pada formulir yang disediakan. Data awal subyek diperoleh dari anamnesis, dinilai jumlah skor CAT, dan diambil sputum baik secara spontan atau melalui induksi hipertonis salin 3% untuk
pemeriksaan persentase neutrofil
sputum. Subyek dibagi menjadi 2 grup
secara random, kelompok I mendapat simvastatin 1x20 mg dan kelompok II mendapat placebo, diminum antara jam
19.00 – 22.00 selama 4 minggu.
Simvastatin dan plasebo dikemas dengan
warna yang sama. Bronkodilator,
kortikosteroid, antibiotik dan terapi
commit to user
prosedur terapi PPOK. Pasien di
follow-up dan dievaluasi efek samping melalui
telepon dan saat pasien kontrol, dicari adanya efek samping simvastatin atau plasebo. Indikasi untuk penghentian
perlakuan bila memenuhi kriteria
diskontinyu. Dilakukan penghitungan jumlah obat tiap kali kontrol dan akhir penelitian. Setelah 4 minggu, dilakukan kembali skoring CAT dan pemeriksaan % neutrofil sputum. Analisis data
menggunakan uji beda paired t test dan
independent sample t test jika
berdistribusi normal, serta wilcoxon
signed rank test atau mann-whitney test
jika tidak berdistribusi normal.
HASIL PENELITIAN
Pasien PPOK yang memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi pada awal penelitian sebanyak 34 orang tetapi selama periode penelitian 4 pasien
diskontinyu karena eksaserbasi (1
pasien), meninggal dunia (1 pasien), dan tidak patuh minum obat (2 pasien). Total subjek penelitian sebanyak 30 orang
laki-laki, terdiri 15 pasien PPOK stabil baik pada kelompok simvastatin atau kontrol. Rerata umur subyek kelompok
simvastatin 63±8,09 tahun dan
69,0±6,590 tahun pada plasebo. Sebaran frekuensi IMT pada simvastatin 3(20%) kurang , 9(60%) normal, dan 3(20%) lebih, sedangkan pada plasebo 2(13,3%) kurang, 9(60%) normal, dan 4(26,7%) IMT lebih. Derajat Indeks Brinkman berat kelompok simvastatin 6(40%), sedang 5(33,3%), ringan 4(26,7%), sedang kelompok plasebo IB berat 6(40%), sedang 9(60%), IB ringan tidak didapatkan. Sebagian besar kelompok
simvastatin dan plasebo (10(33,3%) vs
5(33,3%) tidak mempunyai komorbid,
Pengelompokan PPOK paling banyak
pada grup D kelompok simvastatin 13(86,7%) dan pada plasebo 10(66,7%).
Berdasarkan Tabel Satu, tentang
karakteristik dasar subyek penelitian, nilai p>0,05 menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna diantara kedua kelompok.
Tabel 1. Karakteristik dasar subyek penelitian
Karakteristik Kelompok Simvastatin (n=15)
Kelompok Plasebo (n=15) p
1
Umur (tahun) Mean ± SD
Median (Min-Max)
63,87 + 8,09 64 (50 – 76)
69,00 + 6,590 69 (57 – 82)
0,067 IMT Kurang (<18,5) Normal (18,5-22,9) Lebih (>22,9) 3 (20,0%) 9 (60,0%) 3 (20,0%) 2 (13,3%) 9 (60,0%) 4 (26,7%) 0,570
Derajat Merokok (IB) Tidak merokok Ringan (0-200) Sedang (> 200-600) Berat (> 600)
commit to user Komorbid Hipertensi HHD Penyakit jantung DM Tidak ada 2 (13,3%) 1 (6,7%) 1 (6,7%) 1 (6,7%) 10 (66,7%) 6 (40,0%) 1 (6,7%) 1 (6,7%) 2 (13,3%) 5 (33,3%) 0,406 Grup PPOK A B C D 1 (6,7%) 0 (0,0%) 1 (6,7%) 13 (86,7%) 1 (6,7%) 3 (20,0%) 1 (6,7%) 10 (66,7%) 0,208
Berdasarkan Tabel Dua, rerata %
neutrofil sputum sebelum plasebo
50,53+24,13 yang mengalami
peningkatan setelah plasebo menjadi 65,60+30,85 dengan p = 0,066. Begitu juga dengan rerata skor CAT sebelum
plasebo (16,07+9,49) yang meningkat
setelah pemberian plasebo
[image:7.612.87.520.73.547.2](16,47+10,95) dengan p = 0,870. Perubahan signifikan tidak didapatkan pada kedua variabel (nilai p > 0,05).
Tabel 2. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok plasebo
Variabel Nilai awal (Pre)
Nilai akhir
(Post) p
1
Neutrofil sputum (%)
Mean ± SD Median (Min-Max)
50,53 + 24,13 48 (18 – 93)
65,60 + 30,85 66 (5 – 98)
0,066
Skor CAT
Mean ± SD Median (Min-Max)
16,07 + 9,49 19 (0 – 31)
16,47 + 10,95 14 (0 – 31)
0,870
Berdasarkan Tabel Tiga, rerata % neutrofil sputum sebelum pemberian
simvastatin 60,13+26,75, kemudian
setelah diberikan simvastatin menurun menjadi 49,47+30,49 dengan p = 0,313. Begitu juga dengan rerata skor CAT
sebelum simvastatin 12,00+5,85
menurun menjadi 10,27 + 6,41 setelah
simvastatin dengan p = 0,179.
Penurunan % neutrofil sputum dan skor CAT secara statistik tidak bermakna (p > 0,05)
[image:7.612.91.510.571.700.2]
Tabel 3. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok simvastatin
Variabel Nilai awal (Pre)
Nilai akhir
(Post) p
1
Neutrofil sputum (%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
60,13 + 26,75 63 (15 – 96)
49,47 + 30,49 50 (2 – 89)
0,313
Skor CAT Mean ± SD
Median (Min-Max)
12,00 + 5,85 11 (3 – 25)
10,27 + 6,41 10 (1 – 22)
commit to user
Berdasarkan Tabel Empat, variabel % neutrofil sputum dan skor CAT menurun pada kelompok simvastatin jika dibandingkan dengan kelompok placebo, meskipun perubahan tersebut tidak signifikan. Rerata % neutrofil sputum pada kelompok simvastatin menurun -10,67±39,44, sedangkan pada kelompok
plasebo mengalami peningkatan
15,07±29,28 dengan nilai p = 0,052. Rerata skor CAT pada kelompok simvastatin menurun -1,73±4,74, sedangkan pada kelompok plasebo meningkat 0,40±9,28 dengan nilai p = 0,055. Tanda (-) menunjukkan
penurunan, dan sebaliknya (+)
menunjukkan peningkatan.
Tabel 4.. Perbandingan selisih nilai variabel penelitian antara kedua kelompok
Variabel Kelompok Simvastatin (n=15)
Kelompok Plasebo (n=15) p
1
Post – Pre neutrofil sputum (%)
Mean ± SD Median (Min-Max)
-10,67 + 39,44 -12,00 (-87 –54)
+15,07 + 29,28 +19 (-62,0 – 70,0)
0,052
Post – Pre skor CAT
Mean ± SD Median (Min-Max)
-1,73 + 4,74 -2,0 (-12,0 – 9,0)
+0,40 + 9,28 +0,0 (-29,0 – 10,0)
0,055
DISKUSI
Perubahan patologi pada PPOK mempengaruhi saluran napas perifer dan proksimal, parenkim paru, dan pembuluh darah yang menyebabkan bronkhitis
kronik, emfisema, dan hipertensi
pulmonal. (Kaczmarek et al., 2010).
Penatalaksanaan PPOK menggunakan bronkodilator (LABA dan atau LAMA) dan kombinasi kortikosteroid inhalasi dengan LABA yang lebih efektif dibandingkan monoterapi, akan tetapi infamasi di paru masih terjadi sehingga dibutuhkan antiinflamasi lain, salah
satunya dengan golongan statin
(simvastatin) (Loukides et al., 2013).
Pemberian simvastatin sebagai
antiinflamasi pada penelitian ini
diharapkan dapat menurunkan %
neutrofil sputum sehingga dapat
memberikan outcome perbaikan klinis
yang dinilai berdasarkan skor CAT pada pasien PPOK stabil.
Perbaikan gejala klinis dilihat berdasarkan skor CAT. Penilaian skor CAT tersebut dipengaruhi oleh proses inflamasi yang dapat diketahui melalui
pemeriksaan persentase neutrofil
sputum. Simvastatin diharapkan dapat berperan sebagai antiinflamasi, sehingga dapat menurunkan kadar inflamasi baik di saluran napas dan memperbaiki gejala klinis PPOK. Hasil dari penelitian ini
mendapatkan terdapat penurunan
persentase neutrofil sputum dan
penurunan skor CAT setelah pemberian simvastatin.
Simvastatin pada penelitian ini dapat menurunkan persentase neutrofil sputum pasien PPOK stabil, meskipun penurunan persentase neutrofil sputum
tidak berbeda signifikan. Statin
mengurangi influks neutrofil ke paru sehingga diduga mempunyai efek kuat
menghambat downstream inflamasi
antara lain influks makrofag dan
commit to user
proinflamasi, terutama IL-8 yang
berperan pada infiltrasi neutrofil di paru
(Young et al., 2009). Hasil penelitian ini
sejalan dengan hasil penelitian
Maneechotesuwan et al. (2015) dengan
metode randomized, double blind,
plasebo-controlled crossover study pada 30 pasien yang mendapat simvastatin 20
mg per hari selama 4 minggu.
Maneechotesuwan et al. yang juga
menyimpulkan tidak terdapat perbedaan signifikan % neutrofil sputum pada kedua kelompok (kelompok simvastatin 2,2±8,7 dan kelompok plasebo 5,8±16,9,
mean difference 3,6; 95%CI -4,3-11,5; nilai p = 0,35). Jalur inflamasi
N-ac-P-GP menyebabkan inflamasi neutrofil
tidak sensitif dengan simvastatin
(Maneechotesuwan et al., 2015). Selain
itu, juga disebutkan penggunaan
bersama glukokortikoid sistemik dengan statin dapat menumpulkan atau menekan
efek pleiotropik statin dengan
menghambat spingosine 1 phosphate
(S1P) signaling (Rahman et al., 2014).
Perbedaan rerata selisih nilai skor
CAT pada kelompok simvastatin
menurun (-1,73+4,74) dibanding kelompok plasebo yang meningkat
0,40+9,28 meskipun perbedaan
keduanya secara statistik juga tidak bermakna (p = 0,055). Perbedaan tersebut dimungkinan karena penilaian CAT mempnyai subyektifitas. Selain itu, faktor usia dan tingkat pendidikan pasien juga mempengaruhi kepahaman tentang skor CAT meskipun pada saat pengisian kuesioner CAT sudah dijelaskan oleh peneliti. Penurunan skor CAT pada penelitian ini serupa dengan penelitian
Manecchotesuwan et al. yang
menyebutkan terdapat penurunan
bermakna rerata skor CAT kelompok simvastatin dibanding plasebo dimana rerata beda selisih skor CAT pada kelompok simvastatin -2,5±4,1 dan pada
kelompok plasebo 0,7±5,5 (main
difference -3,2; 95%CI -6,0 sampai -0,4;
nilai p = 0,02) (Manecchotesuwan et al.,
2015). Efek pleiotropik simvastatin
sebagai antiinflamasi menghambat
aktivitas NF-κ sehingga mencegah
pelepasan sitokin proinflamasi dan
protease (Jain et al., 2005). Penurunan
inflamasi diharapkan dapat mengurangi edema saluran napas dan hipersekresi mukus sehingga menekan hambatan aliran udara dan selanjutnya menurunkan
gejala (Horita et al., 2014). Penilaian
gejala PPOK dapat dilihat berdasarkan skor CAT, kuesioner untuk menilai status kesehatan pada pasein PPOK meliputi batuk, produksi dahak, sesak
napas, keterbatasan aktiitas dan
gangguan tidur (GlaxoSmithKline,
2009).
Penelitian berikutnya dianjurkan
dilakukan secara prospektif dalam
jangka waktu yang lama untuk menilai manfaat stain baik secara klinis atau biokimia. Paparan asap rokok dan polutan lain tidak bisa dikendalikan dalam penelitian ini sehingga dapat mempengaruhi proses inflamasi.
Simpulan penelitian ini berdasarkan penurunan neutrofil sputum dan skor
CAT, menunjukkan bahwa simvastatin
1x20 mg selama 4 minggu dapat mengurangi inflamasi saluran napas dan dapat memperbaiki kualitas hidup pada PPOK stabil.
DAFTAR PUSTAKA
Barnes, P. J. (2009) The cytokine network in chronic obstruvtive
commit to user
Barnes, P. J. (2013) New anti-inflammatory targets for chronic obstructive pulmonary disease. Nature Rev. 12, pp.543-559.
GlaxoSmithKline. (2009) Heathcare
professional user guide COPD assessment test. [Accessed 2015
June 3th]. Available from:
www.CATestonline.org
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. (2015) Global
strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary
disease updated 2015.
Manchester: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Inc. pp.1-80.
Horita, N., Miyazawa, N., Kojima, R.,
Ishigatsubo, Y., Ueda, A.,
Kaneko, T. (2014) Statins reduce all-cause mortality in chronic pulmonary disease: a systemic review and meta-analysis of observational studies. Respiratory Research. 15, pp.1-7.
Jain, M. K., Ridker, P. M. (2005) Anti-inflammatory effects of statins:
clinical evidence and basic
mechanisms. Nature Reviews. 4, pp.977-987.
Kaczmarek, P., Sladek, K., Skucha, W.,
Rzeszutko, M., Iwaniec, T.,
Dziedzina, S., et al. (2010) The
influence of simvastatin on
selected inflammatory markers in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Polskie
Archiwum Medycyny
Wewnetrzne J. 120(1-2), pp.11-18.
Loukides, S., Bartziokas, K., Vestbo, J., Singh, D. (2013) Novel anti-inflammatory agents in COPD:
targeting lung and systemic
inflammation. Current Drug
Targets. 14, pp.235-245.
Maneechotesuwan K., Wongkajornsilp
A., Barnes P. J. (2015)
Simvastatin suppresses airway IL-17 and IL-10 in patients with stable COPD. Chest. 148(5), pp.1164-1176.
O’Reilly, P. J., Jackson, P. L., Wells, J. M., Dransfield, M. T., Scanlon, P. D., Blalock, J. E. (2013) Sputum PGP is reduced by azithromycin treatment in patients with COPD
and correlates with
exacerbations. BMJ Open. 3(12),
pp.e004140.
Rahman, M. M., Alkhouri, H., Tang, F.,
Che, W., Ge, Q., Ammit, A. J. (2014) Sphingosine 1-phosphate
induces neutrophil
chemoattractant IL-8: repression by steroids. PLoS One. 9(3). Pp.e92466.
Singh, D., Edwards, L., Tal-Singer, R.,
Rennard, S. (2010) Sputum
neutrophils as a biomarker in
COPD: findings from the
ECLIPSE study. Respiratory
Research. 11, pp.1-12.
commit to user
Suradi. (2003) Peran kadar IL-1 , IL-12,
IFN- dan IL-10 terhadap kadar elastase MMP-9 pada emfisema
paru suatu pendekatan
immunopatobiologi (disertasi).
Surabaya: Universitas Airlangga.
Young, R. P., Hopkins, R. J. (2013) U\pdate on the potential role of the statin in chronic obstructive pulmonary disease and its co-morbidities. Expert Rev Resp Med. 7(5), pp.533-544.
