Sitokin Dan Fungsinya

SITOKIN DAN FUNGSINYA

SITOKIN DAN FUNGSINYA

Sitokin merupakan protein yang disekresi oleh sel dari imunitas

Sitokin merupakan protein yang disekresi oleh sel dari imunitas innateinnate dan adaptif  dan adaptif  yang menjadi perantara bagi berbagai fungsi dari sel ini. Sitokin yang diproduksi sebagai yang menjadi perantara bagi berbagai fungsi dari sel ini. Sitokin yang diproduksi sebagai respon terhada

respon terhadap p mikrmikroba oba dan antigen lain, dan antigen lain, dan sitokin yang dan sitokin yang berbedberbeda a meranmerangsang respongsang respon yang berbeda pada sel yang terlibat dalam imunitas dan inflamasi. Pada fase aktivasi dari yang berbeda pada sel yang terlibat dalam imunitas dan inflamasi. Pada fase aktivasi dari respon imun adaptif, sitokin merangsang pertumbuhan dan diferensiasi dari limfosit, dan respon imun adaptif, sitokin merangsang pertumbuhan dan diferensiasi dari limfosit, dan  pada fase

 pada fase efektor dari efektor dari imunitasimunitas innateinnate dan adaptif, mereka mengaktivasi sel efektor yang dan adaptif, mereka mengaktivasi sel efektor yang  berbeda

 berbeda untuk untuk mengeliminasi mengeliminasi mikroba mikroba dan dan antigen antigen lain. lain. Sitokin Sitokin juga juga merangsangmerangsang  perkembangan

 perkembangan dari dari sel sel hematopoetik. hematopoetik. Pada Pada pengobatan pengobatan klinis, klinis, sitokin sitokin sangat sangat pentingpenting sebagai agen terapi dan sebagai target bagi antagonis spesifik dalam berbagai penyakit sebagai agen terapi dan sebagai target bagi antagonis spesifik dalam berbagai penyakit imun dan inflamasi.

imun dan inflamasi.

 Nomenklatur dari sitokin sering

 Nomenklatur dari sitokin sering berdasarkan sumber selular berdasarkan sumber selular mereka. Sitokin yangmereka. Sitokin yang dihasilkan oleh fagosit mononuklear disebut

dihasilkan oleh fagosit mononuklear disebutmonokinmonokin, dan yang dihasilkan oleh limfosit, dan yang dihasilkan oleh limfosit di

disesebubutt limfokinlimfokin. . DenDengan gan perperkemkembangbangan an dardari i antantiboibodi di antantisiisitoktokin in dan dan pempemerieriksaksaanan molekular, jelaslah bahwa protein yang sama dapat disintesa dengan limfosit, monosit, molekular, jelaslah bahwa protein yang sama dapat disintesa dengan limfosit, monosit, dan berbagai sel jaringan, termasuk sel endotelial dan beberapa sel epitelial. Oleh karena dan berbagai sel jaringan, termasuk sel endotelial dan beberapa sel epitelial. Oleh karena itu, istilah generik

itu, istilah generik sitokinsitokin merupakan nama yang dipilih untuk kelas mediator ini. Karena merupakan nama yang dipilih untuk kelas mediator ini. Karena  banyak sitokin yang dibuat oleh leukosit misalnya makrofag atau sel !" dan bekerja pada  banyak sitokin yang dibuat oleh leukosit misalnya makrofag atau sel !" dan bekerja pada

leukos

leukosit lain, mereka juga it lain, mereka juga disebdisebututinterleukininterleukin. #stilah ini tidak sempurna karena banyak . #stilah ini tidak sempurna karena banyak  sitokin yang dibentuk hanya oleh leukosit dan hanya bekerja pada leukosit tidak disebut sitokin yang dibentuk hanya oleh leukosit dan hanya bekerja pada leukosit tidak disebut interleukin, karena alasan historis, sedangkan banyak sitokin yang disebut interleukin interleukin, karena alasan historis, sedangkan banyak sitokin yang disebut interleukin dibuat atau bekerja pada sel selain leukosit. Namun demikian, istilah ini telah berguna dibuat atau bekerja pada sel selain leukosit. Namun demikian, istilah ini telah berguna sebab saat sitokin yang baru bersifat seara molekular, mereka diberi penomoran sebagai sebab saat sitokin yang baru bersifat seara molekular, mereka diberi penomoran sebagai in

inteterlrleueukin kin ##$" $" mmisisalalnynya a #$#$%&%&, , #$#$%'%', , dan dan seseteterurusnysnya" a" ututnunuk k memempmperertahtahanankakann nomenklatur standar. Sitokin juga semakin digunakan dalam keadaan klinis dan pada nomenklatur standar. Sitokin juga semakin digunakan dalam keadaan klinis dan pada studi hewan untuk merangsang atau menghambat inflamasi, imunitas, dan hematopoesis. studi hewan untuk merangsang atau menghambat inflamasi, imunitas, dan hematopoesis. Pada keadaan ini, sitokin sering dianggap sebagai

Pada keadaan ini, sitokin sering dianggap sebagai modifier modifier  respon biologis. (elalu buku respon biologis. (elalu buku ini

ini, , kamkami i menmenggunggunakaakan n ististilailahh  sitokin sitokin, yang tidak se)ara penuh menghambat sumber , yang tidak se)ara penuh menghambat sumber  selular atau aktivitas biologis.

Pada bab ini, kami membahas mengenai struktur, produksi, dan kerja biologis dari Pada bab ini, kami membahas mengenai struktur, produksi, dan kerja biologis dari sit

sitokiokin. n. SebeSebelum lum menmenjeljelaskaskan an molmolekul ekul indindiviividualdual, , kamkami i mulmulai ai dendengan gan keskesimimpulapulann mengenai sifat umum dari sitokin.

mengenai sifat umum dari sitokin.

Sifat umum dari Sitokin Sifat umum dari Sitokin  Sitokin me

 Sitokin merupakan rupakan polipeptida yang polipeptida yang dihasilkan sdihasilkan sebagai ebagai respon respon terhadap terhadap mikroba danmikroba dan ant

antigigen en lalain in yayang ng menmenjajadi di peperanrantatara ra dadan n memengngatatur ur reareaksi ksi imimun un dan dan ininflflamaamasi si 

*ambar &&%&". (eskipun sitokin se)ara struktur berbeda, mereka memiliki beberapa *ambar &&%&". (eskipun sitokin se)ara struktur berbeda, mereka memiliki beberapa kesamaan sifat.

kesamaan sifat.

•

• SekSekresresi i sitositokin kin mermerupaupakan kan periperistiwstiwa a yang singkayang singkat t dandan self-limited self-limited . Sitokin. Sitokin

 biasanya

 biasanya tidak tidak disimpan disimpan sebagai sebagai molekul molekul yang yang belum belum terbentuk, terbentuk, dan dan sintesissintesis mereka dimulai dengan transkripsi gen baru sebagai hasil dari aktivasi selular. mereka dimulai dengan transkripsi gen baru sebagai hasil dari aktivasi selular. +k

+ktitivavasi si trtransanskrkripipsisionaonal l inini i berbersisifafat t sesemementntarara, a, dadann mesmessensenger ger RNARNA  yang  yang mengkode sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil, sehingga sintesis sitokin mengkode sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil, sehingga sintesis sitokin  juga

 juga bersifat bersifat sementara. sementara. Produksi Produksi dari dari beberapa beberapa sitokin sitokin dapat dapat se)ara se)ara tambahantambahan diatur dengan proses N+ dan dengan mekanisme pas)a transkripsional, misalnya diatur dengan proses N+ dan dengan mekanisme pas)a transkripsional, misalnya  pelepasan

 pelepasan proteolitik proteolitik dari dari produk produk aktif aktif dari dari prekursor prekursor inaktif. inaktif. Setelah Setelah disintesis,disintesis, sitokin dengan segera disekresi, menghasilkan ledakan pelepasan seperti yang sitokin dengan segera disekresi, menghasilkan ledakan pelepasan seperti yang dibutuhkan.

dibutuhkan.

•

• Kera dari sitokin sering !ersiKera dari sitokin sering !ersifat pleiotrofat pleiotropik danpik dan redundant redundant   *ambar &&%'".  *ambar &&%'".

Pleiotropisme merujuk pada kemampuan dari suatu sitokin untuk bekerja pada Pleiotropisme merujuk pada kemampuan dari suatu sitokin untuk bekerja pada  jenis

 jenis sel yang sel yang berbeda. berbeda. Sifat Sifat ini ini memampukan memampukan sitokin usitokin untuk ntuk memediasi memediasi berbagaiberbagai efek biologis, namun se)ara luas membatasi penggunaan terapeutik dari sitokin efek biologis, namun se)ara luas membatasi penggunaan terapeutik dari sitokin karena pemberian sitokin untuk efek klinis yang diinginkan dapat menghasikan karena pemberian sitokin untuk efek klinis yang diinginkan dapat menghasikan erb

erbagaagai i efeefek k samsampinping g yanyang g tidtidak ak diidiinginginkankan. n. -er-erleblebihaihan n redundant redundant " merujuk " merujuk   pada sifat dari

 pada sifat dari sitokin multipel yang sitokin multipel yang memiliki efek fungsional memiliki efek fungsional yang sama. yang sama. KarenaKarena red

redudaudansi nsi iniini, , antantagonagonis is terterhadahadap p sitsitokiokin n tuntunggal ggal ataatau u mutmutasi asi dardari i suasuatu tu gengen sitokin mungkin tidak memiliki akibat fungsional, seperti yang dapat dialami oleh sitokin mungkin tidak memiliki akibat fungsional, seperti yang dapat dialami oleh sitokin yang lain.

sitokin yang lain.

•

• SitoSitokin kin serisering ng memmempenpengargaru"i u"i sintsintesis dan esis dan kerkera a dardari i sitositokin kin yanyang g lainlain..

Kemampuan dari satu sitokin untuk merangsang produksi dari yang lain yang Kemampuan dari satu sitokin untuk merangsang produksi dari yang lain yang

Pada bab ini, kami membahas mengenai struktur, produksi, dan kerja biologis dari Pada bab ini, kami membahas mengenai struktur, produksi, dan kerja biologis dari sit

sitokiokin. n. SebeSebelum lum menmenjeljelaskaskan an molmolekul ekul indindiviividualdual, , kamkami i mulmulai ai dendengan gan keskesimimpulapulann mengenai sifat umum dari sitokin.

mengenai sifat umum dari sitokin.

Sifat umum dari Sitokin Sifat umum dari Sitokin  Sitokin me

 Sitokin merupakan rupakan polipeptida yang polipeptida yang dihasilkan sdihasilkan sebagai ebagai respon respon terhadap terhadap mikroba danmikroba dan ant

antigigen en lalain in yayang ng menmenjajadi di peperanrantatara ra dadan n memengngatatur ur reareaksi ksi imimun un dan dan ininflflamaamasi si 

*ambar &&%&". (eskipun sitokin se)ara struktur berbeda, mereka memiliki beberapa *ambar &&%&". (eskipun sitokin se)ara struktur berbeda, mereka memiliki beberapa kesamaan sifat.

kesamaan sifat.

•

• SekSekresresi i sitositokin kin mermerupaupakan kan periperistiwstiwa a yang singkayang singkat t dandan self-limited self-limited . Sitokin. Sitokin

 biasanya

 biasanya tidak tidak disimpan disimpan sebagai sebagai molekul molekul yang yang belum belum terbentuk, terbentuk, dan dan sintesissintesis mereka dimulai dengan transkripsi gen baru sebagai hasil dari aktivasi selular. mereka dimulai dengan transkripsi gen baru sebagai hasil dari aktivasi selular. +k

+ktitivavasi si trtransanskrkripipsisionaonal l inini i berbersisifafat t sesemementntarara, a, dadann mesmessensenger ger RNARNA  yang  yang mengkode sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil, sehingga sintesis sitokin mengkode sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil, sehingga sintesis sitokin  juga

 juga bersifat bersifat sementara. sementara. Produksi Produksi dari dari beberapa beberapa sitokin sitokin dapat dapat se)ara se)ara tambahantambahan diatur dengan proses N+ dan dengan mekanisme pas)a transkripsional, misalnya diatur dengan proses N+ dan dengan mekanisme pas)a transkripsional, misalnya  pelepasan

 pelepasan proteolitik proteolitik dari dari produk produk aktif aktif dari dari prekursor prekursor inaktif. inaktif. Setelah Setelah disintesis,disintesis, sitokin dengan segera disekresi, menghasilkan ledakan pelepasan seperti yang sitokin dengan segera disekresi, menghasilkan ledakan pelepasan seperti yang dibutuhkan.

dibutuhkan.

•

• Kera dari sitokin sering !ersiKera dari sitokin sering !ersifat pleiotrofat pleiotropik danpik dan redundant redundant   *ambar &&%'".  *ambar &&%'".

Pleiotropisme merujuk pada kemampuan dari suatu sitokin untuk bekerja pada Pleiotropisme merujuk pada kemampuan dari suatu sitokin untuk bekerja pada  jenis

 jenis sel yang sel yang berbeda. berbeda. Sifat Sifat ini ini memampukan memampukan sitokin usitokin untuk ntuk memediasi memediasi berbagaiberbagai efek biologis, namun se)ara luas membatasi penggunaan terapeutik dari sitokin efek biologis, namun se)ara luas membatasi penggunaan terapeutik dari sitokin karena pemberian sitokin untuk efek klinis yang diinginkan dapat menghasikan karena pemberian sitokin untuk efek klinis yang diinginkan dapat menghasikan erb

erbagaagai i efeefek k samsampinping g yanyang g tidtidak ak diidiinginginkankan. n. -er-erleblebihaihan n redundant redundant " merujuk " merujuk   pada sifat dari

 pada sifat dari sitokin multipel yang sitokin multipel yang memiliki efek fungsional memiliki efek fungsional yang sama. yang sama. KarenaKarena red

redudaudansi nsi iniini, , antantagonagonis is terterhadahadap p sitsitokiokin n tuntunggal ggal ataatau u mutmutasi asi dardari i suasuatu tu gengen sitokin mungkin tidak memiliki akibat fungsional, seperti yang dapat dialami oleh sitokin mungkin tidak memiliki akibat fungsional, seperti yang dapat dialami oleh sitokin yang lain.

sitokin yang lain.

•

• SitoSitokin kin serisering ng memmempenpengargaru"i u"i sintsintesis dan esis dan kerkera a dardari i sitositokin kin yanyang g lainlain..

Kemampuan dari satu sitokin untuk merangsang produksi dari yang lain yang Kemampuan dari satu sitokin untuk merangsang produksi dari yang lain yang

menyebabkan jalur kaskade dimana sitokin kedua atau ketiga dapat memediasi menyebabkan jalur kaskade dimana sitokin kedua atau ketiga dapat memediasi efek biologis dari yang petama. Dua sitokin dapat saling bekerja se)ara antagonis, efek biologis dari yang petama. Dua sitokin dapat saling bekerja se)ara antagonis, menghasikan efek tambahan, atau, pada beberapa kasus, menghasilkan lebih dari menghasikan efek tambahan, atau, pada beberapa kasus, menghasilkan lebih dari yang diharapkan, atau efek sinergistik.

yang diharapkan, atau efek sinergistik.

•

• Kera sitokin dapat !ersifat lokal maupun sistemik Kera sitokin dapat !ersifat lokal maupun sistemik . Sebagian besar sitokin. Sebagian besar sitokin

 bekerja

 bekerja di di dekat dekat dimana dimana mereka mereka diproduksi, diproduksi, maupun maupun pada pada sel sel yang yang sama sama yangyang men

menseksekresresi i sisitoktokin in kera kera autokriautokrinn" " mamaupuupun n papada da sesel l di di sesekikitatarnrnya ya kerakera parakrin

parakrin". Sel ! sering mensekresi sitokin pada daerah pertemuan dengan sel". Sel ! sering mensekresi sitokin pada daerah pertemuan dengan sel yang mempresentasikan antigen, yang disebut sinaps imun lihat -ab ". #ni dapat yang mempresentasikan antigen, yang disebut sinaps imun lihat -ab ". #ni dapat merupakan satu alasan bahwa sitokin sering bekerja pada sel dengan hubungan merupakan satu alasan bahwa sitokin sering bekerja pada sel dengan hubungan den

dengan gan proprodusduser er sitsitokiokin. n. -il-ila a dihdihasiasilkalkan n daldalam am jumjumlah lah besbesarar, , sitsitokiokin n dapdapatat memasuki sirkulasi dan bekerja pada jarak yang jauh dari daerah produksi 

memasuki sirkulasi dan bekerja pada jarak yang jauh dari daerah produksi kerakera endokrin

endokrin".".

•

• SiSitoktokin in memengngawawali ali kerkera a memerereka ka dedengangan n memengingikat kat rereseseptoptor r memem!m!rarann

spesifik pada sel target

spesifik pada sel target. eseptor untuk sitokin sering mengikat ligan mereka. eseptor untuk sitokin sering mengikat ligan mereka dengan afinitas tinggi dengan konstanta disosiasi nilai K 

dengan afinitas tinggi dengan konstanta disosiasi nilai K dd" dengan rentang antara" dengan rentang antara

&/

&/%&/%&/ _{hingga &/ hingga &/}%&'%&' _{(. Sebagai pertimbangan, tinjauan ulang bahwa antibodi se)ara (. Sebagai pertimbangan, tinjauan ulang bahwa antibodi se)ara}

umum mengikat antigen dengan K 

umum mengikat antigen dengan K dd  sebanyak &/  sebanyak &/%0%0  hingga &/  hingga &/%&&%&&  ( dan bahwa  ( dan bahwa

molekul kompleks histokompatibilitas mayor (12" mengikat peptida dengan K  molekul kompleks histokompatibilitas mayor (12" mengikat peptida dengan K dd

hanya sekitar &/

hanya sekitar &/%3%3 _{(". Sebagai akibatnya, hanya sejumlah ke)il dari sitokin yang (". Sebagai akibatnya, hanya sejumlah ke)il dari sitokin yang}

dibutuhkan untuk menempati reseptor dan meningkatkan efek biologis. Sebagian dibutuhkan untuk menempati reseptor dan meningkatkan efek biologis. Sebagian  besar

 besar sel sel memiliki memiliki kadar kadar yang yang rendah rendah dari dari reseptor reseptor sitokin sitokin kurang kurang lebih lebih &//&// hingga &/// reseptor tiap sel", namun ini )ukup untuk menginduksi respon.

hingga &/// reseptor tiap sel", namun ini )ukup untuk menginduksi respon.

•

• SinySinyal al eksteksternaernal l menmengatugatur r ekseksprepresi si dari dari resreseptoeptor r sitositokin kin dan dan kemukemudiadiann

responsi#itas dari sel ter"adap sitokin

responsi#itas dari sel ter"adap sitokin. (isalnya, rangsangan dari limfosit !. (isalnya, rangsangan dari limfosit ! atau - oleh antigen menyebabkan ekspresi yang meningkat dari reseptor sitokin. atau - oleh antigen menyebabkan ekspresi yang meningkat dari reseptor sitokin. 4nt

4ntuk uk alaalasan san iniini, , selselama ama resrespon pon imimun, un, limlimfosfosit it spespesifsifik ik antantigeigen n mermerupakupakanan res

respondponder er yanyang g ististimimewa ewa untuntuk uk menmenseksekresresi i sitsitokiokin. n. #ni #ni mermerupakupakan an salsalah ah satsatuu mekanisme untuk mempertahankan spesifisitas dari respon imun, bahkan sitokin mekanisme untuk mempertahankan spesifisitas dari respon imun, bahkan sitokin sendiri tidak spesifik antigen. 5kspresi reseptor juga diatur oleh sitokin itu sendiri, sendiri tidak spesifik antigen. 5kspresi reseptor juga diatur oleh sitokin itu sendiri,

termasuk sitokin yang sama yang mengikat reseptor, memampukan penguatan  positif atau umpan balik negatif.

• $espon selular !agi se!agian !esar sitokin terdiri dari peru!a"an dalam

ekspresi gen pada sel target% meng"asilkan ekspresi dari fungsi !aru dan

kadang dalam proliferasi dari sel target. -anyak dari perubahan dalam ekspresi

gen yang diinduksi oleh sitokin menghasilkan diferensiasi dari limfosit ! dan -dan aktivasi dari sel efektor seperti makrofag. (isalnya, sitokin merangsang  perubahan dari isotipe antibodi pada sel -, diferensiasi dari sel ! helper  menjadi subset !1& dan !1', dan aktivasi dari mekanisme mikrobisida pada fagosit.

Perke)ualian untuk peraturan adalah sitokin yang bekerja melalui pola ekspresi gen yang berubah merupakan kemokin, yang meningkatkan migrasi sel )epat, dan sitokin yang disebut faktor nekrosis tumor !N6", yang menginduksi apoptosis dngan mengaktivasi en7im selular tanpa transkripsi gen baru atau sintesis protein.

Kelompok Fungsional dari Sitokin

4ntuk pembahasan kita, kami mengelompokkan sitokin menjadi tiga kelompok  fungsional utama berdasarkan kerja biologis utama mereka8

&. &ediator dan regulator dari imunitas innate  dihasilkan terutama oleh fagosit mononuklear sebagai respon untuk agen infeksius. Produk bakteri, misanya lipopolisakarida $PS", dan produk virus, misalnya N+ rantai ganda, se)ara langsung merangsang makrofag untukm ensekresi sitokin ini sebagai bagian dari imunitas innate. Sitokin yang sama dapat juga disekresi oleh makrofag yang diaktivasi oleh se ! yang dirangsang oleh antigen misalnya sebagai bagian dari imunitas adaptif yang diperantarai oleh sel". Sebagian besar anggota dari kelompok sitokin ini bekerja pada sel endotelial dan leukosit untuk merangsang reaksi inflamasi dini untuk mikroba, dan beberapa fungsi untuk mengatur respon ini. Sel NK juga memproduksi sitokin selama reaksi imun innate.

'. &ediator dan regulator dari imunitas adaptif  dihasilkan utamanya oleh

limfosit ! sebagai respon untuk pengenalan spesifik dari antigen asing. -eberapa sitokin sel ! berfungsi se)ara primer untuk mengatur pertumbuhan dan diferensiasi dari berbagai populasi limfosit dan dengan demikian memiliki

 peranan yang penting dalam fase aktivasi dari respon imun yang bergantung pada sel !. Sitokin lain yang diperoleh dari sel ! mengambil, mengaktivasi, dan mengatur sel efektor yang terspesialisasi, misalnya fagosit mononuklear, neutrofil, dan eosinofil, untuk mengeliminasi antigen pada fase efektor dari respon iimun adaptif.

9. Stimulator dari "ematopoesis dihasilkan oleh sel stromal sumsum tulang,

leukosit, dan sel lain, dan merangsang pertumbuhan dan diferensiasi dari leukosit imatur.

Pada umumnya, sitokin dari imunitas innate dan adaptif dihasilkan oleh populasi sel yang berbeda dan bekerja pada sel target yang berbeda !abel &&%&". Namun,  perbedaan ini tidak absolut karena sitokin yang sama dapat dihasilkan selama reaksi imun

innate  dan adaptif, dan sitokin yang berbeda dihasilkan selama reaksi tersebut dapat memiliki kerja yang tumpang tindih.

$eseptor dan 'em!erian Sinyal Sitokin

Sebelum kami menjelaskan fungsi dari sitokin individual, berguna untuk  menyimpulkan sifat dari reseptor sitokin dan bagaimana mereka mentransduksi sinyal sebagai akibat dari ikatan pada sitokin. Seluruh reseptor sitokin terdiri dari satu atau lebih  protein transmembran yang bagian ekstraselularnya bertanggug jawab untuk ikatan

sitokin dan bagian sitoplasmiknya bertanggung jawab untuk memulai jalur pemberian sinyal intraselular. :alur pemberian sinyal ini se)ara umum diaktivasi oleh  pengelompokan reseptor yang diinduksi ligan, bersama%sama dengan bagian sitopasmik 

dari dua atau lebih molekul reseptor dalam proses yang serupa dengan pemberian sinyal oleh reseptor sel ! dan - untuk antigen lihat -ab  dan ;".

Pengelompokan yang paling luas digunakan untuk reseptor sitokin berdasarkan  pada homologi struktural di antara domain ikatan sitokin ekstraselular. (enurut  pengelompokan ini, reseptor sitokin dibagi menjadi < famili *ambar &&%9+".

• $eseptor sitokin tipe I, disebut juga reseptor hemopoietin, mengandung satu atau

lebih salinan dari domain dengan dua pasangan yang diawetkan dari residu sistein dan sebuah =S>=S, dimana > merupakan asam amino. eseptor ini umumnya  berikatan dengan sitokin yang terlipat ke dalam empat rantai ? heliks. Sifat yang

diawetkan dari reseptor diduga membntuk struktur yang mengikat empat sitokin ? helikal, namun spesivisitas untuk sitokin individual ditentukan dengan residu asam amino yang bervariasi dari satu reseptor ke reseptor yang lain. eseptor ini terdiri dari rantai yag terikat ligan se)ara unik dan satu atau ebih rantai yang mentransduksi sinyal, yang sering digunakan se)ara bersama%sama dengan reseptor untuk sitokin yang berbeda *ambar &&%9-".

• $eseptor sitokin tipe II  serupa dengan reseptor tipe # dengan sifat dari dua

domain ektraselular dengan sistein yang diawetkan, namun reseptor tipe ## tidak  mengandung bentuk =S=S. eseptor ini mengandung satu rantai polipeptida yang mengikat ligan dan satu rantai yang mentransduksi sinyal.

• -eberapa reseptor sitokin mengandung domain imunoglobulin #g" ektraselular 

dan oleh karena itu dikelompokkan sebagai anggota dari superfamili Ig. Kelompok reseptor ini mengikat berbagai sitokin yang diberi sinyal oleh mekanisme yang berbeda.

• $eseptor TNF menjadi bagian famili dari reseptor beberapa dari mereka bukan

reseptor sitokin" dengan domain ekstraselular yang kaya akan sistein yang telah diawetkan. Pada ikatan ligan, reseptor ini mengaktivasi protein intraselular yang  berhubungan yang menginduksi apoptosis atau merangsang ekspresi gen, atau

keduanya.

• Tuu" reseptor ()"elikal transmem!ran disebut juga reseptor serpentin, karena

domain transmembran mereka tampak seperti ular yang bergerak maju mundur  sepanjang membran, dan reseptor yang berpasangan dengan protein, karena jalur  sinyal mereka meliputi protein pengikat *!P *". *enom mamalia mengkode  berbagi reseptor yang terlibat dalam merangsang lingkungan. Pada sistem imun, anggota dari kelas reseptor ini memediasi respon yang )epat dan smentara dari famili sitokin yang disebut dengan kemokin.

eseptor sitokin juga dapat dikelompokkan berdasarkan jalur transduksi sinyal yang mereka aktivasi !abel &&%'". Pengelompokan tersebut akan berhubungan dengan homolog struktural dalam daerah sitoplasmik dari rantai sinya dari reseptor. Pada  berbagai kasus, anggota dari famii yang ditentukan engan domain ekstraselular 

mengikat jalur transduksi sinyal yang serupa. Kami menjelaskan sifat prinsip dari jalur  sinyal yang berbeda saat kami mempertimbangkan sitokin individual.

Dengan pendahuluan terhadap sifat yang sama dari sitokin, kami melangkah ke  pembahasan mengenai sitokin individua. Kami menyimpulkan setiap bagian dengan

sebuah ulasan mengenai peranan sitokin pada respon inang yang sesuai.

Sitokin yang &emediasi dan &engatur Imunitas  Innate

Komponen penting dari respon imun innate awal terhadap virus dan bakteri merupakan sekresi dari sitokin, yang memediasi berbagai fungsi efektor dari imunitas innate lihat -ab &'". Pada bagian ini, pertama%tama kami menjelaskan sitokin inividual dari imunitas innate !abel &&%9", dan kemudian kami menyimpulkan bagaimana fungsi sitokin dalam pertahanan inang dan inflamasi. Satu sitokin, #6N%@, memainkan  peranan penting baik pada imunitas innate maupun adaptifA ini dibahas lebih lanjut pada  bab ini.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

TNF merupakan mediator utama dari respon inflamasi akut pada !akteri gram negatif dan mikro!a infeksius lain dan !ertanggung awa! untuk !er!agai

komplikasi sistemik dari infeksi yang para". !N6 disebut juga dengan !N6%? untuk 

alasan historis dan untuk membedakan dengan !N6%B yang berhubungan erat, atau limfotoksin". !N6 pada mulanya diidentifikasi dan juga diberi nama" sebagai substansi yang berada dalam serum dari hewan yang diterapi dengan endotoksin bakterial lipopolisakarida, atau $PS" yang menyebabkan nekrosis dari tumor in vivo. Seperti yang akan kita bahas lebih lanjut, efek ini disebabkan oleh komplikasi patologis dari konsentrasi !N6 yang tinggi.

 Produksi, Struktur, Reseptor 

Sum!er selular utama dari TNF adala" fagosit mononuklear yang diakti#asi ,

meskipun sel ! yang dirangsang oleh antigen, sel NK, dan sel mast dapat juga mensekresi  protein ini. angsangan yang paling kuat untuk meningkatkan produksi !N6 oleh

oleh bakteri gram negatif, yang melepaskan $PS. #6N%@, diproduksi oleh sel ! dan sel  NK, menambah sintesis !N6 dengan makrofag yang dirangsang oleh $PS.

Pada fagosit mononuklear, !N6 disintesis sebagai protein membran tipe ## nonglikosilasi, dengan terminus amino intraselular dan terminus karboksil ekstraselular   besar. !N6 membran diekspresikan sebagai homotrimer dan dapat terikat dengan satu tipe dari reseptor !N6 !N6%##". -entuk membran dari !N6 dipe)ah oleh metaloproteinase yang berhubungan denngan membran, melepaskan sebuah polipeptida &0%kD. !iga dari rantai polipeptida ini berpolimerisasi untuk membentuk protein !N6 sirkulasi <&%kD. !N6 yang disekresi dianggap memiliki bentuk piramid bersudut tiga, masing%masing sisi dari piramid dibentuk oleh satu sub unit *ambar &&%C". Daerah ikatan reseptor berada pada dasar dari piramid, memampukan ikatan yang simultan dari sitokin terhadap tiga molekul reseptor.

!erdapat dua reseptor !N6 yang berbeda dari ukuran molekul << D disebut reseptor tipe # !N6 !N6%#E, atau reseptor p<<" dan 0< kD disebut reseptor tipe ## !N6 !N6%##E, atau reseptor p0<". +finitas dari !N6 untuk reseptornya biasanya rendah untuk sitokin, K d hanya sebesar F& G &/%; ( untuk ikatan pada !N6%# dan F< G &/%&/ (

untuk ikatan dengan !N6%##. Kedua reseptor !N6 berada pada hampir seluruh tipe sel yang diperiksa. eseptor !N6 dalh anggota dari famili protein, sebagian besar dari mereka terlibat dalam respon imun dan inflamasi Kotak &&%&". Sitokin terikat dengan  beberapa anggota famili reseptor !N6, misalnya !N6%##, menyebabkan rekrutmen dari  protein, disebut faktor yang berhubungan dengan reseptor !N6 !+6", pada domain sitoplasmik dari reseptor. !+6 dengan kut mengaktivasi faktor transkripsi, men)atat faktor nuklear H- N6%H-" dan protein aktivasi%& +P%&". Sitokin yang terikat pada anggota famili lain, misalnya !N6%#, menyebabkan rekrutmen dari protein adapter yang mengaktivasi kaspase dan mema)u apoptosis, meskipun sinyal !N6%# juga mengaktivasi faktor transkripsi. (ekanisme yang menentukan apakah aktivasi selular  atau apoptosis merupakan efek dominan dari !N6 masih belum dapat dijelaskan dengan  baik. !ikus yang diberi !N6%# menunjukkan pertahanan inang yang lebih terganggu

dibandingkan tikus yang diberi !N6%##, menunjukkan bahwa !N6%# lebih penting bagi fungsi dari sitokin.

 Aksi Biologis

Fungsi fisiologis dasar dari TNF adala" untuk merangsang rekrutmen dari neutrofil dan monosit untuk daera" infeksi dan untuk mengakti#asi sel ini untuk 

mengeradikasi mikro!a *ambar &&%<". !N6 memediasi efek ini dengan beberapa kerja

 pada sel endotelial pembuluh darah dan leukosit.

• !N6 menyebabkan sel endotelial vaskular untuk menunjukan molekul adesi yang

membuat permukaan endotelial melekat untuk leukosit, mulanya untuk neutrofil dan selanjutnya untuk monosit dan limfosit. (olekul adesi yang paling penting adalah selektin dan ligan untuk integrin leukosit lihat -ab 3, kotak 3%' dan 3%9". Kelanjutan dari kejadian dalam rekrutmen leukosit ke daerah infeksi akan dijelaskan lebih rin)i pada -ab &' dan &9.

• !N6 merangsang sel endotelial dan makrofag untuk mensekresi kemokin dibahas

selanjutnya" yang meningkatkan afinitas dari integrin leukosit untuk ligan mereka dan menginduksi kemotaksis dan rekrutmen dari leukosit. !N6 juga berperan  pada fagosit mononuklear untuk merangsang sekresi dari #$%&, yang fungsinya mirip dengan !N6 itu sendiri lihat selanjutnya". #ni merupakan )ontoh dari kaskade sitokin yang memiliki kesamaan atau aktivitas biologi komplementer.

• Sebagai tambahan dari peranannya dalam inflamasi, !N6 menginduksi apoptosis

dari beberapa jenis sel. Signifikansi fisiologis dari respon ini tidak diketahui.

Kerja dari !N6 pada endotelium dan leukosit sangat penting untuk respon inflamasi lokal terhadap mikroba. -ila terdapat jumlah yang tidak adekuat dari !N6 misalnya pada hewan yang diterapi dengan antibodi anti !N6 netralisir atau pada tikus yang diberi gen !N6", akibat dapat gagal untuk mengandung infeksi. !N6 juga berperan dalam reaksi inflamasi lokal yang melukai inang misalnya dalam penyakit autoimun" lihat -ab &". +ntibodi netralisir terhadap !N6 dan reseptor !N6 yang larut digunakan se)ara klinis untuk mengurangi inflamasi pada pasien dengan rematoid artritis dan  penyakit usus inflamasi.

'ada infeksi yang para"% TNF di"asilkan dalam umla" !esar dan

menye!a!kan kelanan klinis sistemik dan patologis. -ila rangsangan untuk produksi

memasuki aliran darah dan bekerja pada daerah yang jauh sebagai hormon endokrin lihat *ambar &&%<". Kerja sistemik utama dari !N6 adalah sebagai berikut.

• !N6 bekerja pada hipotalamus untuk menginduksi demam dan oleh karena itu

disebut sebagai pirogen endogen misalnya yang berasal dari inang" untuk  membedakannya dari $PS, yang berfungsi sebagai pirogen eksogen yang berasal dari mikroba". Produksi demam sebagai respon terhadap !N6 dan #$%&" dimediasi oleh peningkatan sintesis dari prostaglandin dengan sel hipotalamik  yang dirangsang oleh sitokin. Penghambat sintesis prostaglandin, misalnya aspirin, mengurangi demam dengan menghambat kerja dari !N6 dan #$%&.

• !N6 bekerja dalam hepatosit untuk meningkatkan sintesis dari protein serum

tertentu, misalnya amiloid serum protein + dan fibrinogen. *abungan dari protein  plasma yang diperoleh dari hepatosit yang diinduksi oleh #N6 dan oleh #$%& dan #$%3, dua sitokin lain dari imunitas innate, merupakan respon fase akut dari rangsangan inflamasi lihat -ab &', Kotak &'%'".

• Produksi yang diperpanjang dari !N6 menyebabkan pembuangan dari sel otot dan

lemak, disebut kakeksia. Pembuangan ini merupakan hasl dari penekanan nafsu makan yang diinduksi oleh !N6 dan pengurangan sintesis dari lipoprotein lipase, en7im yang diperlukan untuk melepas asam lemak dari lipoprotein yang  bersirkulasi sehingga mereka dapat digunakan oleh jaringan.

• -ila sejumlah besar dari !N6 diproduksi, dengan konsentrasi serum men)apai &/

%0 _{( atau lebih, kontraktiitas miokardial dan tonus otot polos vaskular dihambat}

menghasilkan penurunan yang nyata dalam tekanan darah, atau syok.

• !N6 menyebabkan trombosis intravaskular, umumnya sebagai hasil dari

kehilangan sifat antikoagulan normal dari endotelium. !N6 merangsang ekspresi sel endotelial dari faktor jaringan, aktivator kuat dari koagulasi, dan menghambat ekspresi dari trombomodulin, sebuah penghambat koagulasi. Perubahan endotelial ini diperluas dengan aktivasi dari neutrofil, yang menyebabkan sumbatan vaskular  oleh sel ini. Kemampuan dari sitokin untuk menyebabkan nekrosis dari tumor, yang merupakan dasar dari namanya, utamanya merupakan hasil dari trombois dari tumor pembuluh darah.

• Kadar sirkulasi yang tinggi dari !N6 menyebabkan gangguan metabolik yang

 parah, penurunan dalam konsentrasi gula darah hingga kadar yang tidak sesuai untuk kehidupan. 1al ini disebabkan oleh penggunaan glukosa se)ara berlebihan oleh otot dan kegagalan dari hati untuk menggantikan glukosa.

Komplikasi dari sepsis bakterial gram negatif merupakan sindrom yang disebut syok septik atau syok endotoksin", yang ditandai dengan kolaps vaskular, koagulasi intravaskular menyeluruh, dan gangguan metabolik. Sindrom ini disebabkan oleh  produksi dari !N6 dan sitokin lain yang diinduksi oleh $PS, termasuk #$%&', #6N%@, dan #$%& yang terakhir juga diproduksi sebagai respon terhadap !N6 sendiri, sebagai bagian dari kaskade sitokin". Konsentrasi dari !N6 serum dapat merupakan perkiraan dari hasil infeksi gram negatif yang parah. #ni merupakan salah satu dari beberapa )ontoh dari kelainan dimana kadar pengukuran dari sitokin yang bersirkulasi informatif. Syok septik  dapat direproduksi dalam hewan eksperimental dengan pemberian $PS atau !N6 lihat -ab &', Kotak &'%'". +ntagonis dari !N6 dapat men)egah kematian pada model eksperimental, tapi per)obaan klinis dengan antibodi anti%!N6 atau dengan reseptor N6 yang larut tidak menunjukkan manfaat pada pasien dengan sepsis. Penyebab dari kegagalan terapeutik ini belum diketahui, namun dapat disebabkan oleh sitokin lain yang meningkatkan respon yang sama dengan N6, sebuah )ontoh dari redudansi.

!erdapat banyak sitokin dan protein membran yang termasuk dalam famili reseptor !N6%!N6, dan mereka memiliki fungsi yang penting dalam respon imun innate dan adaptif. Dua protein membran yang merupakan anggota dari famii !N6% adalah 2DC/ dan 6asA fungsi mereka dibahas dalam bab lain. +nggota yang baru ditemukan dari famili !N6% merupakan protein yang disebut osteoprotegerin OP*" atau aktivator   protein dari N6%H- +NK". eseptor ditunjukkan pada osteoklas dan beberapa

makrofag dan sel dendritik. Sitokin yang meupakan ligan untuk reseptor ini, disebut ligan OP* atau ligan +NK, dibuat oleh sel ! yang teraktivasi. Produksi dari sitokin ini memainkan peranan penting dalam resorpsi tulang pada berbagai keadaan, misalnya artritis.

+I,)*-Fungsi utama dari I,)*% serupa dengan pada TNF% adala" se!agai mediator

!agi respon inflamasi inang pada infeksi dan rangsangan inflamasi lain. #$%&

 bersama%sama dengan !N6 berfungsi dalam imunitas innate dan inflamasi.

 Produksi, Struktur, Reseptor 

Sum!er selular utama dari I,)*% seperti pada TNF% adala" fagosit

mononuklear yang terakti#asi. Produksi #$%& oleh fagosit mononuklear diinduksi

dengan produk bakterial seperti $PS dan oleh sitokin lain misalnya !N6. !idak seperti !N6, #$%& juga diproduksi oleh banyak jenis sel lain selain makrofag, misalnya neutrofil, sel epitelial misalnya keratinosit", dan sel endotelial.

!erdapat dua bentuk dari #$%&, disebut #$%&? dan #$%&B, yang kurang dari 9/I homolog satu sama lain, namun mereka terikat dengan reseptor permukaan sel yang sama dan memediasi aktivitas biologis yang sama. Kedua polipeptida #$%& disintesis sebagai  prekursor 99%kD dan disekresi sebagai protein matur &0%kD. -entuk aktif dari #$%&B merupakan produk yang terpe)ah, namun #$%&? bersifat aktif baik sebagai prekursor 99% kD maupun sebagai produk terpe)ah yang lebih ke)il. #$%&B se)ar proteolitik dipe)ah oleh protease, disebut en7im pengubah #$%&B #25", untuk menghasilkan protein yang disekresi aktif se)ara biologis. #25 merupakan anggota dari famili protein protease mamalia yang pertama kali dijelaskan yang disebut kaspase. -anyak anggota dari famili ini terlibat dalam kematian apoptosis dalam berbagai sel lihat -ab &/,Kotak &/%'". !idak  seperti kebanyakan protein yang disekresi, baik #$%&? maupun #$%&B tida memiliki lanjutan sinyal hidrofobik untuk menuju polipeptida nasens untuk retikulum endoplasma, dan kami tidak mengetahui bagaimana molekul ini disekrei. Sebagian besar dari #$%& yang ditemukan pada sirkulasi adalah #$%&B.

Dua reseptor membran yang berbeda untuk #$%& telah diketahui, dan keduanya adalah anggota dari superfamili #g. eseptor tipe # ditunjukkan pada hampir seluruh jenis sel dan merupakan reseptor utama untuk respon yang dimediasi oleh #$%&. eseptor tipe ## ditunjukkan pada sel - namun dapat diinduksi pada jenis sel yang lain. #ni tidak  menginduksi respon terhadap #l%&, dan fungsi utamanya mungkin berperan sebagai umpan yang se)ara kompetitif menghambat ikatan #$%& dengan reseptor sinyal tipe #.  bagian sitoplasmik dari reseptor #$%& tipe # homolog pada domain dari reseptor seperti

Toll , yang terlibat dalam pertahanan terhada infeksi ihat -ab &', Kotak &'%&". #katan dari #$%& pada reseptor #$%& tipe # menyebabkan aktivasi dari kinase yang disebut kinase yang  berhubungan dengan reseptor #$%& tipe # #+K" dan pastinya untuk aktivasi dari

N6%H-dan faktor transkripsi lihat Kotak &&%&".

 Aksi Biologis

5fek biologis dari #$%& serupa dengan !N6 dan bergantung pada jumah sitokin yang dihasilkan.

• -ila disekresi pada konsentrasi rendah, #$%& berfungsi sebagai mediator dari

inflamasi lokal. #$%& bekerja pada sel endotelial untuk meningkatkan ekspresi dari molekul permukaan yang memediasi perlekatan leukosit, seperti ligan untuk  integrin.

• -ila disekresi pada jumlah yang lebih besar, #$%& memasuki aliran darah dan

meningkatkan efek endokrin. #$%& sistemik berbagi dengan !N6 kemampuan untuk menyebabkan demam, untuk menginduksi sintesis dari protein plasma fase akut oleh hati, dan untuk memulai pembuangan metabolik kakeksia".

Kesamaan antara kerja #$%& dan !N6 tampaknya mengejutkan pada nilai yang  berhadapan karena sitokin dan reseptornya berbeda se)ara struktural. Penjelasan yang mungkin untuk efek biologis serupa adalah bahwa reseptor untuk kedua sinyal sitokin oleh protein homolog dan mengaktivasi faktor transkripsi yang sama lihat Kotak &&%&".  Namun, terdapat beberapa perbedan antara #$%& dan !N6. (isalnya, #$%& tidak 

menginduksi kematian apoptotik dari sel, dan bahkan pada konsentrasi sistemik yang lebih tinggi, dengan sendirinya tidak menyebabkan perubahan patofisiologi dari syok  septik.

6agosit mononuklear menghasilkan penghambat natural dari #$%& yang se)ara struktural homolog dengan sitokin dan terikat dengan reseptor yang sama tapi inaktif  se)ara biologis, sehingga berfungsi sebagai inhibitor kompetitif dari #$%&. Oleh karena itu disebut antagonis reseptor #$%& #$%&ra". #$%&ra dapat menjadi regulator endogen dari kerja #$%&. 4saha untuk menghambat kerja #$%& dengan #$%&ra atau reseptor yang larut  belum memiliki manfaat dalam per)obaan klinis dari syok septik atau artritis, mungkin

Kemokin

Kemokin merupakan keluarga yang !esar dari sitokin yang "omolog se.ara struktural yang merangsang pergerakan leukosit dan mengatur migrasi dari

leukosit dari dara" ke aringan. Nama JkemokinJ merupakan singkatan dari Jsitokin

kemotaktikJ. -eberapa kemokin dapat dihasilkan oleh berbagai sel sebagai respon atas rangsangan inflamasi dan merekrut leukosit dari daerah inflamasiA kemokin lain dihasilkan se)ara normal pada jaringan yang berma)am%ma)am dan merekrut leukosit terutama limfosit" pada jaringan ini pada keadaan tidak adanya inflamasi.

Struktur, Produksi, Reseptor 

Seluruh kemokin adalah polipeptida % hingga &'%kD yang mengandung dua lingkaran disulfida internal. Sekiar </ kemokin yang berbeda telah diidentifikasi, dan mungkin terdapat lebih banyak lagi. Kemokin dikelompokkan menjadi famili  berdasarkan jumlah an lokasi dari residu sistein terminal N. Dua famili utama dalah

kemokin 22, dimana residu sistein yang berdekatan, dan famili 2>2, dimana residu ini dipisahkan oleh satu asam amino. Perbedaan ini berhubungan dengan organisasi dari subfamii ke dalam kelompok gen yang terpisah. Pada inflamasi, kemokin 2>2 bekerja se)ara utama pada neutrofil, dan kemokin 22 bekerja utamanya di monoit, limfosit, dan eosinofil. Sejumlah ke)il dari kemokin memiliki sistein tunggal famili 2" atau dua sistein dipisahkan oleh tiga asam amino 2>92". Kemokin pada mulanya diberi nama

 berdasarkan bagaimana mereka diidentifikasi dan respon apa yang mereka pa)u. 4saha telah dilakukan dewasa ini untuk mengembangkan nomenklatur standar berdasarkan di  bagian mana reseptor dari kemokin terikat lihat selanjutnya".

Kemokin terli!at dalam reaksi inflamasi yang di"asilkan ole" leukosit se!agai respon untuk rangsangan eksternal% dan kemokin yang mengatur lalu lintas sel melalui aringan yang di"asilkan se.ara !erturutan ole" !er!agai sel dalam

 aringan ini. Kemokin dari subfamili 22 dan 2>2 dihasilkan oleh leukosit dan beberapa

 jenis dari sel jaringan, misalnya sel endotelial, sel epitelial, dan fibroblas. Pada berbagai sel ini, sekresi dari kemokin diinduksi oleh mikroba dan oleh sitokin inflamasi, khususnya !N6 dan #$%&. -eberapa kemokin 22 juga dihasilkan oleh sel ! yang

dirangsang oleh antigen, memberikan hubungan antara imunitas adaptif dan rekrutmen dari leukosit inflamasi. -eberapa kemokin dihasilkan se)ara konstitutif misalnya tanpa adanya rangsangan inflamasi" dalam organ limfoid, dan ini terlibat dalam lalu lintas fisiologis dari limfosit sepanjang organ. Kemokin dari kedua subfamili terikat pada  proteoglikan sulfat heparan pada sel endotelial dan tampak pada jalur ini untuk leukosit

yang sirkulasi. Pada faktanya, bentuk yang berhubungan dengan sel dapat menjadi bentuk  fungsional utama dari kemokin. Penampilan selular tampaknya memberikan konsentrasi lokal yang tinggi dari kemokin, yang fungsinya untuk merangsang pergerakan dari leukosit yang melekat pada endotelium melalui molekul adhesi lihat -ab &9".

Sebelas reseptor yang berbeda untuk kemokin 2 yang disebut 22& hingga 22&&" dan enam untuk kemokin 2>2 disebut 2>2& hingga 2>23" telah diidentifikasi, dan daftar ini hampir pasti tidak lengkap *ambar &&%3". eseptor kemokin ditunjukkan pada leukosit, dengan jumah perbedaan terbesar reseptor kemokin tampak   pada sel !. eseptor meningkatkan spesifisitas yang tumpang tindih untuk kemokin

dalam masing%masing subfamili, dan pola dari ekspresi selular dari respstor menentukan sel tipe mana yang berespon terhadap kemokin yang mana. Seluruh reseptor kemokin memiliki struktur yang khas dengan tujuh domain ?%helikal transmembran. Sifat ini tampak pada reseptor lain yang berpasangan dengan protein pengikat trimetrik guanosin trifosfat *!P" Protein *", dan reseptor tersebut termasuk dalam famili dari reseptor  yang berpasangan dengan protein * *P2". -ila diikat dengan ligan, reseptor ini  berperan sebagai protein penukar *!P, mengkatalis penggantian dari guoanosin difosfat *DP" yang terikat oleh *!P. -entuk yang berhubungan dengan *!P dari protein * ini dapat mengaktivasi berbagai en7im selular, termasuk beberapa yang merangsang  pergerakan selular. eseptor kemokin dapat dengan segera diturunkan dengan paparan  pada kemokin, dan ini merupakan mekanisme untuk mengakhiri respon.

-eberapa reseptor kemokin tertentu, misalnya 22< dan 2>2C, berperan sebagai koreseptor untuk virus imunodefisiensi manusia 1#" lihat -ab '/". -eberapa limfosit ! yang diaktivasi mensekresi kemokin yang terikat pada 22< dan menghambat infeksi dengan 1# melalui persaingan dengan virus.

Kemokin ditemukan berdasarkan aktivitas mereka sebagai kemoatraktan leukosit, namun saat ini kita mengetahui bahwa merreka memerankan berbagai fungsi penting di dalam sistem imun dan sistem yang lain.

• Kemokin merekrut sel dari perta"anan inang menuu daera" infeksi.

ekrutmen leukosit merupakan hasil dari beberapa aksi berkelanjutan dari kemokin pada sel ini. Kemokin yang ditunjukkan pada sel endotelial yang terikat  pada aktivitas heparan pada leukosit berperan pada endotelium dan meningkatkan afinitas dari integrin leukosit untuk ligan mereka lihat -ab 3, *ambar 3%&&". $angkah dari aktivasi integrin ini penting untuk perlekatan kuat dari leukosit pada endotelium, seperti pada permulaan dari migrasi berkelanjutan menuju jaringan ekstravaskular. Perlu diingat bahwa ekspresi rangsangan dari !N6 dan #$%& dari ligan integrin dari endotelium dan kemudian dua sitokin dan kemokin ini berperan se)ara bersamaan dalam proses dari migrasi leukosit. Kemokin menginduksi  pergerakan dari leukosit dan migrasi mereka menuju gradien kimiawi dari sitokin dengan merangsang polimerisasi perubahan dan depolimerisasi dari filamen aktin. Kemokin yang berbeda berperan dalam sel yang berbeda dan kemudian mengatur  sifat dari infiltrat inflamasi. (isalnya, kemokin 2>2 #$% lebih utama merekrut neutrofil, dan kemokin 22 eotaksin merekrut eosinofil.

• Kemokin mengatur lalu lintas dari limfosit dan leukosit lain melalui aringan

limfoid perifer. -eberapa dari penemuan yang paling mengejutkan mengenai

kemokin adalah peranan mereka dalam migrasi normal dari sel imun ke dlam organ limfoid. Pada -ab ', kami menyebutkan peran dari kemokin yang berbeda dalam meningkatkan migrasi dari sel !, sel -, dan sel dendritik pada daerah yang  berbeda dari organ limfoid perifer lihat *ambar '%&&, -ab '". -erbagai kemokin  juga meningkatkan migrasi dari sel efektor dan sel ! memory yang telah diaktivasi sebelumnya pada jaringan non limfoid, termasuk organ mukosa dan kulit. Selektivitas dari tipe sel yang berbeda untuk jaringan yang berbeda  bergantung pada perluasan yang luas dan reseptor kemokin yang mana yang

ditunjukkan pada tipe sel.

• kemokin juga terlibat dalam perkembangan dari organ nonlimfoid yang

dalam perkembangan dari jantung dan otak ke)il. Peran dari kemokin ini tidak  diperkirakan dan meningkatkan kemungkinan dari yang lain seperti yang belum fungsi ditemukan dalam morfogenesis.

Interleukin */

+I,)*/-Interleukin */ meupakan mediator utama untuk respon imun innate  awal pada mikro!a intraselular dan ini merupakan induser  kun.i dari imunitas yang

dimediasi ole" sel% respon imun adaptif untuk mikro!a ini. #$%&' pada awalnya

diidentifikasi sebagai aktivator dari fungsi sel NK sitolitik, namun kerja yang paling  penting adalah untuk merangsang produksi #6N%@ oleh sel ! sebagaimana oleh sel NK.

#$%&' terdapat sbagai heterodimer yang berhubungan dengnan disulfida dari sub unit 9<%kD p9<" dan C/%kD pC/". Sub unit p9< memiliki empat struktur domain globular ?%helikal. Sub unit pC/ homolog tidak untuk sitokin lain tapi untuk reseptor bagi #$%3, mengandung baik domain seperti #g dan sifat motif dari reseptor sitokin tipe #.

Sum!er utama dari I,)*/ adala" fagosit mononuklear yang teraakti#asi dan

sel dendritik . -erbagai sel tampak mensintesis sub unit p9<, tapi hanya +P2 ini yang

menghasilkan komponen pC/ dan oleh karena itu sitokin yang aktif se)ara biologis. Selama reaksi imun innate pada mikroba, #$%&' diproduksi sebagai respon terhadap  berbagai rangsangan mikrobial termasuk $PS", infeksi oleh bakteri intraseluar misalnya $isteria dan mikobakteria", dan infeksi virus. Selain itu, sel ! helper   yang distimulasi antigen menginduki produksi dari #$%&' dari makrofag dan sel dendritik, utamanya oleh ligan 2DC/ pada sel ! yang mengikat 2DC/ pada makrofag dan sel dendritik. #6N%@ yang dihasilkan oleh sel NK atau sel ! juga merangsang produksi #$%&'. kemudian, #$%&' dihasilkan oleh +P2 bila mereka memiiki antigen pada sel !, selama fase induksi dan efektor dari respon imun yang dimediasi oleh sel lihat -ab &9".

eseptor untuk #$%&' merupakan heterodimer yang tersusun atas sub unit B& dan B'. Kedua rantai dibutuhkan untuk ikatan afinitas yang tinggi ari sitokin, dan rantai B' terlibat dalam pemberian sinyal. Sinyal reseptor melalui jalur :+KLS!+!, dimana sitokin terikat pada reseptor mengaktivasi kinase tirosin yang berhubungan dengan reseptor yang disebut kinase  Jannus :+K", dan pasti menyebabkan aktivasi dari faktor transkripsi S!+!". -erbagai sitokin menggunakan jalur ini untuk menginduksi respon pada sel

target, dan sitokin yang berbeda mengaktivasi kombinasi yng berbeda dari :+K dan S!+! Kotak &&%'"A #$%&' merupakan sitokin yang utama yang diketahui dapat mengaktivasi S!+!C. 5kspresi dari rantai yang memberi sinyal dar reseptor #$%&' adalah ditingkatkn oleh sitokin, terutama #6N%@ yang produksinya dirangsang oleh #$%&'", dan ini merupakan )ontoh dari penguatan positif dari respon imun.

 Aksi Biologis

#$%&' ini penting untuk memulai tahapan dari respon yang meliputi makrofag, sel NK, dan limfosit ! yang menghasilkan eradikasi dari mikroba intraselular.

• I,)*/ merangsang produksi dari IFN)0 ole" sel NK dan limfosit T. (akrofag

menghasilkan #$%&' sebagai respon untuk berbagai mikroba. #$%&' yang disekresi merangsang sel NK dan sel ! untuk menghasilkan #6N%@,yang kemudian mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang difagosit. Dengan demikian, imunitas innate terhadap berbagai mikroba dimediasi oleh sitokin  berperan dalam tahapan berikut ini8 mikroba M respon makrofag M #$%&'M #6N%@ M aktivasi makrofag Mpembunuhan mikroba. :umlah besar dari #$%&' dihasilkan dalam sepsis gram negatif yang parah, menghasilkan produksi dari #6N%@, yang sinergis $PS bakterial untuk merangsang produksi makrofag dari !N6 mediator utama dari syok septik. +ntagonis #$%&' men)egah kematian pada model eksperimental dari syok septik yang diinduksi oleh $PS. Kami akan kembali untuk #6N%@ saat kita membahas mengenai sitokin dari imunitas adaptif.

• I,)*/ merangsang diferensiasi dari limfosit T "elper 1D23 menadi sel T"*

yang memproduksi IFN)0. Subset !h& dari sel ! helper mengaktivasi fagosit

dalam imunitas yang dimediasi oleh sel. 5fek dari #$%&' ini akan dibahas lebih lanjut dalam bab &9.

!ikus yang kekurangan komponen pC/ dari #$%&', dan kemudian sitokin fungsional, defektif adalam produksi #6N%@ dan perkembangan sel !h& dan oleh karena itu imunitas yang dimediasi oleh sel ke mikroba intraselular. Namun, sintesis #6N%@ tidak  se)ara lengkap terjadi pada tiku ini, kemungkinan arena peranan dari sitokin kompensator  lain misalnya #$%& yang dijelaskan kemudian". !ikus yang diberi #$%&' juga memiliki defek dalam fungsi sel NK.

#$%&' merupakan penghubung yang penting antar imunitas bawaan dan imunitas adaptif, yang diproduksi pada awal reaksi imunitas bawaan terhadap mikroba intraseluler  dan menstimulasi respons imun adaptif yang melindungi pejamu terhadap mikroba% mikroba ini. ekombinan #$%&' sekarang berada dalam tahap uji klinis untuk  meningkatkan respons imun protektif yang diperantarai sel pada pasien dengan defek  imunitas yang diperantarai sel dan kankerA keduanya sebagai terapi sistemik dan sebagai komponen dari vaksin.

Interferon Tipe I

+IFNs-Tipe I: IFN memediasi respons imun alami aal terhadap infeksi .

#stilah interferon berasal dari abilitas terhadap sitokin untuk berinteraksi dengan infeksi viral.

Struktur, Produksi, Reseptor 

#6Ns tipe # terdiri dari dua kelompok protein yang dikenal dengan #6N%? dan #6N%B. #6N%? merupakan suatu keluarga dari '/ polipeptida yang berhubungan, masing%masing dikode oleh gen yang berbeda. 6agosit mononu)lear merupakan sumber utama dari #6N% ?, dan #6N%? terkadang disebut interferon leukosit. #6N%B merupakan protein tunggal yang diproduksi oleh banyak sel, seperti fibroblast, dan sering disebut interferon fibroblast. Stimulus yang paling poten dari sintesis #6N tipe # adalah infeksi viral khususnya N+ dua untaian yang diproduksi oleh virus selama replikasinya dalam sel infeksi. Dalam penelitian, produksi #6N tipe # pada umumnya dikeluaran oleh N+  beruntai dua sintetik, yang menyerupai signal yang dihasilkan selama infeksi viral. Sel%

sel ! antigen juga menstimulasi fagosit mononu)lear untuk mensintesis #6Ns tipe #.

=alaupun #6N%? dan #6N%B berbeda se)ara struktur, mereka berikatan pada reseptor permukaan sel yang sama dan menginduksi respons biologis yang serupa. eseptro #6N tipe # merupakan heterodimer dari dua struktur polipeptida yang  berhubunganA satu berikatan dengan sitokin dan yang lainnya mentransduksikan sinyal melalui jalur :+KLS!+!. Kedua rantai merupakan anggota dari keluarga reseptor sitokin tipe ##.

 Aksi biologis

+ksi dari #6Ns tipe # memberikan perlindungan terhadap infeksi virus dan merangsang imunitas diperantarai sel terhadap mikroba intraseluler.

- IFN tipe I menghambat replikasi !irus. #6N menyebabkan sel untuk mensintesis

sejumlah en7im seperti ',< oligoadenylate sitetase, yang menghambat transkripsi dari N+ atau DN+ virus dan replikasi virus. +ksi antiviral dari #6N tipe # umumnya merupakn suatu aksi parakrin, didalamnya sel yang terinfeksi mensekresikan #6N untuk melindungi sel%sel tetangga yang tidak terinfeksi. Sebuah sel yang berespons terhadap #6N dan resisten terhadap infeksi virus disebut berada dalam keadaan antiviralJ. #6N yang disekresikan oleh sel yang terinfeksi dapat juga bekerja sebagai suatu autokrin untuk menghambat replikasi virus dalam sel.

- IFN tipe I meningkatkan ekspresi dari molekul "#$ kelas I . Karena 2D

2!$s mengenal antigen asing yang terikat pada molekul (12 kelas #, #6N tipe # memperbesar pengenalan dari antigen virus kelas # pada sel terinfeksi dan kemudian terhadap efisiensi dari pemusnahan sel%sel ini oleh 2!$

- Tipe I IFN menstimulasi pembentukan dari sel T  # % pada manusia& 5fek ini

umumnya adaah akibat dari kemampuan #6N tipe # untuk merangsang sel ! untuk  mengkespresi reseptor fungsional untuk sitokin #$%&' yang menginduksi !1&

mayor.

- IFN tipe I menghambat prolife dari banyak tipe sel termasuk limfosit in !itro

1al ini )enderung adalah akibat dari ensim yang sama yang menghambat replikasi virus,tetapi juga dapat melibatkan en7im%en7im lainnya yang merubah metabolisme dari asam amino seperti triptofan. Kepentingan fisiologis dari aksi antiproliferatif ini tidak diketahui.

:adi, aktivitas utema dari #6N tipe # berperan pada suatu kerjasama untuk melenyapkan infeksi virus. #6N%? se)ara klinis digunakan sebagai agen antivirus pada beberapa bentuk  dari virus hepatitis. #6N%B digunakan sebagai terapi untuk multiple s)lerosis, tetapi mekanisme dari efek menguntungkan pada penyakit ini tidak diketahui.

+I,)*5- I'-% merupakan suatu penghamabat dari makrofag yang terakti!asi dan sel-sel  dendrite sehingga terlibat dalam pengendalian dari reaksi imun baaan dan imunitas  yang diperantarai sel 

Sejauh ini, kami telah menggambarkan sitokin yang menstimulasi imunitas bawaan. #$% &/, dalam hal lain, merupakan suatu penghambat terhadap respons imun pejamu, khususnya respons yang melibatkan makrofage.

 Produksi, Struktur, Reseptor 

#$%&/ memiliki struktur C ? heliks globular domain yang berikatan pada reseptro sitokin tipe ##. #$%& diproduksi umumnya oleh makrofag yang teraktivasi dank arena mereka menghambat fungsi dari makrofage, mereka merupakan )ontoh yang baik dari regulator  umpan balik negative. !idak jelas apakah stimulus yang berbeda dapat menyebabkan makrofag untuk menginduksi produksi dari sitokin regulatoris seperti #$%&/ dan efektor  sitokin seperti !N6 dan #$%&', atau apakah stimulus yang sama menyebabkan prduksi dari semua sitokin ini tetapi dengan kinetik yang berbeda. $imfosit ! juga mensekresi #$%&/, dan diproduksi oleh beberapa tipe sel nonlimfoid seperti keratinosit".

 Aksi Biologis

5fek biologis dari #$%&/ berasal dari kemampuannya untuk menghambat banyak fungsi dari makrofag yang teraktivasi. Seperti yang telah didiskusikan sebelumnya, makrofag  berespons terhadap mikroba dengan mensekresikan sitokin dan oleh ekspresi dari kostimulator yang menyebabkan aktivasi sel ! dan imunitas yang diperantarai sel. #$%&/  bekerja pada makrofag yang teraktivasi untuk memberhentikan respons ini dan mengembalikan system ke dalam keadaan istirahat sebagaimana infeksi mi)robial dieradikasi.

- I'-% menghambat produksi dari I'-% oleh makrofag yang terakti!asi dan

sel-sel dendritik . Karena #$%&' merupakan stimulus kritikal dari sekresi #6N%@ dan

merupakan penginduksi dari reaksi imun bawaan dan yang diperantarai sel terhadap mirkoba intraseluler, fungsi #$%&/ untuk mendownregulated   semua reaksi seperti ini. #$%&/ ditemukan sebagai inhibitor dari produksi #6N%@.

- I'-% menghambat ekspresi dari kostimulator dan molekul "#$ kelas II pada

makrofag dan sel dendritik . Karena aksi ini, #$%&/ berperan untuk menghambat

aktivasi sel ! dan memberherntikan reaksi imun yang diperantarai sel.

irus 5pstein%-arr mengandung suatu gen yang homolog dengan #$%&/ manusia dan #$%&/ virus memiliki aktivitas yang sama seperti sitokin alami. 1al ini meningkatkan kesempatan akuisitas dari gen #$%&/ selama evolusi dari sel yang menyebabkan virus memiliki kemampuan untuk menghambat imunitas pejamu.

SITOKIN)SITOKIN ,AINNYA DA$I I&UNITAS 6A7AAN

I,)8 merupakan sitokin yang berfungsa pada imunitas bawaan dan adaptif. #$%3 disintesis oleh fagosis mononu)lear, sel endotel vaskuler, fibroblast dan sel lainnya dalam resposn terhadap mikroba dan sitokin lainnya, seperti #$%& dan !N6. Sebagian juga dibentuk oleh sel%sel ! yang teraktivasi. -entuk fungsional dari #$%3 merupakan homodimer, dengan setiap subunit membentuk suatu empat%?%heliks globular domain. eseptor dari #$%3 terdiri dari sitokin yang terikat protein dan suatu subunit yang mentransduksi sinyal, keduanya berasal dari keluarga reseptor sitokin tipe #. Subunit yang mentransduksi sinyal &9/kD dikenal dengan gpl9/A yang mengaktivasi jalur yang memberikan sinyal :+KLS!+! dan juga memberikan sinyal komponin terhadap reseptor  sitokin lainnya.

#$%3 memiliki beberapa aksi yang berlawanan. Pada imunitas bawaan, menstimulasi sintesis dari protein pada fase akut dari hepatosit sehingga memberikan kontribusi terhadap efek sistemik dan inflamasi, ini disebut dengan respons fase akut. #$%3 menstimulasi produksi dari netrofil dari progenitor sumsum tulang, biasanya  berperan dalam konser dengan fa)tor yang menstimulasi koloni. Pada imunitas yang

didapat, #$%3 menstimulasi pertumbuhan dari limfosit - yang berdiferensiasi menjadi  penghasil%penghasil antibody. #$%3 berperan sebagai fa)tor pertumbuhan dari sel plasma

neoplastik mieloma", dan banyak sel%sel mieloma yang berkembang se)ara otonom dan mensekresikan #$%3 sebagai fa)tor pertumbuhan autokrin. $ebih dari itu, #$%3 dapat menyebabkan pertumbuhan antibody mono)lonal yang memproduksi hibridoma, yang  berasal dari mieloma.

I,)*9  merupakan suatu sitokin yang diproduksi oleh fagosit mononu)lear dan mungkin juga tipe sel%sel lainnya sebagai respons terhadap infeksi virus, $2S, dan sinyal lain yang memi)u imunits bawaan #$%&< se)ara stru)tural homolog dengan #$%'. eseptor dari #$%&< memiliki rantai unik ? yang berikatan dengan sitokin, yang homolog dengan rantai ? dari reseptor #$%', dan rantai B dan @ yang mentransduksi sinyal yang saa dengan yang ada pada reseptor #$%'.

6ungsi #$%< adalah untuk menstimulasi proliferasi dari sel%sel NK. Karena #$%&< disintesis pada awal dari respons terhadap infeksi virus, dia menstimulasi perluasand dari sel%sel NK dalam beberapa hari bertama setelah infeksi. Setelah respons imun adaptif  terbentuk, fungsi ini diambil alih oleh sel ! yang berasal dari #$%'. Sehingga, #$%&< dianggap ekuivalen dengan #$%' pada respons imun adaptif awal mis. -erperan sebagai fungsi dari imunitas bawaan dan yang oleh #$%' pada imunitas adaptif". #$%&< juga  berperan sebagai sel ! pertumbuhan dan fa)tor survival , khususnya sel ! 2D_memori.

I,)*: se)ara sturuktur homolog dengan #$%& dan menjadi penanda oleh kinase

yang berhubungan dengan reseptor yang juga serupa #+K", tetapi meiliki fungsi yang  berbeda dengan #$%&. #$%& diproduksi oleh makrofag dalam respons terhadap $PS dan

hasil mi)robial lainnya. #$%& menstimulasi produksi dari #6N%@ oleh sel%sel NK dan sel% sel ! dan bersinergis dengan #$%&' pada respons ini. Sehingga #$%& merupakan  penginduksi dari imunitas yang diperantarai sel, khusunya kombinasi dengan #$%&'.

-eberapa sitokin lainnya telah teridentifikasi oleh informasi sekuens DN+ mis. Dari Proyek *enom (anusia", tetapi biologi dari sitokin ini tetap masih perlu diekspolrasi. #$%&;, #$%'/, #$%'' dan #$%'C adalah homolog dengan #$%&/. Pada  penelitian sampai saat ini menunjukkkan bahwa banyak dari ini mungkin terlibatdalam reaksi inflamasi kulitA tidak ada fungsi dari #$%&; yang dapat dijelaskan. #$%'& adalah homolog dengan #$%&< dan menstimulasi proliferasi dari sel%sel NK. #$%'9 adalah mirip dengan #$%&' dan terdiri dari subunit &;%kD yang berhubungan dengan rantai #$%&' pC/. Seperti #$%&', #$%'9 mungkin merupakan stimulus dari respons yang diperantarai sel.

'eran dari Sitokin 'ada Imunitas 6awaan dan Inflamasi

Setelah kita membahas masing%masing sitokin dari imunitas bawaan, sangatlah  berguna untuk menggabungkan informasi ini dan mempertimbangkan bagaimana sitokin

ini memberikan kontribusi terahadap reaksi imun bawaan melawan mikroba. Sitokin% sitokin yang berbeda memainkan peranan kun)i dalam imunitas bawaan terhadap kelas% kelas yang berbeda dari mikroba. Pada infeksi piogenik yang menghasilkan nanah"  bakteri ekstraseluler makrofag berespons terhadap endotoksin baterial dan mungkin juga terhadap hasil%hasil dari bakteri dengan memproduksi !N6, #$%' dan kemokin. !N6 dan #$%& berperan pada endotel vaskuler dari daerah infeksi untuk menginduksi ekspresi dari molekul adhesi yang menyebabkan perlekatan yang stabil dari netrofil darah dan monosit  pada endotel di tempat ini. Kemokin yang diproduksi oleh makrofag dan sel%sel endotel

menstimulasi ekstravasasi dari leukosit terhadap infeksi, dimana reaksi imunitas bawaan dipasang untuk mengeliminasi mikroba infeksius.

(akrofag juga berespons terhadap banyak mikroba, termasuk bakteri intraselular  dan bakteri yang menghasilkan $PS, dengan mensekresi #$%&', yang menginduksi  produksi lo)al dari #6N%@ dari sel%sel NK dan limfosit !. #6N%@ kemudian mengaktivasi

makrofag untuk menghan)urkan mikroba fagositosit. #$%&' juga menstimulasi respons imun adaptif subsekuen dan mengarahkannya terhadap sel !1&, dimana merupakan

mediator dari imunitas seluler dan merupakan respons yang paling efektif untuk  menghan)urkan bakteri intraseluler. +ksi dari #$%&' ini merupakan hasil komplementasi dari #$%&. ekrutmen sitokin yang diperantarai leukosit dan aktivasinya  bertanggungjawab terhadap kerusakan dari jaringan normal yang sering menyertai reaksi imun bawaan teradap infeksi. (akrofag%makrofag yang berasal dari sitokin ini, khususnya !N6, #$%& dan #$%&', juga bertanggungjawab untuk manifestasi sistemik dari infeksi.

Pada infeksi virus, #6Ns tipe # disekresikan oleh sel%sel yang terinfeksi dan makrofag dan berfungsi untuk menghambat replikasi virus dan infeksi. #$%&< menstimulasi perluasan dari sel%sel NK, dan #$%&' menyebabkan aktivitas sitolitik dari sel%sel NK. Pembunuhan sel%sel virus yang terinfeksi yang dimediasi oleh sel NK  mengeliminasi tempat dari infeksi.

Sitokin yang dominan menghasilkan respons terhadap mikroba yang berbeda untuk reaksi imun bawaan terhadap miroba ini. Sebagai )ontoh, respons terhadap bakteri intraseluler didominasi oleh makrofag yang teraktivasi, dan respons terhadap virus yang menyebabkan sel NK sebagai tambahan dari sel%sel inflamasi. (ungkin terdapat

tumpang tindih, namun, reaksi seluler yang bervariasi ini mungkin terlihat dalam  berbagai derajat infeksi.

SITOKIN YANG &4&4DIASI DAN &4$4GU,ASI I&UNITAS ADA'TIF

 Sitokin memediasi proliferasi dn diferensiasi dari limfosit setelah pengenalan antigen dan akti!asi dari fase respons imun adaptif dan memediasi akti!asi dari sel efektor 

khusus pada fase efektor dari imunitas adaptif . Produksi sitokin merupakan salah satu

respons utama dari limfosit terhadap pengenalan antigen. !ipe mikroba yang berbedan dan paparan terhadap antigen dapat menginduksi 2DC sel ! helper untuk  mendiferensiasi populasi efektor, seperti subset !1& dan !1', yang menghasilkan set%set

sitokin yang berbeda dengan fungsi yang berbeda. Pada pembahasan berikut ini, kami  pertama menjelaskan tentang sitokin mayor pada imunitas adaptif dan berakhir dengan menjelaskan bagaimana sitokin memberikan kontribusi untuk menyebabkan respons sel% sel efektor khusus terhadap mikroba yang berbeda.

Interleukin)/

+I,)/- I'- merupakan factor pertumbuhan untuk limfosit T yang distimulasi antigen dan

bertanggungjaab terhadap perluasan sel T klonal setelah pengenalan antigen& 4ntuk 

alasan ini, #$%' biasanya disebut dengan fa)tor pertumbuhan sel !. #$%' berperan umumnya pada sel yang sama yang menghasilkannya mis. -erfungsi sebagai fa)tor   pertumbuhan autokrin".

 *roduksi+ Struktur+ ,eseptor 

#$%' diproduksi oleh limfosit ! 2DC _{dan dalam jumlah yang kurang oleh sel ! 2D}_.

+ktivasi dari sel%sel ! oleh antigen dan kostimulator menstimulasi transkripsi gen #$%' dan sintesis dan sekresi dari protein. Produksi #$%' adalah transient, dengan sekresi  pun)ak terjadi sekitar  sampi &' jam setelah aktivasi.

#$%' yang disekresi merupakan glikoprotein &C% sampai &0 kD yang berlipat menjadi protein globular yang memiliki empat%?%heliks. 1al ini merupakan prototype dari sitokin empat%?%heliks yang berinteraksi dengan reseptor sitokin tipe #.

 kspresi dari reseptor I'- fungsional diaktifkan oleh stimulasi antigen. sehingga sel T yang mengenal antigen adalah sel-sel yang berproliferasi sebagai 

resposn dari I'- yang diproduksi selama respons imun adaptif& eseptor #$%' #$%'"

terdiri dari 9 protein nonkovalesensi yang dikenal dengan ?, B dan @, dan kedua yang terakhir merupakan anggota dari keluarga reseptor sitokin tipe #. antai dari ? dan B terlibat pada pengikatan sitokin dan rantai B dan @ terlibat dalam transduksi sinyal. #$%'  ? merupakan polipeptida <<%kD yang terlihat pada kativasi dari sel ! dan dikenal sebagai antigen !a) untuk T ativation". #$%' berikatan dengan rantai ? dengan afinitas yang rendah, dan hal ini tidak membawa kepada respons biologis yang terdeteksi. Protein #$% 'B diekspresikan pada kadar yang rendah pada sel ! yang beristirahat dan pada sel%sel  NK" berhubungan dengan polipeptida disebut rantai @ ommon @)" karena juga

merupakan komponen resepter untuk sitokin lainnya, termasuk #$%C, #$%0 dan #$%&<. #$% ' menginduksi pertumbuhan dari sel yang mengekspresikan kompleks #$%'B@, dengan stimulasi pertumbuhan setengah maksimal yang terjadi pada konsentrasi sitokin yang sama yang menghasilkan pengikatan setengah maksimal F&/%; _{(". Sel%sel yang}

mengekspresikan #$%'? dan membentuk kompleks #$%'?B@ yang mengikat #$%' lebih erat, dengan K d  dari F&/%&&(, dan stimulasi pertumbuhan untuk sel%sel tersebut terjadi

 pada konsentrasi #$%' yang rendah. Pada aktivasi dari reseptor antigen yang dimediasi sel !, #$%'? diekspresikan dengan )epat, sehingga mengurangi konsentrasi dari #l%' yang dibutuhkan untuk stimulasi pertumbuhan. Sehingga, sel ! yang distimulasi antigen adalah lebih responsive terhadap #$%' daripada sel ! yang polos. Pengikatan #$%' dengan reseptornya menyebabkan aktivasi dari jalur sinyal transduksi yang multiple termasuk   jalur :+K S!+! umumnya :+K& dan :+K9 yang mengaktivasi S!+!<", yang meruakan

hal yang unik dari sitokin, dan jalur sinyal fosfatidilinositol%9 kinase dan as%(+P kinase, yang diaktivasi oleh banyak reseptor. Stimulasi dari sel ! yang kronik  menyebabkan pengguguran dari #$%'?. Se)ara klinis, suatu peningkatan jumlah dari #$%'? yang gugur pada serum merupakan tanda dari stimulasi antigeni) yang kuat mis,  penolakan akut dari organ transplantasi".