Akreditasi PB IDI–2 SKP
Alamat Korespondensi email:
PENDAHULUAN
Seban ak 6 ta kematian premat r ter adi setiap tah n di d nia karena pen akit an berh b n an den an merokok berarti rata-rata tiap 6 detik sat oran menin al karena rokok.1 Setelah m r 35 tah n sia harapan hid p akan terpoton rata-rata 3 b lan nt k setiap tah n merokok.2 Nam n risiko kematian akan men r n se era setelah berhenti merokok. ila seseoran berhenti merokok sebel m sia 35 tah n harapan hid pn a akan sama den an mereka an tidak pernah merokok.2 3 leh karena it
pa a berhenti merokok mer pakan hal an pentin dan hendakn a di asilitasi oleh tena a kesehatan.
Keban akan perokok adalah laki-laki dari olon an ekonomi dan pendidikan rendah biasan a bersamaan den an an an psikiatris lain seperti an an cemas dan kecand an alkohol.4 erokok berasal dari olon an rendah lebih s lit berhenti merokok karena k ran n a motivasi tekanan hid p serta k ran n a akses ke tena a kesehatan.5 Indonesia mend d ki r tan keti a ne ara di d nia den an pend d k perokok terban ak.6
revalensi merokok pada pria di Indonesia adalah 6 dan pada wanita adalah 2- .
Dokter la anan primer D diharapkan mamp memberi d k n an terhadap pa a berhenti merokok.9 K ran n a pen etah an dan pelatihan terhadap D adalah pen ebab palin tama minimn a keterlibatan D dalam penan anan pa a berhenti merokok. Ses ai standar kompetensi dokter Indonesia D har s mamp mendia nosis dan memberikan terapi awal pada kas s keter ant n an standar kompetensi 3A lal melak kan r kan serta menindaklan ti
Ketergantungan Nikotin: Aspek Molekuler dan
Implikasi Terapi Berbasis Bukti
Alva S. A. Supit
Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Laboratorium Biomolekuler Universitas Negeri Manado/RSUD Dr. Sam Ratulangi,
Tondano, Sulawesi Utara, Indonesia
ABSTRAK
Keter ant n an nikotin mer pakan masalah kesehatan mas arakat an perl ditan ani den an seri s karena tin in a an ka morbiditas dan mortalitas. Di tin kat molek ler nikotin akan berikatan den an reseptor asetilkolin nikotinik di membran ne ron area te mental ventral memic seran kaian depolarisasi dan pelepasan dopamin ter tama di n kle s ak mbens dan korteks pre rontal an akan diinterpretasi seba ai kenikmatan oleh seoran individ . ada pemakaian nikotin kronis akan ter adi seran kaian desensitisasi reseptor di tin kat sirk it ata p n di tin kat transkripsi enetik pada ne ron an terlibat sehin a kadar dopamin an dilepaskan akan makin tin i dan makin e oria. Aspek enetik dan epi enetik a berpen ar h dalam pato enesis keter ant n an nikotin. enan anan armakolo ik an telah terb kti ber pa terapi pen antian nikotin b propion dan vareniklin sedan kan an masih dalam tahap riset ber pa vaksin nikotin dianiklin NC 00 41 4 NC 01234142 dan rimonabant.
Kata kunci: α4b2 dopamin keter ant n an nikotin
ABSTRACT
Nicotine addiction is a worldwide p blic health problem that needs serio s intervention beca se o its associated hi h morbidit and mortalit rate. n molec lar level inhaled nicotine will bind to nicotinic acet lcholine receptor at the membrane o ventral te mental area ne rons. S bse entl depolari ation will occ r and dopamine will be released into the s naptic cle t mainl in n cle s acc mbens and pre rontal cortex. his dopamine s r e will be interpreted as a reward b the smoker. In chronic expos re some receptors will be desensiti ed in a circ it-speci ic manner as well as chan es in ene transcription process res ltin in elevated dopamine release and more e phoria. It has been established that enetics and epi enetics pla a role in nicotine addiction patho enesis. Available evidence-based pharmacolo ical interventions incl de nicotine replacement therap b propion and varenicline. Some novel pharmacolo ical a ents are still nder trial e. . dianicline NC 00 41 4 NC 01234142 and rimonabant. Alva SA Supit.Nicotine Addiction: Molecular Aspect and its Implication on Evidence-based Therapy
Keywords: α4b2 addiction dopamine nicotine
pasien setelah dir k balik.10 leh karena it D Indonesia perl dilen kapi den an pen etah an lebih lan t tentan keter ant n an nikotin dan dian rkan nt k menan akan secara r tin apakah seoran pasien merokok serta menawarkan secara akti bant an nt k berhenti merokok.11
an pen lisan artikel ini adalah nt k memberikan in ormasi terbar tentan mekanisme biomolek ler dan ne rolo is keter ant n an nikotin. nt k setiap mani estasi psikiatrik terdapat dasar ne rolo ik molek ler. ada akhirn a akan dibahas implikasin a pada terapi terbar an telah diak i ata p n sedan dalam tahap keter ant n an adalah nikotin. Dalam nikotin nama I AC: (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl] pyridine) ditem kan sebesar 0 6-3 massa tembaka kerin . Intake at nikotin ter tama lewat inhalasi setelah dibakar.12
Gambar 1. Str kt r molek l nikotin
Nikotin an terkand n dalam partikel asap rokok akan diabsorpsi di alveoli par mas k ke dalam vena p lmonalis nt k kem dian diedarkan ke sel r h t b h termas k otak. Nikotin dapat menemb s sawar darah otak. Di otak kh s sn a di area te mental ventral A nikotin akan berikatan den an reseptor asetilkolin nikotinik AsN an terdapat pada membran sel ne ron dopaminer ik pen hasil dopamin . AsN mer pakan reseptor ionik peran san an reseptor ini akan men akibatkan per bahan kon ormasi an mem n kinkan mas kn a ion Na dalam proses keter ant n an nikotin adalah reseptor an men and n s b nit α4b2 disimbolkan den an α4b2 tanda bintan men n kkan bahwa s b nit lain bisa sa a ik t terdapat pada kompleks reseptor ini . ika nikotin berikatan den an AsN ion-ion Na+ anda warna hi a . ila diakti kan oleh asetilkolin As reseptor ini akan memb ka sehin a ion Na reward processing. Salah sat keistimewaan nikotin adalah kecender n ann a nt k menstim lasi al r mesokortikolimbik dan mesoak mbens secara selekti tanpa dihanc rkan keta ihan tidak akan ter adi.15
Gambar 3. Sirk it dopaminer ik mesokortikal
Secara rin kas nikotin berikatan den an rAsN pada ne ron di A dan men akti kann a. Ne ron A akan melepaskan dopamin ter tama di n kle s ak mbens dan korteks pre rontal Gambar 3 serta di ami dala dan hipokamp s. elepasan dopamin di NAk akan memberikan rasa senan eksitasi ne ron A post-sinaptik sedan kan
an an keseimban an antara l tamat dan A A.
KETERGANTUNGAN
Keter ant n an mer pakan seb ah enomena kompleks melibatkan se mlah besar aktor m lai dari tin kat molek ler sampai ke tin kat interaksi sosial. Secara nal riah oran akan cender n melak kan tindakan-tindakan behaviour an dapat men lan i timb ln a perasaan senan e oria kecender n an ini an mendasari ter adin a keter ant n an. ran an men alami keter ant n an at akan melak kan hal-hal an dapat menin katkan pemas kan at terseb t ke dalam t b h. terhadap nikotin ter adi desensitisasi pada seba ian rAsN. roses desensitisasi ini ter adi secara tidak sera am ter adi ter tama pada reseptor di ne ron A Aer ik b kan l tamater ik.1 asiln a pelepasan A A men r n dan pelepasan dopamin menin kat sedan kan pada ne ron l tamater ik dapat memblok aktivitas obat-obat adikti .19 Nam n D S tidak spesi ik nt k obat sa a menin kat selama peristiwa keta ihan seperti C Cyclic AMP-Responsive Element Binding protein. C mer pakan aktor transkripsi an akan menin katkan sintesis berba ai
macam protein hilir di NAk . emberian nikotin ak t tidak bere ek terhadap kadar C . Setelah pemberian nikotin dihentikan p t s obat/withdrawal kadar C m lai men r n. enarikn a withdrawal setelah pemaparan kronis tidak men r nkan kadar C . al ini penelitian telah menem kan amat ban ak en an berh b n an den an keter ant n an lewat mekanisme epi enetik. pi enetik
mer pakan s at mekanisme pen at ran akses oleh mesin transkripsi. odi ikasi histon dapat men ebabkan aktivasi ata p n represi proses transkripsi sedan kan mi NA beker a men r nkan transkripsi DNA den an cara berikatan den an DNA an berses aian. Keempat mekanisme ini telah diketah i berperan dalam proses keter ant n an at.1
Tabel 1 menampilkan beberapa en an men adi ob ek st di dewasa ini variasi ber pa polimor isme n kleotida t n al single nucleotide polymorphism pada
rokok karena absorpsi an terbatas bila N diinhalasi lewat par . N di al bebas dalam bent k permen karet semprotan hid n inhaler tablet s blin al dan ko o nicotine patch. iasan a nicotine patch bersi at long acting 16-24 am sedan kan sediaan oral/ nasal lainn a bersi at short acting.
Seseoran an men alami keter ant n an nikotin akan ber pa a menc k pi keb t han nikotin den an cara men isap rokok secara p lsatil lihat gambar 4. e imen N an baik har s men ik ti pola p lsatil ini. an direkomendasikan adalah kombinasi nicotine patch long acting dan short acting secara ad libitum.
Kombinasi N dilaporkan lebih e ekti dibandin kan monoterapi. Strate i lain an dapat dilak kan adalah preloading mem lai N beberapa hari sebel m berhenti merokok nam n hasiln a tidak konsisten.32 enelitian Siahp s dkk. 2015 men n kkan bahwa bila seoran penderita berhasil menahan diri dan men ons msi obat baik N b propion ma p n vareniklin sampai 5 min an ka keberhasilan terapi menin kat sampai 4 kali lipat tidak ter ant n enis terapi.33
ek sampin pemakaian N masih diperdebatkan. iasan a dapat ber pa dispepsia dan ce kan pada pen naan permen karet iritasi dan insomnia pada pemakaian ko o bat k pilek dan iritasi
Tabel 2. erbandin an monoterapi berba ai obat nt k men atasi keter ant n an nikotin.32
areniklin 2 m /hari vs
plasebo 2 2 2 02-2 55
areniklin 2 m /hari vs
b propion 1 52 1 22-1
areniklin 2 m /hari vs
N 1 13 0 94-1 35
ermen karet nikotin vs
kontrol 1 43 1 33-1 53
Ko o nikotin (nicotine
patch) vs kontrol 1 66 1 53-1 1
Inhaler nikotin vs kontrol 1 90 1 36-2 6
Spray hid n nikotin vs
kontrol 2 02 1 49-3 3
ablet/lo en es nikotin
vs kontrol 2 00 1 63-2 45 propion lepas lambat
vs plasebo 1 69 1 53-1 5
Nortriptilin vs plasebo 2 03 1 4 -2
Klonidin vs plasebo 1 63 1 22-2 1
isiko relati mer pakan perhit n an besarn a penin katan risiko antara kelompok kas s dan kontrol. Secara sederhana makin tin i makin tin i perbedaan antara ked a kelompok.
Interval keperca aan 95 mer pakan s at indikator statistik. ila interval keperca aan tidak mencak p 1 0 dapat dian ap bahwa hasiln a si ni ikan secara statistik.
sal ran napas pada pemakaian inhaler.32
Bupropion
propion dalam terapi keter ant n an nikotin diberikan secara lepas lambat. Sebenarn a b propion mer pakan obat antidepresan. Nam n penderita depresi an men ons msi obat ini men alami pen r nan hasrat nt k merokok.34 Di sistem mesolimbik dan NAk b propion memblok pen ambilan kembali norepine rin dan dopamin an memberikan e ek stim lasi. elakan an diketah i bahwa b propion a mer pakan anta onis reseptor nikotin.32 adi b propion men asosiasikan rasa men enan kan karena penin katan dopamin di NAk den an pen hambatan nikotin sehin a pasien tidak merasa tertarik la i kepada nikotin. Dosis an direkomendasikan adalah 2 x 150 m diberikan sat min sebel m berhenti merokok. ek sampin an dapat ter adi adalah insomnia n eri kepala m l t kerin m al dan kecemasan. Nam n masih dipertan akan apakah mer pakan e ek sampin lan s n b propion ata mer pakan e ala p t s merokok it sendiri. ek sampin ini biasan a rin an dan dapat hilan sendiri. ila e ek sampin berlan t dosis dapat dit r nkan men adi 1 kali sehari.
Vareniklin
areniklin mer pakan obat terbar an diset i oleh badan pen awasan obat Amerika Serikat DA nt k terapi keter ant n an nikotin.35 areniklin
Gambar 4. Kadar plasma nikotin pada perokok dan h b n ann a den an hasrat merokok. erokok akti akan men ons msi rokok secara terat r panah vertikal ke bawah nt k mempertahankan kadar nikotin plasman a A . emakaian nicotine patch (NP) akan menin katkan kadar basal nikotin tetapi tidak men er pai pola p lsatil pemakaian rokok. emberian N short acting seperti sediaan inhaler ata permen karet akan men hasilkan pola p lsatil ini dan memb at penderita lebih n aman selama men alani terapi . Den an kombinasi ini pemberian N short acting dapat lebih aran rek ensin a dibandin kan den an tanpa N . aris p t s-p t s menandakan batas konsentrasi nikotin an das-pat memberikan kes-p asan ba i s-perokok. Daerah k nin mer s-pakan am tid r.31
B Kombinasi TPN short acting dan long acting
mer pakan a onis parsial selekti reseptor α4b2.36 3 A onis parsial artin a adalah dera at aktivasi an dihasilkan lebih rendah dibandin kan den an a onis m rni dalam hal ini nikotin. Den an demikian aktivitas vareniklin mer pakan kombinasi antara a onis mempertahankan kec k pan kadar dopamin nt k mence ah e ala p t s obat dan anta onis men ran i kep asan saat merokok . Selekti berarti vareniklin memiliki kecender n an nt k men akti kan reseptor α4b2 pada konsentrasi an lebih rendah dibandin kan den an an dib t hkan nt k menstim lasi reseptor lain. areniklin a mer pakan a onis m rni reseptor asetilkolin nikotinik α .3
akt par h vareniklin adalah 24 am diekskresikan di rin tanpa biotrans ormasi an berarti di hepar. Dosis har s dises aikan pada pasien ins isiensi renal.39 Dosis penelitian men n kkan bahwa dosis leksibel vareniklin (ad lib) sama e ekti n a den an dosis tetap.3 Seb ah st di menem kan bahwa 44 penderita tidak in in merokok la i pada min ke-9 sampai 12 pemakaian vareniklin dibandin kan den an 1 pada pemberian plasebo. Setelah m lai memakai vareniklin penderita dapat ter s merokok -35 hari dan memilih tan al berhenti ses ai kein inann a. emberian dapat diter skan nt k sikl s ked a 12 min la i vareniklin dapat mempertahankan penderita nt k tidak kamb h dan merokok la i. ila penderita kamb h re-terapi vareniklin ked a masih dapat memberikan hasil dibandin kan plasebo 45 vs 12 .39
eta-analisis40 menem kan bahwa pen naan vareniklin dosis standar dapat menin katkan keberhasilan 2-3 kali lipat dibandin kan tanpa terapi armakolo ik spray tetapi tidak lebih s perior dibandin kan den an kombinasi beberapa N.36 kardiovask ler antara vareniklin b propion
N dan plasebo.36 men atasin a. Nortriptilin olon an antidepresan trisiklik beker a men hambat pen ambilan kembali serotonin dan norepine rin di celah sinaps dan terb kti taranabant tidak men n kkan e ek bermakna pada i coba tahap II.41 A -1001 seb ah anta onis selekti AsN α3b4 men ran i intake nikotin pada hewan coba dan akan di i coba lebih lan t.43Noribogaine seb ah molek l an beker a pada reseptor opioid AsN dan transporter serotonin dilaporkan dapat men ran i keter ant n an nikotin pada i in-vivo terhadap tik s.44 Psilocybin
a onis serotonin reseptor 2A a telah di i coba tahap I den an hasil mem askan.45
Dalam keadaan bebas molek l nikotin terlal kecil sehin a tidak lolos dari sistem im n antinikotin.46 4 Antibodi antinikotin ini diharapkan akan men ikat nikotin di plasma sebel m melintasi sawar darah otak dan berikatan den an reseptor α4b2. ercobaan
tahap III bel m melaporkan perbedaan si ni ikan.4
enelitian enetik telah berhasil memperlihatkan en- en an berpen ar h dalam keter ant n an nikotin tetapi bel m ada cara an dapat men bah en- en ini secara lan s n nt k kepentin an klinis.
eskip n tidak resmi diak i seba ai terapi pen naan rokok elektronik akhir-akhir ini pop ler di kalan an perokok an in in direkomendasikan secara klinis seba ai salah sat bent k N.50
PENUTUP
DAFTAR PUSTAKA:
1. orld ealth r ani ation. obacco act sheet No. 339 Internet . 2013 l. Available rom: http://who.int/mediacentre/ actsheets/ s339/en/ 2. Doll eto oreham S therland I. ortalit in relation to smokin : 50 ears observation on male ritish doctors. . 2004 32 :1519. 3. Doll eto heatle K ra Sh terland I. ortalit in relation to smokin : 40 ears observation on male ritish doctors. . 1994 309:901 11.
4. icco S bramaniam Abdin ain ankar A Chon SA. Smokin and nicotine dependence in Sin apore: indin s rom a cross-sectional epidemiolo ical st d . Ann Acad ed Sin ap. 2012 41 :325 34.
5. iscock a ld Amos A idler A na . Socioeconomic stat s and smokin : A review. Ann N Acad Sci. 2012 124 1 :10 23. 6. orld ealth r ani ation. report on the lobal tobacco epidemic 200 . eneva: orld ealth r ani ation 200 .
. ida at habran . Ci arette smokin in Indonesia: xamination o a m opic model o addictive behavio r. Int nviron es blic ealth 2010 6 :24 3 5. . acka itthiphakdee edd KS. obacco control in Asia. he ancet. 2013 3 1 9 :15 1 .
9. war NA endelsohn C ichmond . S pportin smokin cessation. . 2014 34 : 535.
10. Konsil Kedokteran Indonesia. Standar kompetensi dokter Indonesia. 2nd ed. akarta: Konsil Kedokteran Indonesia 2012.
11. N N rabandari S admawati S kah addock CK Nichter et al. h sician assessment o patient smokin in Indonesia: A p blic health priorit . ob Control. 200 16 3 :190 6.
12. National Instit te o ealth. Smokin and tobacco control mono raph No. 9 Internet . 2012. Available rom: http://dccps.nci.nih. ov/tcrb/mono raphs/9/m9 3. D
13. Chan e x . Nicotine addiction and nicotinic receptors: essons rom eneticall modi ed mice. Nat ev Ne rosci. 2010 11 6 :3 9 401. 14. ere . re erential stim lation o ventral te mental area dopaminr ic ne rons b nicotine. r harmacol. 19 141:395 9.
15. o is Clarke . ect o ventral te mental 6-h drox dopamin lesions on the locomotor stim lant action o nicotine in rats. Ne rops chopharmacolo . 199 3 :1503 13.
16. ansvelder D c ehee DS. Cell lar and s naptic mechanism o nicotine addiction. Ne robiol. 2002 53.
1 . ansvelder D Keath c ehee DS. S naptic mechanisms nderlie nicotine-ind ced excitabilit o brain reward areas. Ne ron. 2002 33:905 19. 1 . obison A Nestler . ranscriptional and epi enetic mechanism o addiction. Nat ev Ne rosci. 2011 12:623 3 .
19. Nestler . ranscriptional mechanisms o addiction: ole o Delta os . hil rans Soc ond . 200 363:3245 55.
20. l arev ande SC. od lation o C expression and phosphor lation in the rat n cle s acc mbens d rin nicotine expos re and withdrawal. Ne rosci es. 2004 6 : 4 91.
21. ier t . enetic v lnerabilit and s sceptibilit to s bstance dependence. Ne ron. 2011 69 4 :61 2 . 22. errettini Do le A. he C NA5-A3- 4 ene cl ster in nicotine addiction. ol s chiatr . 2012 1 9 : 56 66.
23. c kowski K Sieminska A inkowska K C achowski S r b lski assem et al. Association between enetic variants on chromosome 15 25 loc s and several nicotine dependence traits in olish pop lation: A case-control st d . io ed es Int. 2015 2015.
24. Saccone S inrichs A Saccone N Chase A Konvicka K adden A et al. Choliner ic nicotinic receptor enes implicated in a nicotine dependence association st d tar etin 34 candidate enes with 3 13 SN s. m ol enet. 200 16 1 :36 49.
25. hor eirsson db artsson D S rakka I ink Amin N eller et al. Se ence variants at C N 3-C NA6 and C 2A6 a ect smokin behavior. Nat enet. 2010 42 5 :44 53.
26. erde Santia o C odri e on ale - oro de cas amos ope artin S andres et al. Smokin enes : A enetic association st d . loS ne. 2011 6 10 .
2 . elernter Kran ler Sherva Almas erman AI Koesterer et al. enome-wide association st d o nicotine dependence in American pop lations: Identi cation o novel risk loci in both A rican-Americans and ropean-Americans. iol s chiatr . 2015 5 .
2 . Ar os on ierce akib - aman Ahmed A Islam et al. enome-wide association st d o smokin behavio rs amon an ladeshi ad lts. ed enet. 2014 51 5 :32 33.
29. Consorti m and . enome-wide meta-anal ses identi m ltiple loci associated with smokin behavior. Nat enet. 2010 42 5 :441 .
30. bacek A anska Adamkova . ack o an association between SN s within the choliner ic receptor enes and smokin behavior in a C ech post- NICA st d . enet ol iol. 2014 3 4 :625 30.
31. o lds rke Steinber iedonis D illiams . Advances in pharmacotherap or tobacco dependence. xpert pin mer Dr s. 2004 9:39 53. 32. A bin - iens A erlin I. harmacotherap or smokin cessation: harmacolo ical principles and clinical practice. r Clin harmacol. 2014 2 :324 36. 33. Siahp sh Shaikh cCarth Kessler AS ibbits Sin h K. Association between d ration o se o pharmacotherap and smokin cessation: indin s rom
a national s rve . pen. 2015 5:e006229.
34. ilkes S. he se o b propion S in ci arette smokin cessation. Int Chron bstr ct lmon Dis. 200 3:45 53. 35. ankin K ones D . reatment o nicotine dependence with Chantix varenicline . ex Dent . 2011 12 5 :45 61.
36. Cahill K Stevens S erera ancaster . harmacolo ical interventions or smokin cessation: An overview and network meta-anal sis. Cochrane Database S st ev. 2013 5:CD009329.
3 . Nia ra a s orenb D eone appas eeves K et al. he e cac and sa et o vareniclince or smokin cessation sin a exible dosin strate in ad lt smokers: A reandomi ed controlled trial. C rr ed es pin. 200 24 1931-41 .
3 . ihalak K Carroll I et e C . arenicline is a partial a onist at α4b2 and a ll a onist at α ne ronal nicotinic receptors. ol harmacol. 2006 0 3 : 01 5. 39. er Inc. ow Chantix works Internet . cited 2015 l 1 . Available rom: http://www.chantix.com/how-chantix-works
42. Cahill K ssher . Cannabinoid t pe 1 receptor anta onists or smokin cessation. Cochrane ibr. 2011
43. Cippitelli A aiolini KA ercatelli D Schoch orman et al. A -1001: A hi h-a nit 3 4 nACh li and with novel nicotine-s ppressive pharmacolo . r harmacol. 2015 1 2 :1 34 45.
44. Chan anania ash DC aillet . Noribo aine red ces nicotine sel -administration in rats. s chopharmacol x Internet . 2015 a 20. Available rom: http:// op.sa ep b.com/content/
45. ohnson arcia- ome A Cosimano ri ths . ilot st d o the 5- 2A a onist psiloc bin in the treatment o tobacco addiction. s chopharmacol x Internet . 2014 Sep 11. Available rom: http:// op.sa ep b.com/content/earl /2014/09/06/0269 111454 296.abstract
46. hen an han C. A novel and e cient nicotine vaccine sin nano-lipoplex as a deliver vehicle. m accines Imm nother. 2014 10 1 :64 2. 4 . iller KD o e Cle C . Novel anti-nicotine vaccine sin a trimeric coiled-coil hapten carrier. loS ne. 2014 9 12 :e114366.
4 . oo steder Kot D van Spie el I iechtba er van Scha ck C . cac o the nicotine vaccine 3 -AmNic-r A Nic AX co-administered with varenicline and co nsellin or smokin cessation: A randomi ed placebo-controlled trial. Addiction. 2014 109 :1252 9.
49. Steinber immermann Delnevo C ewis Sh kla Co ps et al. -ci arette vers s nicotine inhaler: Comparin the perceptions and experiences o inhaled nicotine devices. en Intern ed. 2014 29 11 :1444 50.
