JUMLAH CD4+ ABSOLUT
IBU HAMIL YANG TERINFEKSI HUMAN
IMMUNODEFICIENCY VIRUS PADA TRIMESTER III LEBIH RENDAH DIBANDINGKAN SAAT PASCA
PERSALINAN
LIDIA WIDIANTI
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK-COMBINED DEGREE PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2014
TESIS
i
JUMLAH CD4+ ABSOLUT
IBU HAMIL YANG TERINFEKSI HUMAN
IMMUNODEFICIENCY VIRUS PADA TRIMESTER III LEBIH RENDAH DIBANDINGKAN SAAT PASCA
PERSALINAN
LIDIA WIDIANTI NIM : 1014038101
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK-COMBINED DEGREE PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2014
ii
JUMLAH CD4+ ABSOLUT
IBU HAMIL YANG TERINFEKSI HUMAN
IMMUNODEFICIENCY VIRUS PADA TRIMESTER III LEBIH RENDAH DIBANDINGKAN SAAT PASCA
PERSALINAN
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik- Combine Degree,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
LIDIA WIDIANTI NIM : 1014038101
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK-COMBINED DEGREE PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2014
iii
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 20 OKTOBER 2014
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) dr. Ida Bagus Putra Adnyana,SpOG(K) NIP. 19530715 198003 1 009 NIP: 195904061985111001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana
Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd, FAACS Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi,Sp.S(K) NIP. 194612131971071001 NIP. 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 20 Oktober 2014
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No. 3087/UN14.4/HK/2014
Tertanggal 20 Oktober 2014
Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K)
Anggota :
1. dr. Ida Bagus Putra Adnyana,SpOG(K) 2. Prof.DR.dr.Alex Pangkahila,M.Sc.,SpAnd 3. Prof.DR.dr.N Adiputra,MOH
4. DR.dr.Ida Sri Iswari,MK,.M.Kes
v
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA
PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK
Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali Tel. 0361-7475076,7425201. Fax 0361-246656, 223797. email. [email protected]
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. Lidia Widianti
NIM : 1014038101
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine- Degree)
Judul : Perbedaan Jumlah CD4 + Absolut Ibu Hamil yang Terinfeksi Human Immunodeficiency Virus Pada Trimester III dan Pasca Persalinan.
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.
Denpasar,...
Yang membuat pernyataan,
(dr. Lidia Widianti)
Datas2surat/pernyataan
vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik-Combined Degree Program Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.
Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih kepada:
1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi.
2. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, SpOT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi.
3. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis.
4. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik- Combine Degree
5. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik-Combine Degree, Prof. Dr. dr. Wimpie I.
Pangkahila, SpAnd., FAACS, atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combine Degree.
6. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
vii
7. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini.
8. Para pembimbing, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K) dan dr. Ida Bagus Putra Adnyana, SpOG (K), atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini.
9. Para penguji, Prof. Dr. dr Alex Pangkahila, MSc, SpAnd, Prof. DR. dr. N Adiputra, MOH dan DR. dr. Ida Sri Iswari MK, MKes, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini.
10. Seluruh Staf Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini.
11. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan.
12. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
13. Ayah dan ibu tercinta, yang telah mendidik dan membesarkan kami sehingga dapat mengenyam pendidikan sampai saat ini.
Akhirnya perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih yang tak terhingga kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu, yang telah membantu sehingga kami dapat menyelesaikan tesis ini.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.
Penulis
viii
ABSTRAK
JUMLAH CD4+ ABSOLUT WANITA HAMIL TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS PADA TRIMESTER III LEBIH RENDAH DARI
PADA SAAT PASCA PERSALINAN
Di seluruh dunia di dapatkan setidaknya ada dua juta kasus wanita hamil yang terinfeksi HIV setiap tahunnya, lebih dari 90 % terjadi di negara berkembang dan hampir 600.000 wanita hamil meninggal dunia tiap tahunnya karena komplikasi saat kehamilan dan persalinan.
Kadar sel T CD4+ dikenal secara universal sebagai indikator standar dalam manajemen medis infeksi HIV karena manifestasi klinis HIV sangat berhubungan erat dengan kadar absolut CD4+. Selama kehamilan kadar CD4 cenderung lebih rendah yang disebabkan oleh karena pengaruh hormon progesteron, serta proses hemodilusi, dan hal tersebut akan menyebabkan resiko komplikasi saat hamil.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar absolut CD4+ ibu hamil yang terinfeksi HIV pada trimester III dan pasca persalinan.
Rancangan penelitian adalah rancangan penelitian observational analitik studi longitudinal di Bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah Denpasar mulai periode 31 Agustus 2011 hingga 31 Desember 2013. Sampel adalah ibu hamil terinfeksi HIV saat trimester III. Kemudian dilakukan perhitungan kadar CD4+ absolut, dan dilakukan pengukuran CD4+ absolut kembali saat 7 hari pasca persalinan. Analisis data memakai uji t- paired dengan bantuan SPSS for windows 17.0 version untuk mengetahui nilai p (signifikansi).
Sejumlah 20 sampel wanita terinfeksi HIV dinilai jumlah CD4+ absolutnya saat trimester III didapatkan 357.90±238.81 dan dibandingkan dengan saat 7 hari pasca persalinan, didapatkan 421.50±213.57. Disimpulkan adanya perbedaan rerata yang bermakna yaitu nilai p 0,037 (p<0,05).
Jumlah CD4+ absolut pada wanita hamil terinfeksi HIV saat hamil trimester III lebih rendah dibandingkan saat pasca persalinan.
Kata kunci: ibu hamil trimester III yang terinfeksi HIV, pasca persalinan, jumlah CD4+
absolut
ix
ABSTRACT
THE ABSOLUTE CD4+ LEVEL IN PREGNANT WOMEN INFECTED BY HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRAL (HIV) IN THIRD TRIMESTER IS LOWER THAN
ON POST PARTURITION
There are at least two million cases of HIV-infected pregnancy women every year, more than 90% occur in developing countries and nearly 600,000 pregnant women die each year due to pregnancy and parturition’s complications . Levels of CD4 + T cells are known universally as the standard indicator in the medical management of HIV infection because of the clinical manifestations of HIV is closely related to the absolute levels of CD4 +. During pregnancy CD4 levels tend to be lower due to the influence of the progesterone hormone, as well as the process of hemodilution, and it will lead to the risk of complications during pregnancy.
This study aimed to determine differences in absolute levels of CD4 + HIV-infected pregnant women in the third trimester and postpartum.
The study design was observational analytic longitudinal studies and took place in the Obstetrics and Gynecology Department Sanglah Hospital. This study began in the period 31 August 2011 to 31 December 2013. The samples were HIV-infected pregnancy women during the third trimester. The blood samples were taken in PMTCT and the absolute levels of CD4 + were measured. These procedures were repeated on 7 days post parturition. The data was analyzed with paired t-test using SPSS for windows version 17.0 in order to determine the p-value (significance).
A number of 20 samples of HIV-infected women were assessed the levels of CD4 + absolute in the third trimester is 357.90±238.81 and compared with the current levels of CD4+ absolute on 7 days postpartum is 421.50±213.57. The results are significant differences in the mean p value (p = 0.037 (p <0.05)) between those.
The absolute CD4 + levels in pregnant women infected with HIV during the third trimester of pregnancy is lower than on post parturition.
Keywords: third trimester pregnant women infected with HIV, post parturition, levels of absolute CD4 +.
x DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN BAGIAN ... iii
LEMBAR PENGESAHAN PASCA SARJANA ... iv
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... vi
KATA PENGANTAR ... vii
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xv
DAFTAR GAMBAR ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ……….….. 1
1.2 Rumusan Masalah ………..…..…. 5
xi
1.3 Tujuan Penelitian ……….…..….… 5
1.4 Manfaat Penelitian ………..…… 5
1.4.1 Manfaat Ilmiah ………..……..… 5
1.4.2 Manfaat Praktis ……… 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ………... 7
2.1 Human Immunodeficiency Virus………..……. 7
2.1. 1 Definisi dan etiologi HIV/AIDS ……….. 7
2.1. 2 Transmisi HIV ……….. 9
2.1. 3 Patogenesis infeksi HIV ………..…. 13
2.2 Infeksi HIV selama kehamilan ………... 17
2.2.1 Efek kehamilan terhadap fungsi imunitas penderita AIDS……... 17
2.2.2 Efek HIV/AIDS terhadap kematian maternal………. 22
2.2.3 Efek Kehamilan terhadap progresivitas penyakit HIV/AIDS….... 24
2.2. 4 Efek HIV/AIDS terhadap komplikasi kehamilan……….. 26
2.2. 5 Manifestasi klinis infeksi HIV………...……….. 27
2.2. 6 Skrinning HIV prenatal ………. 31
xii
2.2. 7 Diagnosis infeksi HIV………..………. 32
2.2. 8 Diagnosis AIDS ……… 35
2.2. 9 Manajemen infeksi HIV/AIDS selama kehamilan………... 39
2.2.10 Komplikasi HIV/AIDS ……….………... 44
2.3 Limfosit T Cluster Diffrentiation 4+ (CD4)………... 44
2.3. 1 Definisi CD4+………... 44
2.3. 2 Struktur CD4+………….………... 45
2.3. 3 Fungsi CD4+………... 45
2.3. 4 Kadar CD4+………... 46
2.3. 5 Faktor Faktor yang mempengaruhi penurunan kadar limfosit CD4+ ... 47
2.3. 6 Perubahan fungsi hematologis selama kehamilan…….……….... 48
2.3. 7 Perubahan fungsi hematologis saat pasca persalinan…………... 49
2.3. 8 Perubahan fungsi imunologis selama kehamilan………... 52
2.3.9 Perubahan jumlah CD4+ selama kehamilan dan pasca persalinan pada wanita hamil yang terinfeksi HIV……….……. 53
2.3.10 Pengaruh perubahan hormon kehamilan terhadap jumlah CD4+………... 55
xiii
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN
HIPOTESIS PENELITIAN... 61
3.1 Kerangka Berpikir………... 61
3.2 Kerangka Konsep ………. 64
3.3 Hipotesis Penelitian………... 64
BABIV METODE PENELITIAN………... 65
4.1 Rancangan Penelitian………. 65
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian………. 65
4.3 Sumber Data ………. 65
4.3.1 Populasi Penelitian………. 65
4.3.2 Teknik Pengambilan Sampel………. 66
4.4 Variabel Penelitian………. 67
4.5 Kriteria Subjek………... 67
4.5.1 Kriteria Inklusi………... 67
4.5.2 Kriteria Eksklusi……… 68
xiv
4.6 Definisi operasional variable ………. 69
4.7 Prosedur Penelitian……… 71
4.8 Alur Penelitian………... 73
4.9 Analisa Data………...………... 74
BAB V HASIL PENELITIAN... 75
5.1 Karakteristik sampel penelitian…………...………..……… 75
5.2 Perbedaan jumlah CD4 absolut ibu hamil yang terinfeksi HIV pada Trimester III dan pasca persalinan ……….………. . 76 BABVI PEMBAHASAN……….…….. 78
6.1 Karakteristik sampel penelitian………...……... 78
6.2 Perbedaan jumlah CD4 absolut ibu hamil yang terinfeksi HIV pada Trimester III dan pasca persalinan…….………...…….
79
BABVII SIMPULAN DAN SARAN………
DAFTAR PUSTAKA………
Lampiran………
…….
85 86 89
xv
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Strategi Rapid Tes HIV wanita hamil inpartu………... 34 Tabel 2.2 Definisi Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)
terbaru berdasarkan revisi CDC terbaru……... 39 Tabel 2.3
Tabel 2.4
Klasifikasi obat Antiretrovirus………...
Rekomendasi penggunaan obat ARV selama hamil ...
47 49 Tabel 5.1 Karakteristik Sampel Penelitian………... 75 Tabel 5.2 Uji Normalitas Data CD4+absolut Usia Kehamilan 32
minggu dan CD4+ absolut 7 hari Pasca Persalinan... 76 Tabel 5.3 Perbedaan Jumlah CD4 absolut Ibu Hamil yang terinfeksi
HIV pada Trimester III dan Pasca Persalinan …………... 77
xvi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.1 Human Immunodeficiency Virus………... 9 Gambar 2.1 Siklus Hidup Partikel HIV………... 17 Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ………... 65
xvii
AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome ANC : Antenatal Care
ARV : Antiretroviral AZT : Zidovudine
CD-4 : Cluster Differentiation-4 CD-8 : Cluster Differentiation-8
CCR5 : C-C Chemokine Receptor Type 5 CXCR-4 : C-X-C Chemokine Receptor Type 4 CMV : Cytomegalovirus
RNA : Ribonucleic Acid
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
Gp : Glycoprotein
HIV : Human Immunodeficiency Virus IO : Infeksi Oportunistik
MIP : Makrofag Inflammatory Protein PCP : Pneumocystic Pneumonia
PMTCT : Preventing Mother to Child Transmission RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat
STD : Sexually Transmitted Disease
SPSS : Statistical Product and Service Solutions
TB : Tuberkulosis
VCT : Voluntary Counseling and Testing
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Surat Keterangan Kelaikan Etik………... …... 89
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian………... 90
Lampiran 3 Lembar Pengumpulan Data………... 91
Lampiran 4 Perhitungan Uji Statistik………... 98
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan penyakit infeksi yang hingga saat
ini masih menjadi salah satu penyakit yang paling ditakuti dan memiliki insiden yang cukup tinggi.
Di seluruh dunia di dapatkan setidaknya ada dua juta kasus wanita hamil yang terinfeksi HIV setiap tahunnya, lebih dari 90 % terjadi di negara berkembang dan hampir 600.000 wanita hamil meninggal dunia tiap tahunnya karena komplikasi saat kehamilan dan persalinan (McIntyre, 2003).
Pada tahun 2005, WHO mencatat ada 40 juta penduduk yang terinfeksi HIV.
Hampir dua per tiga dari seluruh penduduk dunia yang terinfeksi HIV ada di Sub Sahara Afrika, tiga per empat di antaranya adalah wanita. Namun pada tahun 2007, insidennya telah menurun. WHO memperkirakan ada kurang lebih 33 juta penduduk dunia yang telah terinfeksi HIV/AIDS pada tahun 2007, dimana 2,7 juta kasus infeksi baru dan 2 juta kasus meninggal dunia (McIntyre, 2003).
Hampir 50 % dari penderita yang terinfeksi HIV di dunia adalah wanita dan 80
% di antaranya sudah timbul sejak masa anak anak. Insiden HIV pada wanita di Indonesia hanya sekitar 25 %. Risiko transmisi HIV dari ibu ke bayi sebagian besar terjadi pada saat di dalam kandungan jika ibu tidak menyusui. Pada ibu yang
menyusui di Afrika, risiko transmisi ke janin antara 25 % - 40 % dan pada ibu yang tidak menyusui di Eropa insidennya antara 15-20 persen (McIntyre, 2003).
Pada tahun 2011 di Indonesia didapatkan prevalensi HIV dari tahun ke tahun mengalami peningkatan, data hingga akhir Maret 2011 didapatkan jumlah penderita HIV sebanyak 24.482 orang dengan jumlah kematian sebesar 9270 orang. Tiga peringkat prevalensi HIV tertinggi di Indonesia adalah di Papua dengan prevalensi 175 per 100.000 penduduk, Bali dengan prevalensi 49,1 per 100.000 penduduk, dan Jakarta dengan prevalensi 44,74 per 100.000 penduduk. Insiden infeksi HIV pada kehamilan berkisar antara 0,3 persen hingga 1,9 persen, tergantung dari lokasi geografisnya. Di Inggris, insidennya bervariasi antara 0,05 persen hingga 0,5 persen.
Prevalensi tertinggi pada ibu hamil adalah di Sub Sahara Afrika, Amerika Tengah, dan Carribean (McIntyre, 2003; Cunningham et al., 2010; Piercy, 2006)
Wanita hamil yang terinfeksi HIV lebih rentan mengalami kematian langsung maupun kematian obstetric seperti perdarahan post partum, sepsis puerpuralis dan komplikasi dari sectio caesaria. Kematian yang disebabkan oleh AIDS bisa terjadi secara langsung saat kehamilan maupun sebagai penyebab tidak langsung akibat infeksi opportunistik seperti tuberculosis yang berkembang lebih cepat saat hamil.
(Sheffield et al., 2010).
Kehamilan dengan infeksi HIV juga berdampak pada janin, oleh karena infeksi HIV saat hamil dapat ditularkan lewat transmisi vertikal, pada kehamilan risiko MTCT meningkat seiring dengan peningkatan viral load dalam darah. Selain itu, penularan juga bisa terjadi pada saat persalinan pervaginam dan segera setelah proses
persalinan. Transmisi vertikal yang timbul dari menyusui pada periode akhir postpartum memiliki insiden sebesar 30-40 %. Akan tetapi dengan terapi antiretrovirus, angka transmisi ibu ke janinnya dapat diturunkan (Sheffield et al., 2010).
CD4+ absolut dikenal secara universal sebagai indikator standar dalam manajemen medis infeksi HIV. Landasan dasar peneliti memakai CD4+ absolut adalah selain sebagai standar universal dalam manajemen HIV, juga berdasarkan penelitian kohort yang dilakukan oleh Elizabeth dkk, bahwa CD4+ absolut merupakan prediktor mortalitas ibu hamil yang lebih baik dibandingkan dengan jumlah limfosit total dan viral load. Selain itu, manifestasi klinis HIV sangat berhubungan erat dengan jumlah CD4+ absolut. Pada umumnya, individu yang terinfeksi HIV tidak mendapatkan komplikasi defisiensi sistem imun pada saat jumlah CD4+ absolut 350 sel/mm3. (Miotti et al., 1999).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Miotti et al (Journal Infectious Disease 2009), jumlah CD4+ absolut lebih tinggi pada saat pasca persalinan
dibandingkan dengan trimester ke tiga. Hal tersebut didukung pula oleh penelitian yang dilakukan oleh Brown (2009) bahwa jumlah CD4+ absolut wanita hamil lebih rendah dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (Miotti et al., 1999)
Efek kehamilan yang dapat menyebabkan penurunan dari jumlah CD4+ absolut berdasarkan beberapa penelitian adalah karena efek hemodilusi akibat kehamilannya tersebut, di mana jumlah CD4+ absolut tersebut akan kembali ke kadar semula pada akhir kehamilan atau saat postpartum. Selain efek hemodilusi, perubahan hormonal
selama kehamilan juga memberi pengaruh dalam penurunan jumlah CD4+ absolut selama hamil. Selama hamil terjadi peningkatan kadar hormon progesteron yang akan menyebabkan terjadinya immunosupresi untuk mencegah penolakan dengan cara menghambat ekspresi gen Nuclear Factor Activated T cell. Dengan adanya hambatan ekspresi gen tersebut akan menghambat aktivasi dan proliferasi limfosit, dan menyebabkan terjadinya penurunan jumlah CD4+ dan CD8+ absolut. (Neratzoula et al., 1999; van Benteem et al., 2002)
Penelitian mengenai hubungan kehamilan dengan rendahnya jumlah CD4+
absolut pada wanita yang terinfeksi HIV tersebut masih terbatas dan beberapa masih kontroversi. Menurut Castilla et al (1999), jumlah CD4+ absolut wanita hamil trimester III dan post partum lebih tinggi dibandingkan dengan trimester I dan II.
Selain itu US Public Health Service Task (2008) meneliti adanya efek minimal dari kehamilan terhadap jumlah CD4+ absolut dan kedua penelitian tersebut juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh van Benteem et al (2002), bahwa selama kehamilan terjadi penurunan jumlah CD4+ absolut namun perubahannya tidak terlalu signifikan dan penurunan jumlah CD4+ absolut yang terjadi dalam hitungan bulan tidak berhubungan dengan kehamilan. (Castilla et al., 2009; Cunningham et al., 2010).
Pengawasan kehamilan atau Antenatal Care (ANC) yang baik merupakan langkah untuk menekan morbiditas serta mortalitas pada ibu dan bayi, khususnya pada penderita HIV. Dengan meningkatkan kualitas ANC pada ibu hamil yang terinfeksi HIV, resiko transmisi vertikal serta kejadian morbiditas pada ibu dan bayi
oleh karena infeksi opportunistik juga dapat ditekan. Hal hal yang dapat dilakukan selama ANC antara lain dengan melakukan deteksi dini tanda tanda infeksi opportunistik. (Cunningham et al., 2010).
Maka atas dasar resiko morbiditas tinggi akibat infeksi opportunistik pada ibu hamil yang terinfeksi HIV tersebut serta adanya beberapa penelitian yang masih kontroversi tentang perbedaan jumlah CD4+ absolut trimester III dengan pasca persalinan ibu hamil yang terinfeksi HIV dan oleh karena belum adanya penelitian serupa di Indonesia, maka peneliti akan mencoba mengkaji perbedaan jumlah CD4+
absolut saat trimester III kehamilan dengan saat pasca persalinan. Alasan peneliti menggunakan kisaran waktu trimester III karena adanya proses hemodilusi yang memuncak pada usia kehamilan trimester III.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah jumlah CD4+ absolut ibu hamil yang terinfeksi HIV lebih rendah pada trimester III dibandingkan dengan saat pasca persalinan ?
1.3 Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan bahwa jumlah CD4+ absolut ibu hamil yang terinfeksi HIV saat trimester III lebih rendah dari pada saat pasca persalinan
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah
Untuk mendapatkan data ilmiah yang dapat digunakan sebagai bahan acuan serta informasi penting, sekaligus untuk dapat membuktikan bahwa jumlah CD4+ absolut
ibu hamil yang terinfeksi HIV trimester III lebih rendah dibandingkan dengan saat pasca persalinan
1.4.2 Manfaat Praktis
Untuk lebih meningkatkan kualitas pengawasan serta penanganan yang lebih terkontrol pada ibu hamil yang terinfeksi HIV.
7 BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Human Immunodeficiency Virus 2.1.1 Definisi dan Etiologi HIV/AIDS
Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) adalah penyakit yang
menyerang sistem imun manusia yang disebabkan oleh Human Immunodeficiency Virus (HIV), yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 merupakan penyebab terbanyak dari
AIDS, yang mana virus tersebut menyebabkan tubuh kehilangan mekanisme pertahanan alamiah dalam melawan penyakit, sehingga tubuh menjadi rentan terhadap berbagai penyakit. Kemudian Retrovirus yang kedua, HIV-2, juga disebutkan sebagai agen penyebab AIDS yang endemis di Afrika Barat. Selain itu, HIV-2 juga ditemukan di Brazil, Eropa dan Amerika Utara (Gibbs et al., 2008;
Hammili et al., 2004).
HIV adalah lentivirus yang merupakan anggota dari Retrovirus, yang memiliki genom Ribo Nucleic Acid (RNA) yang terdiri dari core (p18, p24 dan p27) dan protein surface (gp120 dan gp41), enzim reverse transcriptase, serta lipid sebagai envelope. Virion mengandung tiga struktur gen (gag, pol dan env) juga kompleks gen regulatory (termasuk tat,vif, nef, vpu dan ref) yang mengontrol produksi virion. Retrovirus terdiri dari sejumlah besar anggota virus RNA ber- envelope yang berfungsi mengkode enzim reverse transcriptase, yang menyebabkan
DNA double-stranded ditranskripsi dari virion RNA. Kemudian virus tersebut akan
menimbulkan replikasi DNA dan berintegrasi pada genom dari sel host. Maka dari itu, infeksi sel oleh Retrovirus akan membentuk suatu sumber potensial untuk masuknya virus baru. HIV lebih menginfeksi sel sel yang memiliki CD4+
glycoprotein surface antigen, khususnya limfosit T-helper, makrofag, sel di susunan saraf pusat dan sel plasenta. Spesifisitas tersebut disebut dengan viral trophism dan hal tersebut timbul akibat HIV protein gp 120 yang secara spesifik mengikat molekul CD4+ dan menyebabkan masuknya virus tersebut ke dalam sel. Dan paling sedikit dibutuhkan dua molekul sel permukaan lain yang membantu HIV memasuki sel sel tersebut atau yang dikenal dengan istilah Koreseptor, Koreseptor tersebut adalah CXCR4 dan CCR5 yang merupakan reseptor kemokin yang paling sering diidentifikasi. Kedua koreseptor tersebut ada di dalam sel host dan digunakan oleh virus untuk membawa envelope virus dan membrane sel host. Strain HIV dapat secara luas terbagi menjadi dua kategori, yaitu Makrofag tropic (M-tropic) dan T-cell tropic (T-tropic). Strain M-Tropic memakai CCR5 sebagai koreseptor dan disebut sebagai virus R5, yang lebih menginfeksi makrofag, sel T dan menginfeksi CD4+
pada garis sel T yang lebih buruk. Selain itu, virus virus tersebut cenderung lebih mudah ditularkan lewat hubungan seksual. Strain T-Tropic memakai CXCR4 sebagai koreseptor, yang kebanyakan diekspresikan di CD4+ sel T, yang disebut dengan virus X4.
Gambar 1.1 Human Immunodeficiency Virus (Flexner, 1998)
Koreseptor CXCR4 terutama berinteraksi dengan CD4+ dari limfosit T pada stadium infeksi yang advance. Virus X4 menginduksi pembentukan sinsitium dari sel yang terinfeksi. Pada infeksi awal, strain virus R5 mendominasi, namun meskipun demikian baik virus X4 maupun R5 sama sama dapat kembali pulih (Cunningham et al., 2010; Gibbs et al., 2008).
2.1.2 Transmisi HIV
Infeksi HIV dapat ditularkan melalui 3 rute, yaitu : Jalur yang pertama adalah lewat hubungan sexual, yang merupakan jalur transmisi utama HIV, khususnya jika didapati luka atau laserasi pada alat genitalia. Diperkirakan kemungkinan terinfeksi HIV lewat hubungan heterosexual antara 0,03% hingga 0,09%. Kemungkinan penularan juga dipengaruhi oleh subtipe virus, immunitas host dan faktor lingkungan (DeCherney et al., 2005; Hammilil, 2004).
Seperti yang telah dijelaskan dalam bab sebelumnya bahwa prosentase infeksi HIV pada wanita lebih tinggi dari pada pria, yang mana kemungkinan ini disebabkan karena transmisi virus lebih mudah terjadi pada wanita dibandingkan pada pria. Hal ini disebabkan oleh, pertama, konsentrasi HIV di semen yang tinggi, kedua, coitus menyebabkan mukosa introitus vagina lebih mudah robek dibandingkan dengan kulit penis. Traktus genitalia wanita berperan baik sebagai barrier maupun jalur masuknya HIV. Dinding vagina terdiri dari epithel squamous stratified non-keratinizing dan mucous servix yang menyediakan barrier mekanik terhadap masuknya virus. Namun, dengan adanya gangguan pada barrier pelindung tersebut, baik itu fisiologis maupun psikologis, akan menyebabkan masuknya virus. Hydrogen peroksida yang memproduksi lactobaccilus akan membuat pH vagina asam, sehingga dapat menghambat masuknya HIV-1. Mukosa genitalia memiliki imunitas aktif. Sel dendritik saling mengadakan hubungan dengan sel epithel untuk membiarkan lewatnya antigen, sekaligus sebagai sel target untuk masuknya HIV. Sel T yang teraktivasi dan makrofag juga banyak ditemukan di mukosa dan diantara sel sel pertama yang terinfeksi saat hubungan sexual. Namun, sel T Helper, sel T sitotoksik, sel NK dan antibodi neutralizing dan non neutralizing juga ada di mukosa untuk mencegah infeksi atau mengeliminasi sel yang terinfeksi. Sitokin seperti interferon dan kemokin seperti Makrofag Inflammatory Protein (MIP)-1a, MIP-1b dan ekspresi Regulated on Activation Normal T Cell (RANTES) juga berperan penting dalam
mencegah masuknya HIV-1, meskipun sitokin proinflamasi lainnya dapat menstimulasi masuknya HIV (Sheffield et al., 2009).
Tingginya kadar virus dalam darah (viral load) berhubungan dengan peningkatan jumlah virus di genitalia. Viral load cenderung meningkat pada fase infeksi akut dan selama fase immunosupresi. Peningkatan HIV pada lavage cervicovaginal sering kali berhubungan dengan penurunan kadar CD4+ dan peningkatan viral load. Ulserasi genitalia yang disebabkan oleh berbagai penyakit menular seksual atau sexually transmitted disease (STDs) tampak meningkatkan risiko transmisi, begitu pula dengan hubungan seksual tanpa pelindung pada saat menstruasi. Adanya peningkatan HIV di genitalia telah dibuktikan pada kejadian STDs ulcerative maupun non-ulcerative (Gibbs et al., 2008).
Penyakit menular seksual seperti Gonorrhea, Clamydia atau trichomoniasis telah diidentifikasi menjadi faktor risiko dalam transmisi HIV. Mekanismenya adalah penarikan CD4+ ke area tersebut. Inflamasi yang berhubungan dengan STDs akan memicu peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi (Interleukin (IL) 1, IL 6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF) α) yang mana akan meningkatkan replikasi HIV
(Gibbs et al., 2008).
Rute yang kedua adalah lewat jalur parenteral, yaitu lewat kontak dengan jarum, infus atau produk yang terkontaminasi darah, jarum yang dipakai bergantian untuk memasukkan obat kedalam tubuh, dan transfusi darah yang tidak di screening (DeCherney et al., 2005; Gibbs et al., 2008)
Sedangkan rute yang ketiga adalah lewat transmisi perinatal, yaitu transmisi vertikal (Mother to Child Transmission/MTCT) baik antepartum, intrapartum maupun postpartum (menyusui). Pada penelitian cohort tahun 2001 oleh Kourtis and
colleagues, mereka memperkirakan 20% transmisi terjadi sebelum usia kehamilan 36
minggu, 50% pada beberapa hari sebelum persalinan, dan 30% saat intrapartum.
Transmisi lewat menyusui cukup tinggi yaitu 30-40%. Transmisi vertikal lebih sering terjadi pada persalinan preterm, khususnya pada ketuban pecah dini. Pada ibu yang tidak menyusui, risiko MTCT saat dalam kandungan adalah sebesar 80%, namun dengan pemberian ARV maka risiko MTCT dapat ditekan. Sebelum dikenalkan terapi intrapartum tersebut, angka penularan perinatal secara keseluruhan yang tercatat di negara maju 14-25% dan 25-40% di Negara berkembang (Cunningham et al., 2010;
DeCherney et al., 2005).
Hanya 15-23% kasus infeksi HIV pada neonatus dianggap sebagai akibat penularan intrapartum. Penularan utama terjadi saat persalinan dan awal periode postpartum. Sedangkan sisanya terjadi akibat penularan dari menyusui di periode akhir postpartum. Dengan Terapi ARV, angka transmisi ibu ke janinnya sangat menurun. Transmisi HIV perinatal paling akurat berhubungan dengan kadar HIV RNA plasma maternal atau viral load. Seperti yang telah dibuktikan pada penelitian cohort tahun 2002 oleh Cooper and colleagues, infeksi neonatus hanya 1% dengan
kadar HIV RNA ibu < 400 kopi/ml, dan infeksi neonatus makin meningkat menjadi 30% pada kadar HIV RNA ibu yang > 100.000 kopi/ml. Yang terlebih penting lagi, terapi dengan Zidovudine (ZDV) yang dapat menurunkan level HIV RNA ibu menjadi < 500 kopi/ml, juga dapat meminimalkan risiko transmisi. Selain itu, kadar CD4+ juga memberi pengaruh, hal ini dibuktikan dari peningkatan angka transmisi yang berhubungan dengan penurunan kadar CD4+. Pada penelitian European
Collaborative, didapatkan korelasi yang berbanding terbalik antara jumlah CD4+
absolut dibawah 200 sel/mm3 dengan peningkatan transmisi dan pada jumlah CD4+
absolut diatas 800 sel/mm3, transmisi neonatal masih terjadi namun jumlahnya lebih sedikit. Secara garis besar jumlah CD4+ absolut dan p24 antigenemia cenderung menggambarkan viral load (Gibbs et al., 2008).
2.1.3 Patogenesis infeksi HIV
Infeksi diinisiasi oleh pengikatan protein pada permukaan virus (glikoprotein 120 Env Protein) pada reseptor spesifik molekul Cluster of Diffrentiation 4 (CD 4) yang ditemukan di beberapa sel Limfosit T, sel makrofag dan sel microglial. Ekspresi reseptor CD 4 membutuhkan stimulasi antigen, contoh HIV berpotensi menginfeksi sel B hanya jika didapati infeksi EBB sebelumnya. Cluster of Diffrentiation 4 pertama kali dibuktikan berperan sebagai reseptor virus pada beberapa penelitian, yang menandakan kerentanan sel yang memiliki CD 4 untuk mengalami infeksi dan sekaligus memiliki kemampuan untuk memblok infeksi lewat antibodi monoclonal anti CD 4 pada kultur. Sedangkan koreseptor CCR5 and CXCR4 diperlukan agar virus dapat memasuki sel. Pada saat infeksi awal, kadar viremia umumnya menurun, namun setelah beberapa waktu, kadar sel Limfosit T akan menurun drastis, sehingga menimbulkan kondisi imunosupresi (Fauci & Lane, 2007; Kahn & Walker, 1998)
Pada penelitian penderita HIV yang asimptomatis dan memiliki jumlah CD4+
absolut yang normal tanpa pengobatan telah menunjukkan beberapa mekanisme sistem imun yang signifikan dalam mengkontrol infeksi HIV. Meskipun demikian, virus HIV tetap memiliki strategi yang saling berhubungan erat untuk menghindari
sistem imun yang baik dan terus bereplikasi. Yang terbanyak dipelajari dari strategi tersebut adalah variasi antigen, down regulation ekspresi permukaan molekul major histocompability complex (MHC), dan penurunan sel T CD8+ spesifik. Suatu ketika
jika HIV berhasil menyebabkan penurunan jumlah CD4+ absolut, maka penurunan kadar Limfosit T tersebut, yang seharusnya berperanan penting dalam respon sistem imun akan menyebabkan sistem imunitas tubuh melemah, sehingga, individu yang terinfeksi akan rentan mengalami infeksi opportunistic (contoh : Pneumocystis Carinii Pneumonia (PCP) dan Toxoplasmosis Susunan Saraf Pusat) dan Neoplasia
(contoh : Sarcoma Kaposi). Penyakit penyakit tersebut jarang mengenai individu terinfeksi dengan sistem imunitas yang baik. Mekanisme penurunan jumlah CD4+
absolut pada fase akut berbeda dengan fase kronik. Pada fase akut, HIV menginduksi lisisnya sel dan mematikan sel yang terinfeksi lewat sel T Sitotoksik, sehingga terjadi penurunan kadar sel T CD4+. Walaupun dalam hal ini, proses apoptosis juga memegang peranan. Selain itu, penurunan jumlah CD4+ absolut disebabkan oleh karena peranannya sebagai reseptor virus agar virus dapat memasuki sel, sehingga dengan peningkatan HIV dalam darah (viremia), kadar CD4+ akan makin menurun.
Pada fase kronis, akibat dari aktivasi sistem imun general bersamaan dengan berangsur angsur hilangnya kemampuan sistem imun untuk membentuk sel T baru tampaknya menyebabkan penurunan perlahan dari jumlah CD4+ absolut (Gibbs et al., 2008).
Penyebab utama hilangnya sel T CD4+ tampak berasal dari kerentanannya yang tinggi terhadap proses apoptosis pada saat sistem imun teraktivasi. Meskipun sel
T baru terus diproduksi oleh tymus untuk menggantikan yang hilang, kemampuan beregenerasi dari tymus dihancurkan secara perlahan lahan pada tymosit oleh HIV.
Dan jika jumlah minimal dari sel T CD4+ yang diperlukan untuk mempertahankan respon imun utama hilang, maka AIDS akan berkembang. (Gibbs et al.,2008)
Individu yang terinfeksi HIV yang disertai dengan salah satu di antara infeksi opportunistic, neoplasia, dementia, encephalopathy atau wasting syndrome yang lain
didiagnosis dengan AIDS. Diagnosis AIDS dapat dibuat walau tanpa bukti infeksi secara laboratoris. Namun pada tahun 1993, CDC merubah definisi tersebut menjadi semua individu terinfeksi HIV dengan kadar CD4+ di bawah 200 sel/mm3 disertai salah satu dari antara tuberculosis pneumonia, kanker servix advanced dan pneumonia recurrent (Gibbs et al., 2008)
Antibodi dapat terdeteksi pada semua individu yang baru terinfeksi dalam waktu 6 hingga 12 minggu setelah paparan, namun ada beberapa yang lebih lama dari pada itu. Setelah terjadi serokonversi, umumnya diikuti dengan periode asimptomatis yang durasinya bervariasi. Rata rata periode laten tersebut, tanpa disertai dengan terapi yang efektif diperkirakan 11 tahun. Penderita yang terinfeksi HIV yang langsung berkembang jadi AIDS sangat jarang terjadi (<5%). Namun, meskipun tanda tanda klinis defisiensi sistem imun dari AIDS tidak berlangsung dalam beberapa tahun setelah terinfeksi, sejumlah besar sel T CD4+ yang hilang terjadi dalam beberapa minggu setelah infeksi, khususnya di mukosa intestinal, yang merupakan labuhan utama limfosit yang ada dalam tubuh. Alasan hilangnya sel T CD4+ dalam jumlah besar di mukosa karena mayoritas sel T CD4+ di mukosa
mengekspresikan koreseptor CCR5, sedangkan hanya sebagian kecil dari sel T CD4+
yang ada dalam darah yang mengekspresikan koreseptor yang sama. HIV mencari dan menghancurkan sel CD4+ yang mengekspresikan CCR5 selama infeksi akut.
Respon imun yang baik dapat mengkontrol infeksi dan menginisiasi fase laten seperti yang telah dijabarkan sebelumnya. Akan tetapi, sel CD4+ di mukosa jaringan tetap menurun selama proses infeksi, meskipun tetap masih ada untuk melawan infeksi awal yang mengancam nyawa (Gibbs et al., 2008).
Replikasi HIV yang berkelanjutan akan menyebabkan aktivasi sistem imun yang bertahan selama fase kronis. Aktivasi sistem imun yang dimaksudkan adalah peningkatan aktivasi sel imun dan pelepasan sitokin pro-inflamasi, akibat dari aktivasi produk gen dari HIV dan respon imun terhadap replikasi HIV yang berkelanjutan. Penyebab lainnya adalah rusaknya sistem imunitas pada barrier mukosa yang disebabkan oleh penurunan sel T CD4+ di mukosa selama fase akut penyakit. Hal tersebut menyebabkan paparan sistem imun sistemik terhadap komponen mikroba pada normal flora usus. Aktivasi dan proliferasi sel T yang ditimbulkan oleh aktivasi sistem imun akan menyediakan target untuk infeksi HIV.
Namun, penghancuran sel secara langsung oleh HIV saja tidak dapat menghitung penurunan sel T CD4+ jika hanya 0,01-0,1 % sel T CD4+ didalam darah yang terinfeksi (Gibbs et al., 2008)
Gambar 2.1 Siklus Hidup Partikel Human Immunodeficiency Virus (Edgar, 2006) 2.2 Infeksi HIV selama kehamilan
2.2.1 Efek kehamilan terhadap fungsi imunitas penderita AIDS
Secara klinis, progresivitas dari infeksi AIDS yang asymptomatis selama kehamilan jarang terjadi. Namun, 45-75% dari wanita yang terinfeksi akan mengalami gejala klinis dari AIDS dalam 2-3 tahun pasca melahirkan jika anaknya terinfeksi. Respon dari kadar sel T CD4+ terhadap kehamilan bervariasi, dikatakan dalam beberapa penelitian bahwa terjadi penurunan absolut dari kadar sel T CD4+
selama kehamilan yang disebabkan oleh karena efek hemodilusi akibat kehamilan, dan kadar sel T CD4+ akan kembali ke kadar semula pada akhir kehamilan atau saat postpartum. Apakah kadar sel T CD4+ selama hamil bisa dipakai sebagai marker dalam memulai obat AntiRetroVirus (ARV) masih belum jelas, namun dari beberapa
penelitian menyarankan bahwa kadar sel T CD4+ dan CD4+% dapat menjadi marker yang baik untuk memulai pengobatan ARV (Miotti et al, 1999).
Bessinger et al juga melaporkan hal yang serupa pada penelitian meta analisisnya pada tahun 1998 bahwa kadar sel T CD4+ selama hamil hingga aterm sedikit lebih rendah dibandingkan dengan wanita yang abortus (Bessinger et al., 1998).
Kadar HIV RNA masih tetap stabil selama hamil meskipun tidak dalam fase pengobatan. Namun, dari data terbaru menunjukkan Viral Load (VL) meningkat pada saat post partum tanpa memperhatikan terapi AntiRetroViral. Aktivasi sistem imun yang disebabkan oleh perubahan hormonal atau efek unmasking selama hamil berhubungan dengan supresi Viral Load. Selain itu, pada penelitian cohort yang dilakukan oleh Ilaria Izzo and collegeas pada bulan Januari 1998 sampai Mei 2008 didapatkan hubungan yang signifikan antara rendahnya jumlah CD4+ absolut yang didapatkan selama kehamilan dengan risiko terdeteksinya HIV RNA saat persalinan (Bessinger et al., 1998)
Pada tahun 2009, Sheffield and collegeas meneliti adanya efek hormon Progesteron terhadap koreseptor HIV-1, yaitu CCR5 dan CXCR4. Hasil yang menarik didapatkan bahwa pada salah satu kondisi tinggi kadar Progesteron seperti pada kehamilan ternyata juga memiki hubungan dengan peningkatan masuknya infeksi HIV. Pada awal kehamilan, corpus luteum memproduksi Progesteron untuk mempertahankan kehamilan. Kemudian, plasenta menggantikan fungsi corpus luteum dalam menghasilkan progesteron, yang jumlahnya makin meningkat sejalan dengan
meningkatnya usia kehamilan. Beberapa laporan mencatat adanya peningkatan masuknya HIV selama kehamilan. Akhir akhir ini penelitian besar di Rakai, Uganda menunjukan risiko meningkatnya masuknya HIV dua kali lipat selama kehamilan, meskipun telah dilakukan control terhadap pola hubungan sexual. Namun, ada hal penting yang harus digaris bawahi adalah faktor biologis selama kehamilan, seperti perubahan hormonal tampaknya menjadi peran penting dalam menarik masuknya HIV. Mekanisme yang menjelaskan bagaimana hormon sex steroid khususnya Progesteron mempengaruhi masuknya HIV masih membingungkan dan cukup kontroversial. Progesteron memiliki efek multiple pada sistem imunitas manusia termasuk salah satunya adalah immunitas mukosa. Progesteron meningkatkan munculnya sel inflamasi pada traktus genitalia bawah wanita. Namun, Progesteron juga menurunkan sel yang memediasi aktivitas sel NK (Natural Killers) dan aktivitas sel T sitotoksik. Selain itu juga mempengaruhi sekresi kemokin oleh limfosit T.
Mekanisme lain progesteron dalam mempengaruhi masuknya HIV adalah dengan merubah ekspresi koreseptor HIV-1. Meskipun CD4+ merupakan reseptor sel primer untuk HIV-1, namun telah diketahui bahwa dalam memasuki sel manusia secara efektif juga tergantung dari koreseptor, yaitu CCR5 dan CXCR4. (Sheffield et al., 2009).
Tanpa memandang reseptor HIV, infeksi HIV membutuhkan marker CD4+ di permukaan sel sebagai reseptor utama dan molekul reseptor kemokin (khususnya CCR5 atau CXCR4) sebagai koreseptor. Perubahan ekspresi koreseptor HIV-1 pada intinya mempengaruhi efisiensi dari masuknya sel HIV. Adanya hubungan antara
ekspresi CCR5 pada sel yang terinfeksi dengan progesteron masih dalam perdebatan.
Namun, Vassiliadou et al membuktikan dengan memakai sistem model in vitro bahwa progesteron dapat menghambat interleukin (IL)-2 yang menginduksi upregulasi reseptor CCR5 dan CXCR4 pada sel T yang teraktivasi tapi tidak memiliki efek terhadap sel T maupun makrofag yang tidak teraktivasi. Pada penelitian lain di lakukan evaluasi terhadap wanita premenepause dan postmenepause, dan wanita dengan berbagai tahap siklus menstruasi, peningkatan progesteron berhubungan dengan peningkatan ekspresi CCR5 dan CXCR4 pada jaringan genitalia. Pada studi invitro menggunakan sel T CD4+ positif juga menunjukkan peningkatan ekspresi CCR5 dan CXCR4 ketika sel T diterapi dengan hormon sex sintetis. Walau bagaimanapun, peneliti lain juga melaporkan hubungan yang berbanding terbalik antara terapi progesteron pada sel servix dan endometrium dengan ekspresi koreseptor HIV-1 invitro. Hasil yang tidak sesuai diantara model in vivo dan in vitro kebanyakan mencerminkan kompleks seluler dan atau lingkungan jaringan yang mempengaruhi ekspresi koreseptor secara in vivo. Contohnya, sel traktus genitalia wanita atas dan bawah meskipun secara in vivo juga mengekspresikan koreseptor HIV-1 dalam jumlah yang berbeda. Upregulasi ekspresi koreseptor HIV-1 selama kondisi klinis tertentu seperti kehamilan dapat menjelaskan predisposisi individu untuk terpapar HIV-1. Selain itu, pada beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan ekspresi CCR5 oleh sel endometrium pada lingkungan yang rendah progesteron pada fase proliferasi siklus menstruasi, namun dari penelitian lain
menunjukkan peningkatan ekspresi CCR5 pada lingkungan yang tinggi progesteron pada fase luteal (Sheffield et al., 2009).
Selain memiliki efek terhadap sistem imunitas mukosa, Progesteron juga menyebabkan penipisan vagina pada primate selain manusia, sehingga dari pengamatan tersebut sangat mungkin penipisan epithel vagina dapat menyebabkan virion HIV melewati epithel. Penellitian lain juga melaporkan penipisan vagina yang sama setelah paparan progesteron. Penelitian lain pada manusia lebih bervariasi.
Ildgruben et al melaporkan penebalan epithel vagina dengan penggunaan DMPA, sekaligus juga dilaporkan banyaknya sel imun yang rentan terhadap infeksi HIV-1 yang berada di jaringan genitalia wanita yang diberikan DMPA tersebut. Penebalan vagina yang sama juga dilaporkan oleh kelompok peneliti lainnya, selain itu juga dicatat bahwa meskipun penebalan vagina terjadi di lapisan vagina intermediate, maturasi epithel tidak terjadi secara sempurna. Kebalikan dari dua penelitian tersebut, Patton et al melaporkan penurunan signifikan jumlah lapisan sel epithel vagina pada
fase post ovulasi yang tinggi kadar progesteronnya. Efek menonjol dari progesteron pada masuknya HIV-1 kebanyakan berhubungan dengan efek immunomodulasinya.
Didapatkan bukti yang menarik bahwa sel CD8 positif dan fungsi sitokin begitu pula dengan respon imun humoral ada di bawah pengaruh hormonal. Kontrasepsi hormonal dan siklus menstruasi juga dapat mengubah produksi antimikroba peptide.
Progesteron dilaporkan dapat meningkatkan banyak sel radang (sel PMN, makrofag), menyebabkan migrasi dan proliferasi limfosit juga sekaligus merubah respon
imunologis. Oleh karena itu, progesteron dapat memicu sel menjadi kaya akan reseptor untuk HIV, sehingga memudahkan transmisi HIV (Sheffield et al., 2009).
2.2.2 Efek HIV/AIDS terhadap kematian maternal
Infeksi HIV dapat mempengaruhi kematian maternal dalam beberapa cara.
Wanita hamil yang terinfeksi HIV/AIDS akan lebih rentan mengalami kematian langsung maupun kematian obstetric seperti perdarahan post partum, sepsis puerpuralis dan komplikasi dari sectio caesaria. Kematian yang disebabkan oleh karena AIDS bisa terjadi secara langsung saat kehamilan maupun sebagai penyebab tidak langsung akibat infeksi opportunistic seperti tuberculosis yang berkembang lebih cepat saat hamil. Namun, United States Public Health Service Task Force pada tahun 2009 melaporkan angka morbiditas dan mortalitas tidak meningkat pada wanita seropositif yang asimptomatis (Sheffield et al., 2010)
Di masa lampau, penyebab obstetrik langsung bertanggung jawab terhadap sebagian besar kemaatian ibu, dimana penyebab utamanya adalah perdarahan, hipertensi, persalinan macet dan komplikasi abortus. Pola penyebab tersebut berubah di banyak tempat sejak munculnya komplikasi AIDS yang saat ini banyak terjadi sebagai penyebab kematian ibu. Trio penyakit yang juga jadi penyebab penting kematian ibu adalah AIDS, Tuberkulosis dan malaria. AIDS juga menjadi factor yang ikut berperan sebagai penyebab kematian ibu di negara berkembang, meskipun masih dalam jumlah yang kecil, oleh karena banyak didapatkan akses yang mudah dalam pengobatan dan perawatan ibu yang terkena AIDS. Sebelum penyebarluasan kemampuan highly active antiretroviral therapy (HAART), AIDS masih menjadi
penyebab utama kematian ibu di beberapa area di Amerika Serikat. Dengan akses yang mudah untuk mendapatkan HAART, kematian penderita AIDS dapat ditekan, dan juga baru baru ini direkomendasikan pengobatan antiretroviral secara tepat untuk wanita hamil dengan AIDS, yang mana dapat menurunkan angka komplikasi AIDS selama kehamilan. Namun demikian, pada beberapa negara yang sumber daya manusianya masih buruk, akses untuk medapatkan HAART masih banyak mendapat kendala, sehingga HIV/AIDS masih menjadi masalah utama (McIntyre, 2003).
Pada penelitian sekitar tahun 1990 di beberapa negara negara di Afrika dan Asia menunjukkan peningkatan peranan AIDS dan komplikasi yang berhubungan sebagai penyebab kematian maternal. Maternal Mortality Rate (MMR) pada penelitian tersebut berkisar antara 400 hingga 900 per 100.000 kelahiran hidup. Pada penelitian di Zambia, menunjukkan angka kematian maternal meningkat delapan kali lipat lebih tinggi pada dua decade terakhir, meskipun pelayanan obstetrik telah diwujudkan. Penyebab tidak langsung dari kematian maternal, 58% nya adalah karena malaria dan tuberculosis sebagai komplikasi dari AIDS. Di daerah Rakai di Uganda, kematian maternal lima kali lebih tinggi pada wanita yang positif terinfeksi HIV, mencapai angka lebih dari 1600 per 100.000 kelahiran hidup pada kelompok yang terinfeksi. Di Malawi dan Zimbabwe, kematian yang berhubungan dengan kehamilan telah meningkat menjadi 1,9 dan 2,5 kali setara dengan peningkatan epidemiologi AIDS (McIntyre , 2003).
Kematian maternal yang berhubungan dengan AIDS juga menjadi penyebab utama kematian ibu di Brazzaville tahun 1993, selain itu, AIDS juga menjadi
peringkat keempat tertinggi penyebab kematian maternal di area Tanzania. Di India, penelitian mengenai wanita yang terinfeksi HIV menunjukkan angka kematian maternal yang tinggi. Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) yang diikuti oleh tuberculosis milier merupakan penyakit komplikasi tersering AIDS dan menjadi penyebab dari kematian maternal. Di Afrika Utara pada tahun 1998, AIDS merupakan penyebab kedua kematian maternal, dengan 13% diantaranya meninggal di tahun pertama. Pada tahun 1999 hingga 2001, AIDS tercatat sebagai penyebab kematian maternal sebanyak 17 kasus (McIntyre, 2003).
Defisiensi intake maternal dapat menyebabkan eksaserbasi dari progresivitas HIV. Defisiensi vitamin A telah dibuktikan berhubungan dengan progresivitas penyakit yang lebih cepat terhadap wanita yang terinfeksi HIV, peningkatan transmisi HIV dari ibu ke janin serta peningkatan kadar viral load di air susu ibu. Akan tetapi pemberian suplemen vitamin A tidak menunjukkan penurunan risiko transmisi ibu ke janin, tapi mengurangi efek buruk dari penyakitnya terhadap kesehatan ibu. Pada penelitian dengan jumlah sampel yang besar di Nepal, menunjukkan pemberian suplemen Vitamin A atau beta carotene dapat menurunkan kematian maternal sebanyak 44%. Di Tanzania, pemberian suplemen multivitamin, yang tidak hanya mengandung vitamin A, secara signifikan dapat meningkatkan jumlah absolut CD4+, CD3+, dan CD8+ (McIntyre , 2003).
2.2.3 Efek kehamilan terhadap progresivitas penyakit HIV/AIDS
Data yang didapat dari negara berkembang menunjukkan bahwa kehamilan tidak meningkatkan progresivitas dari penyakit HIV/AIDS. Pada penelitian
prospective lebih dari 4000 wanita di Malawi, MMR adalah sebesar 370 per 100.000
wanita dan angka kematian diantara 6 minggu dan 1 tahun post partum adalah 341 per 100.000 kelahiran hidup. AIDS dan anemia merupakan faktor utama kematian post kehamilan. Di Zaire, angka kematian maternal ibu yang terinfeksi HIV 10 kali lebih tinggi dibandingkan ibu yang tidak terinfeksi HIV, dimana 22% dari ibu yang terinfeksi tersebut ada pada kondisi tubuh yang sangat menurun selama di follow up dalam periode 3 tahun (Hammilil et al., 2004; McIntyre, 2003).
John dan kawan kawan telah menunjukkan adanya hubungan yang menarik antara polimorfisme CCR5 dengan peningkatan kematian pasca kehamilan pada penelitian cohort di Kenya. Pada penelitian tersebut, ibu dengan genotip 5936 C/T memiliki risiko meninggal hingga 3,1 kali lipat dalam periode 2 tahun dan peningkatan jumlah HIV-1 secara signifikan di vagina, dibandingkan dengan wanita dengan genotip 59356 C/C. Hal ini menandakan bahwa banyak faktor seperti nutrisi dan genetika, yang berpengaruh terhadap progresivitas infeksi HIV selama dan sesudah kehamilan (Lambert et al, 2005)
Bessinger et al melaporkan hasil penelitian meta analisis cohortnya pada tahun 1998, bahwa kehamilan yang aterm dengan infeksi HIV tidak memberikan dampak yang signifikan pada progresivitas penyakit HIV. Penelitian tersebut mempelajari hubungan antara kehamilan aterm dengan progresivitas penyakit HIV, dimana setelah ditetapkan jumlah CD4+ absolut pada wanita terinfeksi HIV yang tidak hamil kemudian diikuti jumlah CD4+ absolutnya hingga hamil aterm, didapatkan hasil peningkatan progresivitas HIV/AIDS selama hamil, namun secara
statistika kurang signifikan. Selain itu, hanya ada satu wanita dengan jumlah CD4+
absolut yang menurun dibawah 200 sel/ml pada saat hamil. Pada penelitian ini dipilih sebagai kriteria inklusi adalah wanita hamil yang aterm, oleh karena pada beberapa penelitian yang dilakukan oleh Dinsmoor MJ and collegeas menunjukkan bahwa immunosupresi paling sering terjadi di akhir kehamilan, sehingga wanita pada kehamilan aterm lebih berisiko tinggi terhadap progresivitas penyakit. Meskipun tidak didapatkan peningkatan progresivitas penyakit yang signifikan, pada penelitian ini masih belum didapati kejelasan apakah AIDS saat hamil dapat meningkatkan risiko kematian. Selain itu, penelitian ini belum menjawab pertanyaan apakah wanita hamil yang terinfeksi HIV akan mengalami episode penyakit yang lebih berat dari pada wanita terinfeksi HIV yang tidak hamil (Bessinger et al., 1998).
2.2.4 Efek HIV/AIDS terhadap komplikasi kehamilan
Penyebab obstetric dari morbiditas dan mortalitas maternal bisa lebih berat pada wanita yang terinfeksi HIV, dan lebih rentan terhadap infeksi serta komplikasi post operasi. Termasuk dalam hal ini adalah lebih tingginya kejadian kehamilan ektopik, early abortus, bacterial pneumonia, infeksi saluran kencing, oral dan vaginal thrush berulang serta infeksi infeksi yang lain. Malaria dan Tuberkulosis telah menjadi komplikasi HIV yang paling sering terjadi pada wanita yang terinfeksi.
Anemia juga lebih sering terjadi dan tampak lebih berat pada wanita yang terinfeksi HIV, khususnya yang mengalami komplikasi dari penyakit AIDS seperti Malaria (McIntyre, 2003).
Komplikasi pasca persalinan maupun pasca sectio caesaria telah dijabarkan dalam banyak penelitian. Perdarahan post partum sering terjadi, dan kejadiannya lebih serius jika disertai dengan anemia pada wanita yang terinfeksi HIV. Morbiditas pasca melahirkan terjadi pada 15% diantara 1186 persalinan selama tahun 1990-1998 pada penelitian transmisi wanita dan anak anak di Amerika Serikat. Kejadian morbiditas pasca melahirkan yang paling sering dilaporkan adalah demam tanpa sumber infeksi. Perdarahan atau anemia berat, endometritis, infeksi saluran kencing dan komplikasi luka operasi. Komplikasi pasca sectio caesaria juga dilaporkan cukup tinggi, khususnya pada wanita yang mengalami immunosupresi berat, namun hal ini jarang terjadi jika antibiotika profilaksis tersedia untuk diberikan (McIntyre , 2003).
Selain itu, dilaporkan juga angka kejadian preeclampsia juga lebih rendah pada wanita yang terinfeksi HIV yang tidak mendapatkan pengobatan ARV dibandingkan dengan wanita terinfeksi HIV yang mendapatkan pengobatan maupun yang tidak terinfeksi HIV. Namun, hubungan tersebut belum dapat diujikan oleh penelitian cohort lainnya (McIntyre, 2003).
2.2.5. Manifestasi klinis infeksi HIV
Periode inkubasi dari paparan virus hingga timbul gejala klinis adalah beberapa hari hingga minggu, dengan rata rata adalah 2 minggu hingga 4 minggu.
Sedangkan, serokonversi untuk antibodi dari HIV pada umumnya terjadi dalam waktu tiga hingga enam minggu setelah infeksi. Rata rata 80% hingga 90% dari individu yang terinfeksi merupakan carier asimptomatis. Infeksi akut HIV sama dengan sindroma infeksi virus lainnya dan umumnya bertahan kurang dari 10 hari.
Pada saat gejala dan tanda klinis penyakit muncul, infeksi awal ditandai oleh demam, malaise, eritema makulopapular rash, myalgia, arthralgia, sakit kepala, fotofobia dan limfadenopati yang umumnya terjadi pada minggu kedua setelah infeksi. Jika secara bersamaan didapatkan penurunan tajam dari jumlah CD4+ absolut, infeksi opportunistic bisa terjadi yaitu candidiasis oral. Adapun infeksi opportunistic lainnya
yang juga bisa terjadi antara lain adalah, candidiasis pulmonary atau esophageal, lesi persisten herpes simplex atau zoster, condyloma accuminata, tuberculosis paru, pneumonia cytomegalovirus, retinitis atau penyakit gastrointestinal, molluscum contagiosum, Pneumocystis jiroveci pneumonia, toxoplasmosis dan lain lain.
Penyakit neurologis juga sering terjadi, dan rata rata sebagian penderita timbul gejala gangguan susunan saraf pusat. Sindroma tersebut bisa dikatakan sebagai Acute Retroviral Syndrome, yang mana sering terjadi dalam beberapa minggu awal setelah
infeksi HIV, sebelum tes antibodinya menjadi bernilai positif. Sindroma tersebut rata rata terjadi pada 70% individu. Pencatatan bahwa penyakit tersebut disebabkan oleh Acute Retroviral Syndrome harus didukung dengan menilai jumlah HIV RNA dalam
plasma. Hasil yang positif untuk selanjutnya harus dikonfirmasi dengan Enzim Immunoassay dan tes Western Blots. Rute infeksi, patogenitas strain virus, inokulasi
awal virus dan status imunologis host sangat mempengaruhi kecepatan progresivitas penyakit. Selain itu, guideline terbaru menyarankan dengan penanganan sedini mungkin terhadap sindroma akut tersebut menggunakan terapi ARV, maka prognosa yang lebih baik bisa didapatkan. (DeCherney et al., 2005; Hammili et al, 2004, Cunningham et al, 2010)
Setelah fase akut lewat, bentuk penyakit yang lebih berat dapat terjadi.
Manifestasi klinisnya antara lain adalah limfadenopati general, keringat dingin di malam hari, demam, diare, penurunan berat badan, dan kelelahan. Selain itu, infeksi seperti herpes zoster dan candidiasis oral dapat terjadi. Dalam tempo 4 hingga 5 tahun setelah itu, 30 % kasus akan berkembang menjadi AIDS. Sedangkan progresivitas mulai dari viremia asimptomatis menjadi AIDS memiliki rata rata waktu 10 tahun, dengan kisaran waktu antara beberapa bulan hingga 17 tahun. Individu yang terinfeksi HIV pada akhirnya akan menunjukkan bukti adanya disfungsi sistem imun yang progresif, dan kondisi tersebut berkembang menjadi AIDS, sejalan dengan supresi sistem imun serta organ sistemik yang terlibat makin bertambah banyak dan bertambah berat. AIDS merupakan tahap akhir dari infeksi HIV dan pada umumnya berkembang pada sebagian besar individu terinfeksi HIV yang tidak mendapatkan pengobatan dalam 17 tahun setelah terinfeksi. Dengan adanya supresi sistem imun tersebut, maka, tanda dan gejala klinis AIDS akan mudah berkembang jika didapatkan pathogen sekunder. Sindroma yang muncul akibat ketidakmampuan tubuh dalam melawan infeksi, atau melawan reaktivasi infeksi yang dorman, antara lain adalah :
1. Kelelahan hebat, yang terkadang disertai dengan pusing, sakit kepala
2. Demam terus menerus yang juga disertai dengan keringat di malam hari yang berlebihan
3. Berat badan menurun hingga 10 kg, yang bukan disebabkan oleh diet maupun peningkatan aktivitas fisik
4. Pembesaran kelenjar di leher, lengan dan di lipat paha
5. Pertumbuhan warna keunguan pada kulit atau mukosa membrane (didalam mulut, anus dan hidung)
6. Batuk kering ringan yang kontinyu yang bukan berasal dari asap rokok, atau bisa akibat flu yang tidak juga sembuh.
7. Diare kronis
8. Leukoplakia oral yang disertai dengan sakit tenggorokan
9. Perdarahan dari rongga tubuh yang terbuka yang tidak jelas penyebabnya serta mudah memar
10. Sesak nafas yang progresif
Sindroma tersebut umumnya membaik dalam waktu beberapa minggu, dan penderita akan menjadi asimptomatis (DeCherney et al., 2005; Hammilil, 2004, Cunningham et al, 2010).
Center Disease of Control and Prevention (CDC) memberikan definisi AIDS
berupa penderita terinfeksi HIV dengan infeksi opportunistic, neoplasia (contoh : Sarcoma Kaposi), dementia, encephalopathy, progresivitas memburuk dysplasia cervical menjadi kanker, atau jumlah CD4+ absolut < 200/mm3. Penderita yang dinyatakan secara klinis terinfeksi tanpa didukung oleh bukti infeksi secara laboratories juga bisa terdiagnosis AIDS jika didapat salah satu dari indikator penyakit serta tidak ditemukan penyebab disfungsi sistem imun. Seluruh wanita yang terdiagnosis HIV akan membutuhkan konseling, evaluasi dan penanganan penyakit menular sexual, pap smear, darah lengkap, kimia darah, antibodi toxoplasma, panel
hepatitis, dan foto thorax. Selain itu, seluruh pasien perlu mendapatkan tawaran untuk vaksinasi hepatitis B, influenza dan pneumococus (DeCherney et al., 2005).
2.2.6 Skrining HIV prenatal
Pengawasan selama kehamilan penderita terinfeksi HIV harus di lakukan secara terpisah dan dengan penanganan khusus. Skrining untuk penyakit menular seksual lainnya (siphilis, gonorrhea, dan infeksi HSV) penting untuk dilakukan.
Infeksi lain yang berhubungan dengan HIV juga harus dicari, seperti P Carinii pneumonia, Mycobacterium tuberculosis, infeksi citomegalovirus, toksoplasmosis dan candidiasis. Sedikitnya, penderita terinfeksi HIV harus dilakukan pemeriksaan foto rontgen thorax, tes tuberculin kulit dengan kontrol, serta pemeriksaan serologi toksoplasmosis. Penderita yang rentan mengalami infeksi sekunder perlu mendapatkan vaksin hepatitis B, pneumococus, dan influenza. Jumlah CD4+ absolut perlu dimonitor setiap trimester. Jumlah CD4+ absolut kurang dari 200/mm3 merupakan indikasi profilaksis terhadap P carinii pneumonia. Jumlah Viral Load (HIV-1 RNA) dalam plasma juga perlu dimonitor selama kehamilan. Kadar HIV-1 RNA harus dimonitor tiap 3-4 bulan atau tiap trimester dan pada saat usia kehamilan 34-36 minggu untuk menentukan rute persalinannya (DeCherney et al., 2005;
Hammili et al., 2004)
Skrining dilakukan dengan menggunakan tes Enzime Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yang memiliki sensitivitas lebih dari 99,5%. Hasil yang positif perlu
dilakukan konfirmasi ulang kembali dengan ELISA, lalu dilanjutkan dengan menggunakan Western blot atau Immunofluoresence Assay (IFA), yang mana
