BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. DIABETES MELLITUS 2.1.1 Defenisi
American Diabetes Association (ADA) mendefinisikan DM sebagai suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin/ resistensi insulin atau keduanya. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.1
2.1.2. Klasifikasi Diabetes
Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi absolut.
-Autoimun
-Idiopatik
Tipe 2 : Bervariasi , mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resisten insulin.
Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta , defek genetic kerja insulin , penyakit eksokrin pancreas endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi,sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM.
Diabetes Mellitus gestasional.1,2
angka prevalensi, laporan keduanya menunjukkan adanya peningkatan jumlah penyandang DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030 .
Diabetes sendiri merupakan penyakit kronis yang akan diderita seumur hidup sehingga progresifitas penyakit akan terus berjalan, pada suatu saat dapat menimbulkan komplikasi. DM biasanya berjalan lambat dengan gejala-gejala yang ringan sampai berat, bahkan dapat menyebabkan kematian akibat komplikasi akut maupun kronis.2
pemeriksaan angiografi.19
2.2.1 Aterosklerosis dan Inflamasi
Aterosklerosis adalah perubahan dinding arteri yang ditandai adanya akumulasi lipid ekstra sel, rekrutmen dan migrasi miosit, pembentukan sel busa dan deposit matrik ekstraseluler, akibat pemicuan multifaktor berbagai patogenesis yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus, bermanifestasi akut maupun kronis, serta menimbulkan penebalan dan kekakuan arteri. Inflamasi merupakan mekanisme pertahanan yang kompleks sebagai reaksi terhadap masuknya agen yang merugikan ke dalam sel ataupun organ dalam rangka melenyapkan atau setidaknya melemahkan agen tersebut, memperbaiki kerusakan sel atau jaringan dan memulihkan homeostasis. Aterosklerosis dapat menyebabkan iskemia dan infark jantung, stroke, hipertensi renovaskular dan penyakit oklusi tungkai bawah tergantung pembuluh darah yang terkena. Aterosklerosis merupakan dasar penyebab utama terjadinya PJK.20
2.2.2 Patofisiologi Aterosklerosis
akhirnya adalah suatu plak aterosklerosis yang tidak stabil, gampang rupture dan bersamaan dengan suatu keadaan thrombosis dapat menyebabkan suatu keadaan sumbatan vaskuler akut. 20
Gambar 2.1. Tahapan Perkembangan Plak aterosklerosis. (1) LDL diambil oleh endotel (2) OKsidasi LDL oleh makrofag dan. (3) Pelepasan growth factor dan sitokin (4) Keterlibatan monosit. (5) Akumulasi sel foam. (6) Proliferasi sel otot polos. (7, 8) Pembentukan plak
[sumber: Faxon DP, Fuster V, Libby P. Atherosclerotic vascular disease conference: Writing Group III: Pathophysiology. Circulation. 2004;109(21):2617–25.]
Pada diabetes, hiperglikemia, asam lemak bebas berlebih, dan resistensi insulin mengakibatkan beberapa kejadian metabolic pada sel endotel. Hal ini dapat mengganggu fungsi endotel, merangsang vasokontriksi, meningkatkan inflamasi, dan merangsang trombosis. Penurunan kadar NO dan peningkatan endothelin-1 dan konsentrasi angiotensin II meningkatkan tonus vaskuler dan pertumbuhan sel otot polos. Peningkatan transkripsi sitokin proinflamasi mengakibatkan pelepasan sitokin inflamasi dan molekul adhesi seluler. Peningkatan produksi tissue factor (TF) dan Plasmin Activator Inhibitor 1 (PAI-1) membuat suatu keadaan protrombotik, sementara penurunan NO juga meningkatkan aktivitas platelet.21
tinggi terhadap keadaan reaksi akut.20
Gambar 2.2 . Proses Aterogenesis Pada Diabetes Mellitus ( sumber: Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis Epidemiology, Pathophysiology, and Management. JAMA, May 15, 2002)
2.3. HEMOSTASIS
Faal hemostasis adalah suatu fungsi tubuh yang bertujuan untuk mempertahankan keenceran darah sehingga darah tetap mengalir dalam pembuluh darah dan menutup kerusakan dinding pembuluh darah sehingga mengurangi kehilangan darah pada saat terjadinya kerusukan pembuluh darah.
Faal hemostasis melibatkan sistem berikut: 1. Sistem vaskular.
2. Sistem trombosit 3. Sistem koagulasi 4. Sistem fibrinolisis
kelainan. Kelebihan fungsi hemostasis akan menyebabkan trombosis, sedangkan kekurangan faal hemostasis akan menyebabkan pendarahan.22
Faal hemostasis untuk dapat berjalan normal memerlukan 3 langkah yaitu : 1. Langkah I : hemostasis primer, yaitu pembentukan “primary platelet plug” 2. Langkah II : hemostasis sekunder,yaitu pembentukan stable hemostatic plug (platelet+ fibrin plug)
3. Langkah III : fibrinolisis yang menyebabkan lisis dan fibrin setelah dinding vaskuler mengalami reparasi sempurna
2.3.1. Sistem Koagulasi22
Faktor koagulasi atau faktor pembekuan darah adalah protein yang terdapat dalam plasma (darah) yang berfungsi dalam proses koagulasi. Protein ini dalam keadaan tidak aktif (proenzim atau zymogen) jika terjadi aktivasi, protein aktif ini (enzim) akan mengaktifkan rangkaian aktivasi berikutnya secara beruntun, seperti sebuah tangga (kaskade) atau seperti air terjun (water fall).
2.3.2. Sistem Fibrinolisis23
Proses fibrinolitik bertujuan untuk membentuk plasmin yang berguna untuk menghancurkan bekuan fibrin yang berlebihan atau menghancurkan fibrin setelah proses reparasi dinding pembuluh darah selesai sehingga pembuluh darah tersebut kembali paten.
Fibrinolosis merupakan proses dimana fibrin di degradasi oleh plasmin. Sirkulasi pro-enzim, plasminogen, diaktifkan oleh plasmin :
1. Pada saat terjadi perlukaan, oleh tissue plasminogen activator (tPA) dan urokinase-like plasminogen activator (UPA) yang dilepaskan sel yang rusak atau yang sel aktif atau oleh
Gambar 2.3. Kaskade Koagulasi dan Fibrinolitik ( sumber: Grant PJ. Diabetes Mellitus as a Prothrombotic Condition. J Intern Med 2007; 262: 157–172.
2.3.3. Inhibitor Koagulasi
menginaktivasi thrombin. Antitrombin juga menginaktivasi faktor IXa, Xa, XIa dan XIIa. Ikatan thrombin dengan trombomodulin mengaktivasi protein C, yang kombinasi dengan kofaktornya protein S menginaktivasi faktor VIII dan Va.24 2.3.4. Gangguan Hemostasis pada Diabetes 25
Telah lama diketahui bahwa pada penderita diabetes mellitus, terutama DM tipe 2, terdapt keadaan yang disebut kondisi protrombotik, dimana lebih mudah timbul thrombosis dibandingkan keadaan fisiologis normal. Kondisi protrombotik menunjukkan adanya abnormalitas baik pada aktifasi thrombosis maupun fibrinolysis. Salah satu penyebab dari kedua abnormalitas tersebut adalah resistensi insulin, hiperglikemia dan inflamasi. Selain itu pada DM tipe 2 ditemukan adanya bukti perubahan dari berbagai faktor yang berperan pada faal hemostasis.
1. Peningkatan kadar Fibrinogen
Kadar fibrinogen yang meningkat akan menyebabkan agregasi trombosit dan perubahan reologik serta bekuan yang kaya akan fibrin. Banyak penelitian pada DM tipe 2 melaporkan peningkatan kadar fibrinogen. Pada pasien DM tipe 2 didapatkan penekanan fibrinolisis yang disebabkan peningkatan kadar PAI-1. Penurunan aktifitas fibrinolitik trombosit mengakibatkan penurunan deposit fibrin dan perubahan pada komponen-komponen dari pembuluh darah. Kadar PAI-1 meningkat pada pasien-pasien resistensi insulin yang obes. Kadar plasma PAI-1 berhubungan dengan indeks massa tubuh, lemak visceral, tekanan drah dan kadar plasma insulin, trigliserida, small dense LDL, dan kolesterol HDL.
2. Peningkatan Aktivitas Faktor VII,
Terjadi sebagai akibat adanya hiperlipidemia post-prandial. Selain itu, hiperglikemia juga mempunyai efek independent pada faktor VII, dimana pada suatu penelitian dijumpai keadaan hiperglikemia yang lama berhubungan dengan peningkatan dari faktor VII.26
3. Ekspresi Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 yang berlebihan
menyebabkan penghabatan aktivitas fibrinolysis. Menurunnya kadar PAI-1 pada penderita DM tipe 2 setelah pemberian terapi dengan obat golongan tiazolidindion memperkuat bukti peranan resistensi insulin sebagai penyebabnya.26
4. Peningkatan Agregasi Trombosit
Telah terbukti bahwa pada penyandang DM tipe 2 diperlukan dosis asam asetil salisilat yang lebih tinggi untuk mencegah agregasi trombosit dibandingkan pada non diabetes. Masih belum dapat dipastikan apakah faktor glukosa sendiri atau gangguan metabolic penyerta yang merupakan penyebabnya.25
5. Penurunan Kadar Urokinase pada plak Aterosklerotik.
Pasien dengan DM tipe 2 juga mempunyai kadar TF yang tinggi, yang secara langsung dimodulasi oleh insulin dan glukosa, dan keduanya memperlihatkan efek adiksi. Perbaikan control glikemik memberikan hasil berupa penurunan dari kadar TF, sehingga dapt dipengaruhi dengan pemakaian obat hipoglikemik.26
2.3.5. Gangguan Hemostasis Pada Aterosklerosis
Aterosklerosis sudah lama dikenal sebagai suatu keadan inflamasi kronik. Inflamasi dihubungkan dengan upregulasi dari faktor prokoagulan dan down regulasi antikoagulan serta menghambat proses fibrinolitik secara lokal maupun sistemik. Hal ini secara potensial mengakibat peningkatan risiko terbentuknya trombus lanjutan.. Kehilangan dari aktivitas antikoagulan dan stimulus berlebih dari system koagulasi selanjutnya dihubngkan dengan peningkatan respon inflamasi berkelanjutan. Hal ini berlangsung terus menerus ehingga membuat suatu siklus yang hanya dapat dihentikan dengan menurukan reaksi inflamasi dan atau mengkontrol pembentukan trombus.27
2.3.6. Penilaian Koagulasi Konvensional
Pemeriksaan meliputi penilaian jalur intrinsik dan ekstirnsik dari sistem koagulasi dan perubahan dari fibrinogen menjadi fibrin :
1. Waktu protormbin (Protrombin Time/PT)
pada jalur umum (faktor II (protrombin), V, X, dan fibrinogen). Nilai normal 10-14 detik.
Rasio waktu protorombin : PT pasien dinyatakan sebagai rasio, di mana hasil nya adalah = (PT kontrol : PT pasien). Sebagai contoh, PTR> 1,2 dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari koagulopati trauma akut dalam studi retrospektif multicenter. Dalam penelitian ini, reagen yang digunakan memiliki kepekaan yang sama (indeks sensitivitas internasional [ISI] berkisar 1,03-1,09). Keterbatasan metode ini adalah bahwa variabilitas pereaksi atau instrumen dapat mempengaruhi hasil.
2. aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time )
Digunakan untuk menilai integritas koagulasi jalur intrinsik (prekallikrein, tinggi kininogen berat molekul, faktor XII, XI, IX, VIII) dan jalur akhir yang umum (faktor II, V, X, dan fibrinogen), dan untuk memantau respon terapi pemakaian heparin.Nilai normal aPTT antara 30-40 detik.
3. Waktu trombin (thrombin time, TT)
Cukup sensitif untuk menilai defisiensi fibrinogen atau adanya hambatan terhadap trombin. TT digunakan untuk mengukur langkah terakhir dari jalur pembekuan, konversi fibrinogen menjadi fibrin. Nilai normal antara 14-16 detik.28
Pemeriksaan yang dapat memberikan taksiran global dari hemostasis adalah thromboelastografi (TEG). TEG adalah metode pengujian efisiensi koagulasi dalam darah yang ditunjukkan sebagai suatu metode untuk mengatasi keterbatasan tes koagulasi konvensional. TEG menghasilkan pengawasan koagulasi darah keseluruhan yang efektif dan tepat karena mengevaluasi sifat elastis dari darah dan memberikan taksiran global dari fungsi hemostasis.24,29
2.4. TROMBOELASTOGRAFI 2.4.1. Defenisi
elastis dari darah dan memberikan taksiran global dari fungsi hemostasis.13,29-30 Keuntungan dari TEG adalah kemampuan bedsidenya yang dapat menunjukkan ringkasan dari fungsi platelet, proses koagulasi dan inhibisinya, dan system fibrinolysis dalam waktu sekitar 30 menit. Hasil dari pemeriksaan TEG ini dapat digunakan untuk menilai keperluan terapi komponen darah. Waktu yang diperlukan untuk pembentukan klot digunakan sebagai dasar pemberian fresh frozen plasma (FFP), Kekuatan bekuan untuk menilai keperluan pemberian platelet, penambahan heparinase untuk menilai disis protamine dan penilaian derajat lisis untuk keperluan pemberian antifibrinolitik. Beberapa bentuk penggunaan TEG dilakukan juga ketika pemeriksaan konvensional tidak adekuat seperti skrining hiperkoagulabilitas dan penilaian risiko thrombosis, dan pada populasi hemophilia dimana TEG telah digunakan untuk memantau pengobatan dengan recombinan FVIIa dan protrombin teraktivasi.30
Gambar 2.4. Tromboelastografi (sumber : Thakur, M., Ahmed, A.B. A review of thromboelastography. International Journal of Perioperative Ultrasound and Applied Technologies. 2012)
2.4.2 Parameter Penilaian Trombelastografi Parameter perhitungan pada TEG terdiri dari:30
- Waktu k: menunjukkan waktu untuk mencapai tingkat kekuatan bekuan (dimana waktu r = nol) dengan amplitudo 20 mm. Nilai normal 5-10 menit (pada darah natif), 1-3 menit (pada darah yang bercampur dengan kaolin). - Sudut α: mengukur kecepatan fibrin terbentuk dan jembatan-jembatan
fibrin bekerja (penguatan bekuan) dan menilai laju pembentukan bekuan. Nilai normal: 22-38 (pada darah natif), 53-67 (pada darah yang bercampur dengan kaolin).
- Amplitudo maksimal (MA): fungsi langsung dari ikatan trombosit dan fibrin maksimal melalui Gp IIb/IIIa dan merepresentasikan kekuatan terakhir dari bekuan fibrin yang berkorelasi dengan fungsi trombosit: 80% trombosit, 20% fibrinogen. Nilai normal: 47-58 mm (pada darah natif), 50-68 mm (pada darah yang bercampur dengan kaolin).
- Nilai G: merupakan fibrin clot strength yang menunjukkan fungsi hemostasis secara global dan dihitung dengan rumus G=(5000 x MA)/(100- MA)
- Coagulation Index: indikator koagulasi secara menyeluruh dengan menggunakan formula yang ditentukan oleh produsen alat untuk menentukan nilai normal, hipo atau hiperkoagulasi. Nilai normal: 3-3mm. - LY30: persentase yang menurun dalam ampitudo 30 menit setelah MA
dan memberi perhitungan tingkat fibrinolisis. Nilai normal <7,5% (pada darah natif).
- LY60: persentase yang menurun dalam amplitudo 60 menit setelah MA. - A30: amplitudo saat 30 menit setelah MA
- A60: amplitudo saat 60 menit setelah MA
- EPL: merepresentasikan prediksi komputer pada 30 menit proses lisis yang berdasarkan pada laju aktual penurunan amplitudo yang terhitung 30 detik setelah MA dan merupakan indikator paling awal dari lisis abnormal. EPL awal > LY30 (30 menit EPL = LY30), EPL normal < 15%, fibrinolisis menyebabkan peningkatan LY30, LY60, EPL dan penurunan A30 dan A60.
- Kinetik bekuan: faktor pembekuan (waktu r dan k), trombosit (MA)
- Kekuatan/ stabilitas bekuan: trombosit (MA), fibrinogen (reopro-mod MA)
- Resolusi bekuan: fibrinolisis (LY30/60; EPL A30/60)
Gambar 2.5. Grafik Tromboelastografi ((sumber : Thakur, M., Ahmed, A.B. A review of thromboelastography. International Journal of Perioperative Ultrasound and Applied Technologies. 2012)
2.5. KERANGKA KONSEPTUAL
Gambar 2.7 Kerangka Konseptual
DIABETES MELLITUS
Hiperglikemia Asam lemak bebas Resistensi Insulin
Stress Oksidatif
Aktifasi Protein Kinase C
Aktivasi Resceptor for Advanced Glycation End Product (RAGE)
Vasokonstriki Hipertensi
VSCMC
proliferasi
Inflamasi Pelepasan
chemokine
Pelepasan sitokin
TROMBOSIS
Hiperkoagulasi Aktivasi Platelet Penurunan
Fibrinolisis
Endotel
ATEROSKLEROSIS
