BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Malaria merupakan salah satu penyakit infeksius yang disebabkan oleh gigitan nyamuk Anopheles betina. Penyakit ini menjadi penyakit endemis di negara-negara tropis, salah satunya adalah Indonesia. Gejala penyertanya seperti demam dengan fluktuasi suhu teratur, anemia, pembesaran limpa, dan adanya pigmen dalam jaringan. Penyakit ini disebabkan oleh parasit bersel satu dari kelas Sporozoa, suku Haemosphorida, keluarga Plasmodium. Penyebabnya oleh satu atau lebih dari empat Plasmodia yang menginfeksi manusia, yaitu Plasmodium falciparum (P. falciparum), P. vivax, P. ovale, dan P. malariae (Arsin, 2012).
Gejala malaria terdiri atas beberapa serangan demam dengan interval tertentu (disebut parokisme), diselingi oleh suatu periode yang penderitanya bebas sama sekali dari demam disebut periode laten. Demam pada malaria berhubungan dengan perkembangan parasit malaria dalam sel darah merah. Puncak serangan panas terjadi bersamaan dengan lepasnya merozoit–merozoit ke
dalam peredaran darah (proses sporulasi). Suatu parokisme demam biasanya mempunyai tiga stadia yang berurutan, terdiri dari stadium dingin, stadium demam, dan stadium berkeringat (Arsin, 2012).
Malaria serebral merupakan komplikasi neurologis paling berat yang diakibatkan oleh infeksi P. falciparum. World Health Organization mendefinisikan malaria serebral sebagai sindrom klinis yang ditandai dengan adanya koma minimal 1 jam setelah terminasi kejang atau koreksi hipoglikemia, adanya bentuk aseksual dari parasit P. falciparum pada apusan darah tepi, dan tidak ada penyebab lain yang mengakibatkan koma. Pertanda klinis dari malaria serebral adalah penurunan kesadaran, dengan koma sebagai manifestasi terberat. Hal ini disebabkan karena kemampuan sel darah merah yang telah terinfeksi P. falciparum (paratisized Red Blood Cells/pRBCs) untuk melakukan cytoadherence pada endotel pembuluh darah kecil di otak (Baeti, 2010). Cytoadherence ini mengakibatkan sekuestrasi dari pRBCs sehingga menyebabkan penurunan aliran mikrovaskuler otak dan perubahan patofisiologis pada jaringan di sekitar area yang mengalami sekuestrasi. Antigen parasit seperti P. falciparum erythrocyte
membrane protein-1 (PfEMP-1) berperan sebagai mediator penempelan pada endotel host. Sedangkan intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) merupakan reseptor yang penting dan ekspresinya meningkat pada area yang berdekatan dengan parasit yang mengalami sekuestrasi. Cytoadherence ini akan menyebabkan gangguan vaskularisasi pada jaringan otak, sehingga menyebabkan hipoksia dan perfusi jaringan yang tidak adekuat (Idro et al., 2011).
Untuk mengatasi infeksi parasit dalam sirkulasi darah, limpa akan melakukan clearance terhadap eritrosit. Namun dengan adanya cytoadherence, plasmodium yang terdapat dalam sel darah merah tidak bisa dibersihkan oleh limpa, dan cytoadherence ini digunakan oleh plasmodium sebagai mekanisme pertahanan dari sistem imun (Baeti, 2010). Cytoadherence merupakan mekanisme penting dari parasit untuk lepas dari fagositosis makrofag pada first mechanism (Corbett, 1996).
Plasmodium falciparum merupakan penyebab malaria serebral dan mengakibatkan gangguan sirkulasi pada otak akibat cytoadherence yang ditimbulkannya ketika berada pada fase aseksualnya di vasa darah sistem saraf pusat.
Sequestrasi pada pRBCs akan mengakibatkan sumbatan pada kapiler dan venula post kapiler sehingga menyebabkan hipoksia serta kurangnya pertukaran nutrisi dan oksigen pada otak (Corbett, 1996).
Dihidroartemisinin-piperakuin telah menjadi obat pilihan dalam terapi malaria serebral yang diakibatkan P. falciparum. Pengobatan menggunakan kombinasi dari dua atau lebih obat antimalaria tersebut dapat mencegah berkembangnya resistensi dari masing-masing obat kombinasi yang dimaksud. Pengobatan kombinasi merupakan penggunaan dua atau lebih obat antimalaria skizontosidal darah secara simultan, masing-masing obat mempunyai cara kerja yang independen dan mempunyai target biokimia yang berbeda pada parasit. Tujuan penggunaan obat antimalaria kombinasi untuk meningkatkan efikasi dari masing-masing obat antimalaria tersebut, meningkatkan angka kesembuhan, mempercepat respon pengobatan serta mencegah atau memperlambat timbulnya resistensi terhadap obat tunggal (World Health Organization, 2010).
Pada penelitian-penelitian sebelumnya, minyak Allium sativum (bawang putih) menunjukkan aktivitas anti-inflamasi, anti-trombotik, dan fibrinolisis dengan
menghambat produksi sitokin proinflamasi (Hodge et al., 2002). Dengan adanya aktivitas tersebut, terdapat kemungkinan bahwa minyak A. sativum mampu mengurangi derajat cytoadherence pada infeksi P. falciparum.
Penelitian ini dilakukan dengan menginfeksikan P. berghei ANKA pada mencit Swiss. Plasmodium ini merupakan salah satu parasit yang menyebabkan malaria pada rodent (tikus dan mencit). Pengaruh pemberian terapi dihidroartemisinin-piperakuin, serta kombinasi dihidroartemisinin-piperakuin dan minyak A. sativum dilihat pada derajat histopatologi cytoadherence pada otak mencit yang diinfeksi P. berghei ANKA. Peneliti menggunakan kombinasi dihidroartemisinin-piperakuin dan minyak A. sativum karena dihidroartemisinin-piperakuin merupakan obat lini pertama yang digunakan sebagai anti-malaria (Depkes, 2008), sedangkan minyak A. sativum diketahui memiliki aktivitas anti-inflamasi, anti-trombotik, dan fibrinolisis (Hodge et al., 2002) sehingga mempunyai potensi untuk menurunkan derajat cytoadherence. Cytoadherence diamati karena hal ini merupakan komplikasi yang sering terjadi pada penderita malaria falciparum (Corbett, 1996).
B. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian pada latar belakang, permasalahan yang dirumuskan dalam penelitian ini adalah bagaimana efek terapi kombinasi dihidroartemisinin-piperakuin dan minyak A. sativum terhadap derajat histopatologi cytoadherence pada otak mencit yang diinfeksi P. berghei ANKA?
C. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek kombinasi dihidroartemisinin-piperakuin dan minyak A. sativum terhadap derajat histopatologi cytoadherence pada otak mencit yang diinfeksi P. berghei ANKA.
D. Keaslian Penelitian
Terdapat beberapa studi terkait dengan penelitian ini, penelitian yang dilakukan oleh Hodge et al. (2002) mengamati efek anti-inflamasi minyak A. sativum dengan menekan produksi sitokin proinflamasi yang dihasilkan leukosit pada terapi untuk penderita Inflammatory Bowel Disease (IBD). Metode yang digunakan adalah
dengan menstimulasi sel mononuklear darah perifer dalam berbagai konsentrasi minyak A. sativum. Setelah dilakukan pengukuran dengan multiplanar flow cytometry, produksi interleukin (IL)-12 menurun secara signifikan dengan adanya minyak A. sativum konsentrasi rendah (≥0,1 μg/mL). Interleukin-10 yang diproduksi monosit meningkat secara signifikan dan Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), IL-1α, IL-6, IL-8, T-cell Interferon gamma (IFN-γ), dan IL-2 menurun secara signifikan dengan adanya minyak A. sativum berkonsentrasi ≥10 μg/mL. Perbedaan dengan penelitian ini dengan penelitian yang akan dilakukan terletak pada variabel terikat atau luarannya, yang berupa peningkatan atau penurunan sitokin proinflamasi pada penelitian ini, sedangkan peneliti akan melihat efek langsung terhadap cytoadherence pada otak penderita malaria serebral melalui mekanisme antiinflamsai tersebut.
Penelitian yang dilakukan oleh Rassoul et al (2006) tentang efek ekstrak A. sativum terhadap ekspresi intercellular adhesion molecule-1 (ICAM)-1 dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM)-1. Metode yang digunakan yaitu dengan melakukan kultur human coronary artery endothelial cell (HCAEC) pada media penyubur sel
endotel mikrovaskuler dan diinkubasi pada berbagai konsentrasi ekstrak A. sativum (0.25-4.0 mg/mL), lalu diberikan interleukin-1alpha (IL-1α) untuk menstimulasi ekspresi ICAM-1 dan VCAM-1. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa HCAEC yang diinkubasi dengan ekstrak A. sativum memiliki ekspresi ICAM-1 dan VCAM-1 yang lebih rendah daripada yang tidak diinkubasi. Perbedaan penelitian ini dengan penelitian yang akan dilakukan terletak pada metode, variabel bebas, dan variabel terikat yang akan dilihat.
Penelitian lain yang berkaitan dengan penelitian ini salah satunya dilakukan oleh Sahbaz et al. (2014) di Turki tentang efek pemberian minyak A. sativum secara intraabdominal pada adhesi peritoneum pasca operasi. Penelitian dilakukan pada tikus Wistar-Albino yang dibagi menjadi 3 kelompok. Kelompok 1 menerima minyak A. sativum sebanyak 5 mL/kg secara intraperitoneal dan tidak dilakukan operasi, kelompok 2 diiris pada bagian caecum untuk memicu adhesi dan tidak diberi treatmen, kelompok 3 menerima minyak A. sativum sebanyak 5 mL/kg secara intraperitoneal setelah diiris caecumnya. Tikus dibedah setelah 10 hari dan derajat adhesi secara histopatologis diukur dengan modified
Sahbaz et al. scoring system. Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa tidak terjadi adhesi pada semua tikus di kelompok 1. Pada kelompok 2, 3 ekor tikus mengalami adhesi derajat 2 dan 7 ekor tikus mengalami adhesi derajat 3. Pada kelompok 3, 4 ekor tikus tidak mengalami adhesi, 5 ekor tikus mengalami adhesi derajat 1, dan hanya 1 ekor yang mengalami adhesi derajat 2. Perbedaan penelitian tersebut dengan penelitian yang akan dilakukan terletak pada variabel kontrol (Plasmodium berghei, dihidroartemisinin-piperakuin) dan variabel terikat (cytoadherence) yang akan diukur.
E. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini dapat menjadi salah satu dasar dalam memilih terapi adjuvant untuk penderita malaria yang diakibatkan infeksi P. falciparum, sehingga gejala klinis yang diakibatkan penyakit tersebut dapat diminimalisasi.
