Hormon-hormon yang
Hormon-hormon yang
berperan pada proses
berperan pada proses
metabolisme
metabolisme
Hafiz Soewoto Hafiz Soewoto Dep. Biokimia dan Dep. Biokimia dan Biologi Molekuler Biologi Molekuler
F.K.U.I. F.K.U.I.
Pendahuluan :
• Sistem endokrin meliputi :
– Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh. – Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)
– Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel
_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik) •. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai
dengan respons yang diinginkan.
Klasifikasi Hormon • Peptida / protein
– merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic
reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari
preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di aparatus Golgi membentuk hormon.
– di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin • Amina
– derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal (catecholamines)
• Steroid
Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:
• Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :
1) sintesis, 2) penyimpanan, 3) sekresi, 4) transpor dalam darah, 5) mekanisme yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi 6) half-life.
• Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua steroid dan hormon tiroid hidrofobik.
• Situs kerja
– Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus
dwilapis lipid yang membentuk membran sel
Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor
transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.
Pengaturan sekresi hormon
Umpan balik negatif (Negative feedback)
Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon. Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation.
Pengaturan metabolisme oleh hormon :
1. Hormon kel. Tiroid:
- mempertahankan keseimbangan energi metabolik.
- merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk sel otot jantung.
- dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak bayi.
2. Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex
- Kadar glukosa rendah --> Hypothalamus mensekresikan CRH (corticotropin-releasing hormone) --> Anterior pituitary cells
mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) --> Adrenal cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya) [cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot]
Jalur Pengaturan Negative Feedback:
- kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex.
2. Peran pulau-pulau Langerhans pankreas dalm metabolisme :
- Sel-sel alfa mensekresikan glukagon, sedang sel-sel beta menghasilkan insulin.
a. Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui pengaktifan sel-sel tertentu (misalnya : sel-sel otot skelet , sel-sel jaringan adiposa dan juga sel-sel hati). untuk uptake glukosa, merangsang otot dan hati untuk meningkatkan
sintesis glikogen(glikogenesis) dari glukosa.
b. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan merangsang hati untuk mengubah glikogen menjadi glukosa dan menstimulasi konversi asam lemak dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis).
c. Sekresi insulin dan glucagon di kendalikan oleh kadar glukosa darah. [Normal puasa/"fasting level" = 70-90mg/100ml blood]
d. Insulin-glucagon system merupakan sistem tercepat untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal secara ketat. (sel-sel otak hanya dapat menggunakan glukos sebagai sumber energi)
e. Diabetes mellitus:
- Type II = maturity onset: Reseptor insulin ti8dak dapat mengikat hormon.
Kel. Tiroid : Terdiri dari :: 1) Follicle
• yang dibatasi sel-sel epithelial
• tempat penyimpanan hormon tiroid dalam bentuk koloid. 2) sel-sel C
• menhasilkan Kalcitonin
FUNGSI KEL. TIROID :
• Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam sel.
• Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
• DIT x 2 = tiroksin (T4)
• MIT + DIT= triiodotironin (T3)
• Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3 • T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
• Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4 dari tiroglobulin
• TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi. • Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
• Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di
hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga menghambat pembebasan TSH.
• Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa
Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.
Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.
Glukokortikoid
Excess
↓ TSH, TBG, TTR, T
3, T
4, ↑rT
3Deficiency
↑ TSH
Estrogen
↑
TBG sialylation & serum t
1/2↑
T
4requirement in hypothyroidism
↑ TSH in postmenopausal women
Androgen
↓
TBG
↓ T
4turnover in women
Structure of Thyroid Hormones
Hormon aktif : 1) 3,5,
3',5'-tetraiodothyronine= thyroxine
(T4) dan 3,5,3'- triiodothyronine
(T3). T3 dapat pula diproduksi
di jaringan perifer melalui
proses deiodinasi T4.
Sebagian kecil 3,3',5'
triiodothyronine atau reverse
T3 (rT3) disekresikan dari
kelejar tiroid, dan tidak
Mekanisme kerja T
Mekanisme kerja T
33Terdapat 4 functional intranuclear T
Terdapat 4 functional intranuclear T
33receptors:
receptors:
α
α
1,
1,
β
β
1,2,; & 1 nonfunctional receptor,
1,2,; & 1 nonfunctional receptor,
α
α
2. Expresi berbeda
2. Expresi berbeda
tergantung jaringan dan tingkat perkembangan
tergantung jaringan dan tingkat perkembangan
organisme.
EFEK KALORIGENIK HORMON TIROID
EFEK KALORIGENIK HORMON TIROID
•
T
T
33meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas,
meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas,
menstimulasi Na
menstimulasi Na
++- K
- K
++ATPase dari semua sel jaringan yang
ATPase dari semua sel jaringan yang
aktif secara metabolik.
aktif secara metabolik.
•
Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes,
Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes,
limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.
limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.
•
Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik
Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik
rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita
rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita
hipertiroid.
hipertiroid.
Thyroid Axis
Thyroid Health Problems
Thyroid Health Problems
Hypothyroidism
Hypothyroidism
(4.1F, 0.6M/1000/y)
(4.1F, 0.6M/1000/y)
Iodine deficiency disorders
Iodine deficiency disorders
(~2x10
(~2x10
8 8cases, 10
cases, 10
99at risk;
at risk;
most common thyroid & endocrine illnesses)
most common thyroid & endocrine illnesses)
endemic goiter
endemic goiter
endemic cretinism
endemic cretinism
Hashimoto’s thyroiditis
Hashimoto’s thyroiditis
(3.5F, 0.8M/1000/y)
(3.5F, 0.8M/1000/y)
Hyperthyroidism
Hyperthyroidism
(0.8F,<0.1M/1000/y)
(0.8F,<0.1M/1000/y)
Grave’s disease (autoimmune thyrotoxicosis)
Grave’s disease (autoimmune thyrotoxicosis)
(0.8F,
(0.8F,
0.1M/1000/y, ≥ prevalence of diabetes mellitus)
0.1M/1000/y, ≥ prevalence of diabetes mellitus)
Thyrotoxicosis of pregnancy
Thyrotoxicosis of pregnancy
(5-10% postpartun)
(5-10% postpartun)
Toxic multinodular goiter
Toxic multinodular goiter
Thyroid neoplasia
Thyroid neoplasia
(most common endocrine neoplasms)
(most common endocrine neoplasms)
Benign enlargement
Benign enlargement
Malignancies
Biosintesis hormon steroid di kel. Adrenal
Biosintesis hormon steroid di kel. Adrenal
• 21 carbon steroids21 carbon steroids
– Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron
seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron
– Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada posisi C-21
hidroksilasi pada posisi C-21
– Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17
• 19 Carbon steroids19 Carbon steroids
– Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan precursor estrogen
precursor estrogen
– Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA
atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi
testosteron di testes. testosteron di testes.
• 18 Carbon steroids18 Carbon steroids
– Mempunyai aktivitas EstrogenikMempunyai aktivitas Estrogenik
Adrenal Physiology
Adrenal Physiology
• Adrenal cortex- lapisan luarAdrenal cortex- lapisan luar
– zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone) – zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)
– zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and
androstenedione)
androstenedione)
• Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :
– Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi
juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+
juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+ – Renin-angiotensin system Renin-angiotensin system
• Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan
sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen
sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen
menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin
menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin
II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)
II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)
– Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi
aldosteron di zona glomerulosa.
aldosteron di zona glomerulosa.
– Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan
volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.
volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.
– Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah
hyperkalemia
•
Regulasi Glucokortikoid
Regulasi Glucokortikoid
– Sekresinya merupakan “circadian rhythm” (kadar kortisol tertinggi sebelum Sekresinya merupakan “circadian rhythm” (kadar kortisol tertinggi sebelum
bangun dan terendah ditengah malam)
bangun dan terendah ditengah malam)
– Hypothalamic control via CRH (corticotropin releasing Hypothalamic control via CRH (corticotropin releasing hormonehormone))
– CRH disimpan dalam neuron yang berlokasi di nukleus paraventrikularis di CRH disimpan dalam neuron yang berlokasi di nukleus paraventrikularis di
hipotalamus.
hipotalamus.
– CRH disekresikan ke hypothalamic-hypophysial darah portal dan dikirimkan CRH disekresikan ke hypothalamic-hypophysial darah portal dan dikirimkan ke hipofise anterior.
ke hipofise anterior.
– CRH terikat pada reseptor yang mempengaruhi sintesis CRH terikat pada reseptor yang mempengaruhi sintesis
POMC(proopiomelanocortin) dan dikuti oleh ACTH
POMC(proopiomelanocortin) dan dikuti oleh ACTH
– ACTH menstimulasi semua zona korteks adrenal dengan menstimulasi ACTH menstimulasi semua zona korteks adrenal dengan menstimulasi
cholesterol desmolase
cholesterol desmolase, yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolone, yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolone
– Cortisol, diproduksi oleh kortex adrenal berperan penting dalam Cortisol, diproduksi oleh kortex adrenal berperan penting dalam
menyebabkan “negative feedback” dengan menghambat sekresi CRH dari
menyebabkan “negative feedback” dengan menghambat sekresi CRH dari
hipotalamus danACTH dari hipofise anterior.
hipotalamus danACTH dari hipofise anterior.
– HHipersekresiipersekresi ACTH ACTH merupakan penyebab merupakan penyebab Cushing's diseaseCushing's disease. .
•
Glucokortikoid :
Glucokortikoid :
– Penting dalam menghadapi respons stressPenting dalam menghadapi respons stress – menstimulasi glukoneogenesismenstimulasi glukoneogenesis
– Meningkatkan katabolisme protein/menurunkan sintesis Meningkatkan katabolisme protein/menurunkan sintesis
sehingga asam amino cukup tersedia di hati
sehingga asam amino cukup tersedia di hati
– Menurunkan pemakaian glukosa dan sensitivitas insulin di Menurunkan pemakaian glukosa dan sensitivitas insulin di
jaringan lemak.
jaringan lemak.
– Meningkatkan lipolysisMeningkatkan lipolysis – Anti-inflammatory Anti-inflammatory
– Menginduksi sintesis “lipocortin” yang menghambat fosfolipase Menginduksi sintesis “lipocortin” yang menghambat fosfolipase
A2 (enzim yang berperan untuk pembentukkan asam arakidonat
A2 (enzim yang berperan untuk pembentukkan asam arakidonat
yang merupkan prekursor prostaglandin dan sintesis leukotrien)
yang merupkan prekursor prostaglandin dan sintesis leukotrien) – Menghambat produksi IL-2 dan sel-TMenghambat produksi IL-2 dan sel-T
– Menghambat pembebasan histamin dan serotonin dari sel-sel Menghambat pembebasan histamin dan serotonin dari sel-sel
mast dan trombosit.
Adrenal Medulla
Adrenal Medulla
– Mempunyai sel-sel Mempunyai sel-sel chromaffin yang secara langsung bersyinaps chromaffin yang secara langsung bersyinaps dengan serat-serat preganglionik dari sistem saraf simpatis.
dengan serat-serat preganglionik dari sistem saraf simpatis.
– Menghasilkan hormon Menghasilkan hormon epinefrin dan norepinefrin , yang mana epinefrin dan norepinefrin , yang mana keduanya mempengaruhi sistem saraf otonom melalui reseptor
keduanya mempengaruhi sistem saraf otonom melalui reseptor
adrenergik (α1, β1 and β2).
adrenergik (α1, β1 and β2).
• Receptor Hormon Adrenal Medulla Receptor Hormon Adrenal Medulla
–
α1 receptor
α1 receptor
• Berlokasi pada kulit vaskular halus/regio splanchnica, GI dan Berlokasi pada kulit vaskular halus/regio splanchnica, GI dan
sphincter kandung kencing.
sphincter kandung kencing.
• Sensitif terhadap NE dan Epi, menyebabkan excitasi atau Sensitif terhadap NE dan Epi, menyebabkan excitasi atau
konstriksi
konstriksi
–
β1 receptor
β1 receptor
• SA node, AV node, dan otot ventricular.SA node, AV node, dan otot ventricular.
• Sensitif terhadap NE dan Epi- menyebabkan peningkatan HR, Sensitif terhadap NE dan Epi- menyebabkan peningkatan HR,
kecepatan konduksi, dan kontraktilitas.
kecepatan konduksi, dan kontraktilitas.
–
Β2 receptors
Β2 receptors
• Berlokasi di otot halus bronkial, dindingl GI tract/kandung kencing, Berlokasi di otot halus bronkial, dindingl GI tract/kandung kencing,
dan otot halus vaskular otot skelet, menyebabkan relaksasi.
dan otot halus vaskular otot skelet, menyebabkan relaksasi.
• Lebih sensitif thd Epi dibandingkan NELebih sensitif thd Epi dibandingkan NE
• Juga lebih sensitif thd Epi drpd α1 (dalam jumlah kecil Epi Juga lebih sensitif thd Epi drpd α1 (dalam jumlah kecil Epi
menimbulkan vasodilatasi via β2, jumlah besar vasokonstriksi via
menimbulkan vasodilatasi via β2, jumlah besar vasokonstriksi via
α1)
Kontrol Metabolisme oleh sistem endokrin :
• Metabolisme: semua reaksi kimia yang terjadi dalam sel-sel tubuh.
• Metabolism energi: reaksinya terdiri atas degradasi, sintesis dan
transformasi dari ketiga molekul energi (lemak, karbohidrat,
protein)
Anabolisme vs. Katabolisme
• Anabolisme:
sintesis molekul yang lebih besar dari molekul kecil.
– Memerlukan energi dalam bentuk ATP
– Dapat digunakan untuk membentuk materi struktural atau
penyimpanan nutrien yang berlebihan.
• Katabolisme:
degradasi molekul yang mengandung banyak
energi.
– Hidrolisis makromolekul menjadi subunit yang lebih kecil
(glycogen
glucose)
– Oxidasi molekul kecil untuk membebaskan energi (glucose �
pyruvic acid)
Interkonversi Molekul Organik:
• Sebagai tambahan terhadap kesanggupan untuk
mengkatabolisme molekul ke bentuk semula beberapa
macam sel dapat pula mengubah suatu molekul menjadi molekul yang berbeda.
– Asam amino � glucosa atau asam lemak.
• Beberapa macam molekul tidak dapat dibuat melalui proses konversi oleh karena itu harus diperoleh dalam bentuk utuh dari lingkungan
– essential nutrients
Balans Energi berbeda sewaktu proses Absorptif dan Pascaabsorptif :
• Keseimbangan energi tidak berlangsung terus menerus karena input energi bersifat intermiten
• Keadaan Absorptif terjadi segera setelah makan. – Nutrient dalam darh meningkat dari hasil absorbsi. – berlangsung sampai 3-4 jam pada manusia
• Keadaan Pascaabsorptif terjadi diantara 2 waktu makan – Energi yang disimpan harus dimobilisasi.
• Koncentrations nutrient dalam darah pada kedua keadaan secara relatif konstant.
Regulasi Metabolisme pada saat Absorptif dan Pascaabsorptif
• Regulasi oleh Pancreatic Hormonal
• Hormon Insulin: merupakan hormon untuk keadaan absorptif • Glucagon: hormon keadaan pascaabsorptif
• Somatostatin: hormone keadaan absorptif
Absorptive State
• Energi input > output bila nutrient diabsorbsi
• Glukosa = sumber energi primer untuk hampir semua sel
• Nutrient berlebihan akan disimpan – Kelebihan asam lemak disimpan di jar. Adiposa sebagai trigliserida
– Kelebihan glukosa disimpan di hati , otot .
• Bila tempat-tempat penyimpanan ini penuh kelebihan glukosa diubah menjadi asam lemak dan gliserol. – Kelebihan asam amino di konversi menjadi glukosa dan asam lemak.
Postabsorptive State
• Energy input < output• Nutrient yang disimpan akan dipecah dan dimobilisasi.
• Glukosa disisihkan pula untuk jaringan saraf.
– Otak secara normal tergentung pada glukosa sebagai sumber energi utama
• Sewaktu kelaparan, senyawa
keton juga dapt digunakan sebagai sumber energi.
– Jaringan lainnya dapat
menggunakan asam lemak atau asam amino untuk energi
• Asam amino dapat dikonversi menjadi glukosa via via
Fungsi Organ dalam proses metabolisme • Hati
– Menyimpan glukosa sebagai glikogen
– Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)
• Jar. Adiposa
– Tempat penyimpanan energi primer • Otot skelet
– Tempat penyimpanan asam amino primer – Pemakai energi terbesar
• Otak
– Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan glikogen.
Pancreas:
• Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:
• Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)
• Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah • Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of Langerhans)
• Alfa sel: Glucagon (↑ glukosa darah)
Insulin
• Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of Langerhans
• Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan energi
• Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism) – glikogen sintesis
– trigliserida sintesis – protein sintesis
• Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis
Sekresi Insulin
• Meningkat pada keadaan absorptif, karena – Meningkatnya [glukosa] dalam plasma
– Meningkatnya [asam amino] dalam plasma – pengaruh dari sistem saraf parasympatetik • Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI
– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan • Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:
Glucagon
•
Hormon peptida yang di sekresikan sel-sel alfa “islets of
Langerhans”
• Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi
(glycogen, lipids, proteins)
• Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui
pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi
(terutama yang berasal dari asam lemak)
• Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis
Sekresi Glucagon
• Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
– penurunan [glukosa] dalam plasma
– sistim saraf simpatis
– Epinefrin
Beta Cells
Beta Cells
• InsulinInsulin merupakan protein kecil merupakan protein kecil terdiri dari rantai alfa dengan terdiri dari rantai alfa dengan 21 21
asam
asam amino amino yang dihubungkan yang dihubungkan oleh suatu jembatan disulfida
oleh suatu jembatan disulfida(S—(S— S)
S) terhadap rantai beta yang terhadap rantai beta yang dibentuk oleh
dibentuk oleh asam asam amino.amino.
• Sel-sel Sel-sel Beta Beta mempunyai kanal-mempunyai kanal-kanal pada membran plasmanya kanal pada membran plasmanya
dan berperan sebagai detector dan berperan sebagai detector gluglu
k
koosasa..
• Sel-sel beta mensekresikan insulin Sel-sel beta mensekresikan insulin sebagai respons terhadap
sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gula darah peningkatan kadar gula darah
("blood sugar"). ("blood sugar").
• Dalam hal ini keseimbangan Dalam hal ini keseimbangan
antara insulin dan glukagon (hasil antara insulin dan glukagon (hasil ratio molar dari kedua hormon ini) ratio molar dari kedua hormon ini)
yang mengontrol metabolisme. yang mengontrol metabolisme.
When blood glucose levels increase over about 5 mmol/l the beta-cells increase their output of insulin and C-peptide. The glucagon-producing alpha-cells remain quiet, and hold on to their hormone.
A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a pronounced decrease in insulin secretion. The
• Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak
sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan glukosa di CNS)
• Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah. • Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk menghadapi keadaan pasca absorbtif. Sebagian kecil glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat menyebabkan kegemukan.
• Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel darah merah.
• RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai piruvat atau laktat.
• Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate (transporter GLUT4 merupakan carriernya.)
• Otot skelet merupakan target utama dari insulin , penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance)
Insulin
Insulin
mempengaruhi banyak organ
mempengaruhi banyak organ
.
.
– SStimulastimulasii sseraterat otototot s skeletkelet untuk untuk
• Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen; glycogen;
• Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein. – Bekerja terhadap sel-sel hatiBekerja terhadap sel-sel hati
• StimulaStimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi si untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi glikogen dan
glikogen dan
• Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogenMenghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen (" ("glycogenolysis"). glycogenolysis"). – Bekerja thd sel-sel lemak Bekerja thd sel-sel lemak ((adiposeadipose) ) untuk untuk stimula stimulasi usi uptake glucose ptake glucose ddan an
s
siintesis ntesis lemaklemak..
– Pada tiap-tiap keadaanPada tiap-tiap keadaan, insulin , insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin dengan reseptor
dengan reseptor — — yang merupakan yang merupakan transmembrane proteintransmembrane protein dan terdapat dan terdapat pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil dari :
dari :
– Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi produk yang tidak larut kaya energi
produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat) (glycogen, protein, fat)
– Turunnya kadar glukosa darah.Turunnya kadar glukosa darah.
• Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus. Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus. Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu
Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu protein spesifik.
Insulin dan “Opposing” Hormon
Insulin dan “Opposing” Hormon
mengontrol Metabolisme
mengontrol Metabolisme
• Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.
mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.
• Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon, Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon, adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui
pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A. pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.
• Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu. Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu. Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian
Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.
lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.
• Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase, Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase, dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di
Insulin action in fat cells
Metabolic Actions of Insulin and Glucagon
Fatty acid uptake and release in fat. Insulin Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids (FFA); inhibits release of FFA from TG.
Glucagon Stimulates release of FFA from TG.
Liver glycogen Insulin Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.
Glucagon Stimulates glycogenolysis and glucose release.
Liver gluconeogenesis Insulin Inhibits, saves amino acids.
Glucagon Stimulates, glucose synthesized and released.
Glucose uptake, skeletal muscle Insulin Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy metabolism.
Glucagon No receptors, no effect.
Glycogen, skeletal muscle
Insulin Stimulates synthesis.
Glucagon No receptors, no effect.
Amino acid uptake
Insulin Stimulates and is necessary for protein synthesis.
Glucagon No receptors, no effect.
Brain (hypothalamus)
Insulin Reduces hunger.
Insulin's Mechanism of Action
Insulin's Mechanism of Action
• Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.
uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.
• Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin
postprandial tetapt
postprandial tetapteettaapupakan hal terpenting.pupakan hal terpenting.
• Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ? Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ? Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?
Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?
• Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1) Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1) atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin
atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin resistance).
resistance).
• Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi GLUT4 oleh insulin.
GLUT4 oleh insulin.
• Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu. Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.
• Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.
Diabetes
Diabetes
• Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin
gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan
gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan
kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi
kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi
metabolisme lemak dan karbohidrat.
metabolisme lemak dan karbohidrat.
• Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang
jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik
jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik
meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
• Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan
insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan
insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan
menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga
menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga
melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.
melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.
Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan
Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan
coma dan kematian.
• Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun
demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino
demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino
sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari
sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari
gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin
gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin
yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
• Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik. Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
terjadi peningkatan kadar glukosa darah.
MECHANISM KERJA INSULIN :
MECHANISM KERJA INSULIN :
• Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
kinase dari reseptor yang sama.
kinase dari reseptor yang sama.
• Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase tambahan :
tambahan :
– 1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase 1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase dan protein kinase B/Akt).
dan protein kinase B/Akt).
– 2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
– NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan Protein kinase Cζ.
Protein kinase Cζ.
– 3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
• Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim yang merupakan efek dari kerja insulin.
yang merupakan efek dari kerja insulin.
• Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
• Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di hati.
Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins. Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.
Mechanism of Action of Insulin
Mechanism of Action of Insulin
• Dianggap bahwa PKB atau Akt merupakan elemen sentral dalam aksi kerja insulin.
•Fosforilasi reseptor insulin dan IRS1 dan 2 mengarah pada pengikatan dan pengaktifan phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) dan pembentukan
PI(3,4,5)P3.
• Keadaan ini menyebabkan pengikatan dengan plasma membrane dan berasosiasi dengan phosphoinositol- dependent kinase-1 (PDK-1) dan dan menyebabkan
phosphorylation dan aktivasi dari protein kinase B, yang dikenal sebagai Akt.
Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
tingkatan.