Akreditasi PP IAI–2 SKP
Alamat Korespondensi email: email: Hastarita.Lawrenti@kalbe.co.id
PENDAHULUAN
Kebe hasilan tatalaksana kanke pa da a masih men adi tantan an ba i pa a dokte bedah dan ahli onkolo i.1 ala p n insidens
kanke pa da a be va iasi di sel h d nia pen akit ini masih men adi pen ebab tama mo biditas dan mo talitas pada wanita p a-menopa se dan pasca-a-menopa se.1
st o en telah lama diketah i me pakan ho mon tama an be pe an dalam biolo i kanke pa da a.1 2 st o en memac
pe t mb han dan survival sel epitelial pa da a no mal dan sel kanke pa da a den an be ikatan dan men aktivasi esepto est o en.2 esepto an te aktivasi akhi n a
be ikatan den an promoter gen di inti sel dan men aktivasi en- en an be pe an nt k pembelahan sel pen hambatan kematian sel pen hambatan pembent kan pemb l h da ah ba dan pen hambatan aktivitas p otease.2 Sel-sel kanke pa da a
an men eksp esikan esepto est o en ditem kan pada sekita 0 kanke pa da a
diseb t p la kanke pa da a esepto est o en positi ata esepto ho mon positi .2
leh ka ena it a en endok in didesain nt k mempen a hi s plai est o en te hadap t mo pa da a te tama den an blokade aktivitas est o en pada tin kat esepto ata hambatan p od ksi est o en.1
ebe apa a en an dapat dibe ikan nt k kanke pa da a an men eksp esikan
esepto est o en ait :2
Letrozole
sebagai Terapi Lini Pertama Kanker
Payudara Stadium Lokal Lanjut atau Metastatik
Reseptor Hormon Positif
Hastarita Lawrenti
Departemen Medical PT Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
st o en diketah i be pe an memac pe t mb han dan survival sel epitelial pa da a no mal dan sel kanke pa da a den an be ikatan dan men aktivasi esepto est o en. Sel-sel kanke pa da a an men eksp esikan esepto est o en di mpai pada sekita 0 kanke pa da a enis ini diseb t kanke pa da a esepto est o en ata esepto ho mon positi . Salah sat a en endok in nt k te api kanke pa da a esepto ho mon positi adalah aromatase inhibitor. Letrozole te mas k aromatase inhibitor ene asi keti a an men hambat en im aromatase an men bah and o en men adi est o en pada wanita pasca-menopa se. Letrozole s pe io dibandin kan tamoxifen seba ai te api lini pe tama pada wanita pasca-menopa se den an kanke pa da a stadi m lan t esepto ho mon positi dan e ikasin a sebandin den an aromatase inhibitor ene asi keti a lainn a seba ai te api endok in ad van pada wanita pasca-menopa se den an kanke pa da a stadi m dini esepto ho mon positi . Letrozole a ditole ansi den an baik.
Kata kunci: st o en kanke pa da a let o ole
ABSTRACT
st o en has lon been known as a owth p omote o no mal b east epithelial cells and b east cance cells b bindin and activatin the est o en ecepto . east cance cells that exp ess est o en ecepto a e o nd in app oximatel 0 cases known as est o en- ecepto o ho mone- ecepto positive b east cance . ne o the endoc ine a ents that is iven to patients with ho mone ecepto positive b east cance is a omatase inhibito . et o ole thi d ene ation a omatase inhibito inhibits a omatase which conve ts and o en to est o en in postmenopa sal women. et o ole is s pe io to tamoxi en as i st-line the ap in postmenopa sal women with ho mone ecepto positive advanced b east cance and has simila e icac to othe thi d ene ation a omatase inhibito s as ad vant endoc ine the ap in postmenopa sal women with ho mone ecepto positive ea l b east cance . et o ole is also well tole ated. Hastarita Lawrenti.Letrozole asFirst-line Therapy for Advanced Local Stage or Positive Hormone-Receptor Metastatic Breast Cancer
1. Selective estrogen receptor modulator
en ini men nkan ata men eliminasi eksp esi esepto est o en sehin a men ebabkan lebih sedikit esepto an te sedia nt k ikatan den an est o en. Contoh a en ini adalah fulvestrant. 3. Aromatase inhibitor
en ini men nkan est o en den an men an p od ksin a da i and o en melal i pen hambatan en im aromatase. Contoh a en ini adalah anastrozole, letrozoleexemestane.
AROMATASE INHIBITOR
e api ho monal m lai di nakan se ak tah n 1 95 saat eo e homas eatson melak kan oo o ektomi bilate al pada wanita kanke pa da a den an kekamb han l as dikemban kan.2 4Aromatase inhibitor ene asi
keti a lebih selekti dan/ata lebih poten dan p o il tole abilitasn a lebih baik dibandin kan ene asi pe tama dan ked a.2 5 Setiap ene asi
be ik tn a be kaitan den an spesi isitas nt k en im aromatase an lebih tin i e ek sampin an lebih kecil dan aktivitas penekanan aromatase an lebih besa .2
Aromatase inhibitor ene asi pe tama adalah
aminoglutethimide an dikemban kan
seba ai anti-konv lsan tetapi kem dian dita ik da i pe eda an setelah dilapo kan adan a ins isiensi ad enal.4 Kem dian
aminoglutethimide ditem kan men hambat bebe apa en im cytochrome P450 an 4-hydroxyandrostenedione dan fadrozole.4
Masin -masin memiliki e ikasi klinis tetapi
formestane te batas ka ena dibe ikan seca a int am sk le dan tidak te sedia di S fadrozole men ebabkan s p esi
aldosterone an membatasi pen naann a sampai den an dosis an men hasilkan 1990-an melip ti anastrozole letrozole dan
exemestane.4 ene asi keti a ini diba i men adi
2 kate o i besa ait a en non-ste oid an be si at eve sibel ait anastrozole
dan letrozole dan a en steroid an be si at i eve sibel ait exemestane.2
Tabel. Klasi ikasi aromatase inhibitor5
Obat Dosis
plasma pada wanita pasca-menopa se den an men hambat en im aromatase
en im an be pe an dalam sintesis est o en da i and o en seca a spesi ik adalah sintesis
estrone da i androstenedione dan est adiol da i testoste on .4 n im aromatase te mas k
en im da i superfamily cytochrome P450,
pada kada endah di mpai di bebe apa disebabkan adan a aromatase int a-t mo al.4
kibat pen hambatan en im aromatase oleh
letrozole te adi pen nan sintesis est o en an pada akhi n a akan men hambat pe t mb han sel kanke pa da a.
Letrozole san at spesi ik dalam men hambat aktivitas aromatase. M n kin ini an men ebabkan tidak te dapat an an ste oido enesis ad enal sehin a tidak dipe l kan s plementasi glucocorticoid ata
mineralocorticoid. Selain it tidak te dapat pe bahan kada and o en plasma pada wanita pasca-menopa se sehat setelah pembe ian letrozole 0 1 m 0 5 m dan 2 5 m . al ini men n kkan bahwa hambatan sintesis est o en tidak men ebabkan ak m lasi p ek so and o enik. Kada dan S plasma tidak dipen a hi oleh letrozole dan n si ti oid a tidak dipen a hi sepe ti an dieval asi den an
S ambilan 4 dan 3.
Farmakokinetik Letrozole
Letrozole diabso psi cepat dan len kap da i sal an ce na dan tidak dipen a hi oleh makanan. Letrozole dimetabolisme lambat oleh en im C 3 4 men hasilkan metabolit inakti ait carbinol, se ta oleh en im C 2 6 men hasilkan carbinol dan analo keton. al eksk esi letrozole adalah di in setidakn a 5 adalah metabolit ca binol sekita 9 adalah metabolit an tidak te identi ikasi dan 6 adalah letrozole dalam bent k t h. akt pa h eliminasi te minal letrozole
adalah sekita 2 ha i dan kada mantap plasma den an dosis 2 5 m pe ha i dicapai dalam 2-6 min .
Indikasi Letrozole
Letrozole memiliki 4 indikasi ait :
e api lini pe tama kanke pa da a stadi m lokal lan t ata metastatik esepto ho mon positi ata stat s esepto tidak diketah i pada wanita pasca-menopa se.
e api ad van kanke pa da a stadi m dini esepto ho mon positi pada wanita pasca-manopa se.
e api ad van lan tan kanke pa da a stadi m dini pada wanita pasca-menopa se an telah mendapat te api ad van tamoxifen selama 5 tah n.
e api kanke pa da a stadi m lan t pada wanita den an stat s menopa se alami ata diind ksi an sebel mn a pe nah mendapat te api anti-est o en.
Selain indikasi di atas te dapat indikasi off-label. Dalam guideline NCCN nt k kanke ova i m epitelial ek en te kini diseb tkan bahwa te dapat bebe apa a en an be potensi salah sat n a adalah te api endok in.9 e api
endok in an dapat dibe ikan melip ti
aromatase inhibitor anastrozole, letrozole, exemestane), leuprolide acetate, megestrol acetate, dan tamoxifen.9 Guideline te seb t
mene askan bahwa te api ho monal men adi pilihan pada pasien an tidak be espons te hadap e imen sitotoksik ata tidak dapat menole ansi e ek sampin n a.9 Evidence
nt k indikasi te seb t masih te batas dan
den an hasil k an optimal sehin a pe l pe timban an pilihan te api ho monal ata kemote api.10-13
Indikasi off-label lain adalah nt k in e tilitas pada pasien sind om ova i m polikistik.
Clomiphene citrate an te mas k selective estrogen receptor modulator men anta onis mpan balik ne ati est o en pada hipotalam s den an akibat penin katan stim lasi ova i m oleh onadot opin.14 15
Sementa a it aromatase inhibitor an men hambat sintesis est o en seca a lan s n mempen a hi n si hipotalam s-hipo isis-ova i m dan menin katkan sek esi
S da i hipo isis ante io .14 15 i klinik an
membandin kan seca a lan s n ked a te api te seb t mendapatkan hasil bahwa
letrozole be kaitan den an kelahi an hid p dan an ka ov lasi an lebih baik pada wanita in e til den an sind om ova i m polikistik.14
Pemberian Letrozole
Dosis letrozole an di ekomendasikan nt k kanke pa da a esepto ho mon positi adalah 2 5 m pe ha i. Seba ai te api ad van dan te api ad van lan tan letrozole
dibe ikan sampai 3 tah n ata sampai p o esi mana an te adi dah l . nt k te api metastatik letrozole dilan tkan sampai p o esi .
embe ian letrozole tidak dian kan be sama tamoxifen 20 m pe ha i ka ena men akibatkan pen nan kada letrozole
plasma e ata 3 .
ada pasien lan t sia tidak dipe l kan pen es aian dosis. ada pop lasi lain sepe ti pasien an an n si hati in an sampai sedan dan an an n si in al den an be sihan k eatinin 10 m /menit a tidak dipe l kan pen es aian dosis. Nam n pada pasien an an n si hati be at den an bili bin 2-11 kali batas atas nilai no mal den an asites minimal sampai be at dipe l kan pen es aian dosis ait 2 5 m selan seha i.
nt k wanita p a-menopa se an seba ian besa est o enn a dihasilkan sel an losa ova i m pembe ian letrozole
dikont aindikasikan ka ena pen hambatan
aromatase tidak c k p k at nt k menekan p od ksi est o en.3
Perhatian Tertentu pemanta an densitas mine al t lan sebel m mem lai te api dan setidakn a setiap tah n.16 1 nt k pence ahan bone loss pada
pasien kanke pa da a pasca-menopa se an mendapat te api ad van dapat dibe ikan olon an bisphosphonate misaln a
zoledronic acid 4 m I selama 15 menit setiap total eve sibel pada pen naan letrozole
dan kembali ke nilai no mal setelah 6 b lan.1
Perbandingan Letrozole dengan Tamoxifen
Seba ai te api lini pe tama nt k kanke pa da a stadi m lokal lan t ata metastatik pada wanita pasca-menopa se letrozole
s pe io dibandin kan tamoxifen dalam hal
median time to progression, median time to treatment failure, overall response rate dan man aat klinis seca a kesel han.19 Median pasca-menopa se letrozole seca a be makna
lebih men nkan isiko kematian isiko kekamb han pen akit dan isiko ek ensi pada o an a h.20
Perbandingan Letrozole dengan Aromatase Inhibitor Lain Generasi yang Sama
Dibandin kan den an aromatase inhibitor
ene asi pe tama an men hambat sintesis
dalam menekan kada est o en plasma.21
Sementa a it seba ai te api lini ked a nt k kanke pa da a stadi m lan t letrozole
lebih baik dalam hal overall response rate
dibandin kan anastrozole 19 1 vs 12 3 p 0 013 .22 etapi tidak te dapat pe bedaan
dalam hal clinical benefit rate median d asi espons d asi man aat klinis time to dip esentasikan dalam San Antonio Breast Cancer Symposium.24 St di ini men n kkan
bahwa letrozole memiliki e ikasi survival
dan p o il keamanan sebandin den an
anastrozole.24
Perbandingan dengan Exemestane
Letrozole te mas k aromatase inhibitor
tipe non-steroid an be inte aksi den an
Exemestane te mas k aromatase inhibitor tipe
steroid an dikenali ba ian akti aromatase
seba ai s bst at alte nati .25 Ikatann a
be si at i eve sibel dan seca a pe manen men inakti kan en im aromatase.1 25
Aromatase inhibitor tipe ini diseb t a den an suicide inhibitor ka ena aromatase
diinakti kan.25 e lihat ada pe bedaan anta a
tipe non-steroid dan steroid, tetapi sampai saat ini bel m ada pe bandin an lan s n e ikasi
letrozole dan exemestane masih dipe l kan
evidence nt k melihat implikasi klinisn a.1 25
Guideline te kini da i NCCN nt k kanke pa da a men eb tkan bahwa keti a
aromatase inhibitor ene asi keti a
anastrozole, letrozole, exemestane memiliki en nan est o en men adi pendekatan te ape tikn a.
aromatase inhibitor. Letrozole te mas k
aromatase inhibitor ene asi keti a an beke a men hambat en im aromatase
sehin a men hambat p od ksi est o en da i and o en pada wanita pasca-menopa se.
Letrozole s pe io dibandin kan tamoxifen
pada wanita pasca-menopa se baik seba ai te api ad van ata p n stadi m lan t nt k kanke pa da a esepto ho mon positi .
Guideline NCCN nt k kanke pa da a men eb tkan letrozole memiliki e ektivitas sebandin den an aromatase inhibitor
lain dalam ene asi an sama seba ai te api endok in ad van.
DAFTAR PUSTAKA :
1. d a owell . dvances in a omatase inhibition: Clinical e cac and tole abilit in the t eatment o b east cance . Clin Cance es. 2001 :2620-35. 2. abian C . he what wh and how o a omatase inhibito s: o monal a ents o t eatment and p evention o b east cance . Int Clin act. 200 61:2051-63. 3. Schneide a akat ippen sbo ne C. omatase inhibito s in the t eatment o b east cance in post-menopa sal emale patients: n pdate. east Cance :
a ets and he ap 2011 3:113-25.
4. Smith I Dowsett M. omatase inhibito s in b east cance . N n l Med. 2003 34 :2431-42.
5. eisle . Di e ences between the non-ste oidal a omatase inhibito s anast o ole and let o ole o clinical impo tance Cance 2011 104:1059-66.
6. Cohen M ohnson i N Chen a d . pp oval s mma : et o ole in the t eatment o postmenopa sal women with advanced b east cance . Clin Cance es. 2002 :665-9.
. et a packa e inse t . aka ta Indonesia: Kalbe a ma bk 2013.
. ema a. D s D Inte net . 2014 an 15 cited 2015 ct 1 . vailable om: http://www.accessdata. da. ov/d sat da docs/label/2014/020 26s02 lbl.pd 9. NCCN Clinical actice idelines in ncolo . va ian cance Inte net . e sion 2.2015 cited 2015 ct 1 . vailable om: http://www.nccn.o /p o essionals/
ph sician ls/pd /ova ian.pd
10. Sm th o le C alke MacKean M Stevenson illiams et al. ntiest o en the ap is active in selected ova ian cance cases: he se o let o ole in est o en ecepto -positive patients. Clin Cance es. 200 13 12 :361 -22.
11. apadimit io C Ma kaki S Siapka as lachos stathio imani I et al. o monal the ap with let o ole o elapsed epithelial ova ian cance . on -te m es lts o a phase II st d . ncolo 2004 66 2 :112- .
12. ami e Schmele KM Milam M Slomovit M Smith Kavana h et al. cac o let o ole in the t eatment o ec ent platin m- and taxane- esistant hi h- ade cance o the ova o pe itone m. necol ncol. 200 110 1 :56-9.
13. owman ab a an don S essells Stewa t M o n et al. C 125 esponse is associated with est o en ecepto exp ession in a phase II t ial o let o ole in ova ian cance : Identi cation o an endoc ine-sensitive s b o p. Clin Cance es. 2002 :2233-9.
14. e o S ski Diamond M Co ti a is C Schla D Casson et al. et o ole ve s s clomiphene o in e tilit in the pol c stic ova s nd ome. N n l Med. 2014 3 1:119-29.
15. Kamath MS eo e K. et o ole o clomiphene cit ate as st line o anov lato in e tilit : debate. ep od ctive iolo and ndoc inolo 2011 9: 6. 16. sk nd ed N Coleman ambe t- alls Mena ad i et al. Inte ated anal sis o oled onic acid o p evention o a omatase inhibito -associated bone
loss in postmenopa sal women with ea l b east cance eceivin ad vant let o ole. he ncolo ist 200 13:503-14. 1 . ise . one loss and act e isk associated with cance the ap . he ncolo ist 2006 11:1121-31.
1 . idan Chetve ssein cke M. ect o let o ole on plasma lipids t i l ce ides and est adiol in postmenopa sal women with metastatic b east cance . he ncolo ist 2010 15:1159-63.
19. Mo idsen e shanovich M S n e e -Ca ion oni C Monnie et al. hase III st d o let o ole ve s s tamoxi en as st-line the ap o advanced b east cance in postmenopa sal women: nal sis o s vival and pdate o e cac om the Inte national et o ole east Cance o p. Clin ncol. 2003 21:2101-9. 20. e an MM ice KN iobbie- de h limann elbe D. Inte p etin east Inte national o p I 1-9 : andomi ed do ble-blind phase III t ial
compa in let o ole and tamoxi en as ad vant endoc ine the ap o postmenopa sal women with ho mone ecepto -positive ea l b east cance . east Cance esea ch 2011 13:209.
21. eisle Do ht Mo idsen . wo decades with the non-ste oidal a omatase inhibito s let o ole and anast o ole: hich one is to p e e opean o nal o Clinical and Medical ncolo 2010 000 000 .
22. ose C to a a l anska Davidson N e shanovich M homas et al. n open andomised t ial o second-line endoc ine the ap in advanced b east cance . Compa ison o the a omatase inhibito s let o ole and anast o ole. Cance 2003 39 16 :231 -2 .
23. Compa ison t ial o let o ole to anast o ole in the ad vant t eatment o postmenopa sal women with ho mone ecepto and node positive b east cance C . Clinical ials. ov Inte net . 2015 cited 2015 ct 1 . vailable om: https://clinicalt ials. ov/ct2/show/NC 0024 1 0
24. low . et o ole does not o e bette s vival sa et than anast o ole in b east cance . Cance he ap dviso Inte net . 2015 Dec 10 cited 2015 Dec 2 . vailable om: http://www.cance the ap adviso .com/sabcs-2015/b east-cance -let o ole-anast o ole-bette -s vival-t eatment- isk/a ticle/45 9 /
25. Mille a tlett odie M e emeie Di Salle onnin et al. omatase inhibito s: e the e di e ences between ste oidal and nonste oidal a omatase inhibito s and do the matte he ncolo ist 200 13: 29-3 .
