Regimen Dan Perhitungan Dosis Pada Pasien Penyakit Hati

Regimen dan Perhitungan Dosis pada Pasien

Regimen dan Perhitungan Dosis pada Pasien Penyakit HatiPenyakit Hati Dal

Dalam am memmemperpertimtimbanbangkagkan n penpendosdosisaisan n suasuatu tu obaobat t padpada a paspasien ien dendengangan  penyakit

 penyakit hati, hati, faktor faktor fisiologis fisiologis dan dan farmakokinetika farmakokinetika harus harus diperhatikan. diperhatikan. PenyakitPenyakit kro

kronis nis ataatau u cedcedera era jarijaringangan n dapdapat at menmengubgubah ah kemkemampampuan uan aksakses es dardari i bebbeberaperapaa enzim

enzim. . PenyPenyakit akit hati mempengarhati mempengaruhi uhi sintesisintesis s secara kuantitatisecara kuantitatif f dan kualitatif daridan kualitatif dari albumin, globulin, dan protein plasma lain yang bersirkulasi yang selanjutnya albumin, globulin, dan protein plasma lain yang bersirkulasi yang selanjutnya mem

mempenpengargaruhi uhi ikaikatan tan obaobat t proproteitein n plaplasma sma dan dan disdistritribusbusi. i. SepSeperterti i disdisebuebutkatkan,n, sebagian besar tes fungsi hati hanya menunjukkan bahwa hati telah rusak; tidak  sebagian besar tes fungsi hati hanya menunjukkan bahwa hati telah rusak; tidak  men

menilai ilai funfungsi gsi enzenzim im sitsitokrokromom-!-!" " ataatau u kliklirenrens s intintrinrinsik sik hathati i #Sh#Shargargel,el, et al.,et al., $""!%.

$""!%.

&bat harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien dengan insufisiensi &bat harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien dengan insufisiensi hati berat

hati berat sepertseperti i halnyhalnya a pada sirosis. Sebelum memberikan obat-obpada sirosis. Sebelum memberikan obat-obatan yangatan yang sebagi

sebagian besar dielan besar dieliminasiminasi melalui meki melalui mekanisme hatanisme hati, i, manfamanfaat terapeutat terapeutik obatik obat tersebu

tersebut t harus dipertimharus dipertimbangkbangkan an hati-hahati-hati ti dengdengan an risiko reaksi toksik risiko reaksi toksik yanyang g serius.serius. 'al ini terutama berlaku untuk obat dengan indeks terapeutik sempit dan untuk  'al ini terutama berlaku untuk obat dengan indeks terapeutik sempit dan untuk  obat penenang

obat penenang, , analganalgesik pusat, esik pusat, dan ansiolitik, yang dan ansiolitik, yang dapat memicu terjadinyadapat memicu terjadinya ensefal

ensefalopati hati. opati hati. (ika obat (ika obat ini ini dibudibutuhkatuhkan n oleh pasien sirosis, oleh pasien sirosis, obat harus dimulaiobat harus dimulai dari

dari dosis rendosis rendah yandah yang selanjutng selanjutnya dapat dinaiya dapat dinaikkan untkkan untuk menduk mendapatkaapatkan efek n efek  terapeutik yang diinginkan #

terapeutik yang diinginkan #)erbeeck, $""*%)erbeeck, $""*%..

+arena tidak tersedia ukuran dari fungsi hati yang dapat diterapkan untuk  +arena tidak tersedia ukuran dari fungsi hati yang dapat diterapkan untuk  me

mengnghihitutung ng dodosis sis yayang ng tetepapat, t, obobatat-o-obabat t yayang ng bebergrganantutungng-en-enzim zim bibiasaasanynyaa diberikan kepada pasien dengan gagal hati dalam setengah dosis, atau kurang. diberikan kepada pasien dengan gagal hati dalam setengah dosis, atau kurang. espo

espon n atau kadar atau kadar plasmplasma a selanjuselanjutnya harus tnya harus dipandipantau. Pada tau. Pada pasien dengan gagalpasien dengan gagal hati, jika memungkinkan obat dengan klirens bergantung aliran #

hati, jika memungkinkan obat dengan klirens bergantung aliran # flow-dependent) flow-dependent) dihindari. ila perlu dosis obat-obat ini dikurangi menjadi sepersepuluh dari dosis dihindari. ila perlu dosis obat-obat ini dikurangi menjadi sepersepuluh dari dosis konensional, untuk obat yang diberikan secara oral. /ulai terapi dengan dosis konensional, untuk obat yang diberikan secara oral. /ulai terapi dengan dosis ren

rendah dah dan dan pempemantantauaauan n resprespon on atau atau kadkadar ar plaplasma sma memmemberiberikab kab keskesempempataatann terbaik untuk keamanan, kemanjuran pengobatan #Shargel,

Pertimbangan dalam pendosisan pasien pada gangguan hati

'al +omentar  

Sifat dan beratnya penyakit hati 0idak semua penyakit hati mempengaruhi farmakokinetika obat pada tingkat yang sama

1liminasi obat &bat-obat yang dieliminasi melalui hati 2$"3 kurang dipengaruhi oleh penyakit hati. &bat-obat yang terutama dieliminasi melalui rute ginjal akan sedikit dipengaruhi oleh penyakit hati.

ute pemberian obat ioaailabilitas obat oral dapat ditingkatkan oleh penyakit hati sehubungan dengan  penurunan first-pass effect 

4katan protein 4katan obat protein dapat berubah sehubungan dengan perubahan sintesis hepatik dari albumin

5liran darah hepatik &bat-obat dengan klirens hepatik bergantung aliran akan lebih dipengaruhi oleh  perubahan aliran darah hepatik 

+lirens intrinsik /etabolisme obat dengan klirens intrinsik   tinggi dapat terganggu

&bstruktif bilier 1kskresi billier dari beberapa obat dan metabolit, terutama metabolik glukuronida, dapat terganggu

Perubahan farmakodinamik Sensitiitas jaringan terhadap obat dapat  berubah

entang terapeutik &bat-obat dengan rentang terapeutik lebar   akan kurang dipengaruhi oleh gangguan hepatik sedang

eberapa asumsi apabila obat sebagian besar dieliminasi melalui mekanisme hepatik #metabolism, eksresi bilier%.

6. &bat dengan ratio ekstraksi hepatik yang relatif tinggi, bioaailabilitas obat ini secara drastis meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronik, dan

dosis harus di turunkan. Pada penggunaan sistemik #i, im, sc%, clearance  plasma dapat berkurang jika aliran darah hepatik menurun.

$. &bat dengan ekstraksi rendah dan protein binding plasma tinggi #27"3% 8 Clearance oral dan intraena obat ini ditentukan melalui kapasitas intrinsik  dari mekanisme eliminasi hepatik dan fraksi obat bebas dalam darah atau  plasma. Clearance intrinsik akan berkurang beberapa tingkat yang ditentukan melalui stasus fungsional hati dan jalur metabolik spesifik yang terlibat dalam eliminasi obat. +arena fraksi obat bebas dalam darah atau plasma dapat secara signifikan meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronik, ealuasi farmakokinetika harus berdasarkan konsentrasi darah9plasma bebas, dan penyesuaian dosis diperlukan meskipn konsentrasi total darah9plasma dalam rentang normal.

:. &bat dengan rasio ekstraksi hepatik rendah dan protein binding plasma rendah #7"3% 8 Clearance obat dan intraena obat ini di tentukan melalui kapasitas intinsik mekanisme eliminasi hepatik dan fraksi obat bebas dalam darah atau plasma. Clearance intrinsik dapat berkurang beberapa tingkat yang ditentukan melalui status fungsional hati dan jalur metabolik spesifik yang terlibat dalam eliminasi obat. <luktuasi dalam fraksi obat bebas dalam darah atau plasma agak kecil dan tidak secara signifikan mempengaruhi clearance darah9plasma obat. Penyesuaian dosis diperlukan dan harus dimaksudkan untuk menjaga total konsentrasi plasma normal #terikat dan bebas%.

. 1liminasi obat yang sebagian diekskresi dalam bentuk yang tidak berubah melalui ginjal akan mengalami kegagalan pada pasien dengan sindrom hepato-renal.

!. )olume distribusi obat hidrofilik dapat meningkat pada pasien dengan  penyakit hati kronik yang memiliki edema atau ascites. 5kibatnya, loading dose harus dinaikkan pada pasien ini jika efek cepat dan lengkap obat ini diperlukan.

=. Sangat hati-hati disarankan jika menggunakan obat dengan indeks terapi sempit pada pasien dengan penyakit hati dan disfungsi hati berat.

#)erbeeck, $""*%.

Perhitungan dosis pada pasien penyakit hepatik dapat dilakukan dengan beberapa cara berikut8

6.  Bioavailability Approach

(ika diasumsikan bioaailabilitas obat yang diperoleh pada orang dengan hati normal adalah 6""3, maka dapat dirumuskan perhitungan dosis untuk  orang dengan gangguan hati adalah sebagai berikut8

+eterangan8

D' 8 Dosis gangguan hati D> 8 Dosis normal

< 8 ioaailabilitas obat yang diketahui #Dipiro et al ., $""!%

$. Child Pugh

Digunakan untuk menetapkan tingkat keparahan penyakit sirosis dan memprediksi kemampuan pasien untuk bertahan, keadaan setelah operasi dan resiko terjadinya perdarahan ariceal. Penilaiannya berdasarkan lima  pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. Setiap pengukuran diberi nilai 6-:, yang mana nilai :mengindikasikan kerusakan yang sangat parah.

 >ilai ?hild-Pugh dengan poin * @ 7 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat awal #A$!3% untuk bahan yang dimetabolisme  pada hati #B ="3%, dan pada poin 6" atau lebih mengindikasikan  penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal #A!"3% dibutuhkan

:. Skor ayo !nd-Stage "iver #isease $!"#)

Skor ini digunakan untuk memprediksi pasien yang akan menjalani terapi 0ransjugular 4ntrahepatic Portosystem #04PS% dan sebagai alat untuk  menentukan prioritas pasien sirosis hepatis yang menunggu transplantasi hepar.

umus8

- +etahanan hidup pasien sirosis hepatis dengan skor /1CD  66 lebih  baik daripada pasien sirosis hati dengan skor /1CD 2 66.

. 'epatic ?learance

<aktor penentuan hepatic cleareance - 5liran darah hepatik ke hati.

- <raksi obat menyebrangi membran dan masuk ke hati #tidak terikat  pada protein plasma%

- 4nstrinsik clearance @ seberapa baik enzim hati memetabolisme obat setelah memasuki hepatosit, kontribusin obat entuk empedun juga disertikan disini.

owlandEs 1Fuation 8

?l'G H I

?l' 8 'epatic ?learance H 8 'epatic lood <low <u 8<raction of <ree Drug

?ll 8 4ntrinsic ?learance #ability of hepatocytes to clear drug%

:,* I log#e%#total bilirubin, mg9dl% J 66,$ I log#e%#4>% J 7,= I log#e% #kreatinin, mg9dl%

&bat dengan rasio ekstraksi tinggi 8 ?C' G H, disebut non restriktif atau tergantung aliran darah.

&bat dengan rasio ekstraksi rendah 8 ?C' G free fraksi I intrinsic clearance #dipengaruhi oleh sirosis dan sindrom nefrotik%, disebut restrictie atau kapasitas terbatas.

Contoh Soal

6. Pasien perempuan #5C% berumur =6 tahun dirawat di +lass 4nterne Penyakit Dalam S5/ ukittinggi dari tanggal $6 &ktober s.d !  >oember $"66, dengan gejala8 perut membesar, muntah, letih, lesu, nafsu makan menurun, mata kuning, kesadaran menurun dan merasa kebingungan. Pasien didiagnosa mengalami sirosis hepatik.

Selama terapi diberikan obat-obatan berupa8 •?iprofloIacin $I!"" mg

•Spironolakton 6I6"" mg

•Sistenol #P?0 !"" mg dan asetilsistein $"" mg% :I6 tab •Propanolol :I" mg

•?urcuma :I6 tab

•/edopar #a-metildopa $!" mg% :I6 tab •Cactulac :I :" cc

'asil Pemeriksaan Caboratorim yang penting8 •ilirubin total 8 66,= mg9dC

•5lbumin darah 8 $,$ g9dC •Prothrombin time 8 $$, = det

'asil pemeriksaan penunjang lainnya8 •5sites 8 Parah

•1nselopati hepatica 8 parah

Penjelasan +asus

Gejala 1 Poin 2 Poin 3 Poin Lab

Pasien

Hasil Poin

ilirubin $." $."-:." 2:." 66.= :

Serum 5lbumin 2:.! $.*-:.! $.* $.$ :

Prothtrombin 0ime  -= 2= $$.= :

5scites 0idak ada ingan erat Parah :

1nsefalopati 'epatik  0idak ada 0ingkat 4-44 #Sedang%

0ingkat 444-4) #erat%

Parah :

0otal 6!

 >ilai ?hild-Pugh dengan poin * @ 7 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat awal #A$!3% untuk bahan yang dimetabolisme  pada hati #B="3%, dan pada poin 6" atau lebih mengindikasikan  penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal #A!"3%

dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati.

Dalam hal ini obat yang dimetabolisme di hati terutama propanolol dan paracetamol. &leh sebab itu dosisnya diturunkan hingga !"3 dari dosis normal. Paracetamol #sistenol% menjadi :I69$tab #$!" mg bila demam%, dan propanolol menjadi :I$" mg.

$. p.Doni berusia =! tahun, berat badan K" kg. /emiliki riwayat ?'< dan mendapatkan terapi pengobatan dengan digoksin tablet ",$!mg9hari. 'asil laboratorium 8 total bilirubin :, mg9dl serum albumin $,! g9dl - protrombine time =,K detik - ascites sedang - hepatic encephalopathy

sedang.

Penjelasan +asus 8

Gejala 1 Poin 2 Poin 3 Poin Lab

Pasien Hasil Poin ilirubin $." $."-:." 2:." :. : Serum 5lbumin 2:.! $.*-:.! $.* $.! : Prothtrombin 0ime  -= 2= =.K :

5scites 0idak ada ingan erat _{Sedang $}

1nsefalopati 'epatik  0idak ada 0ingkat 4-44 #Sedang%

0ingkat 444-4) #erat%

sedang $

0otal 6:

Dari data ini dapat disimpulkan bahwa pasien mengalami  penurunan fungsi hati yg signifikan, sehingga dosis awal perlu diturunkan

!"3 dari dosis awal pd pasien normal. Pemberian obat pada pasien gangguan hati dpt dengan cara dosis diturunkan dan interal pemberian tetap. Dosis digoksin ",$!mg9hr menjadi ",6$!mg9hr #6Isehari%.

:. >ilai klirens hepatik #hepatic clearance% suatu obat pada seorang pasien menurun hingga !"3 dikarenakan pasien tersebut mengalami hepatitis kronis. agaimanakah pengaturan dosis obat yang digunakan untuk pasien tersebutL diasumsikan nilai fraksi obat yang diekskresikan #feG",%.

Diketahui8 <e 8 ",

C 8 ",! #!"3%

(adi, dosis yang diberikan untuk pasien tersebut adalah K"3 dari dosis normal.

Datar Pustaka

Shargel, Ceon, .?.M.N, 5ndrew. $""!.  Biofar%asetika dan &ar%akokinetika 'erapan. 5irlangga Nniersity Press. Surabaya

)erbeeck, .+. $""*. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. !ur ( Clin Phar%acol . =866K@66=6