TUJUAN Metformin adalah obat lini pertama lisan direkomendasikan untuk kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe 2. Kami terakhir literatur untuk mengukur efek dari pengobatan metformin pada hemoglobin terglikasi (HbA1c) tingkat di semua jenis diabetes dan mengkaji dampak yang berbeda dosis pada kontrol glikemik.
PENELITIAN DESAIN DAN METODE MEDLINE, EMBASE, dan Cochrane Library yang dicari dari 1950 hingga Juni 2010 untuk uji coba durasi minimal 12 minggu di mana pasien diabetes yang diobati dengan baik monoterapi metformin atau sebagai terapi add-on. Data perubahan HbA1c dikumpulkan dalam analisis meta-. Data dari dosis perbandingan percobaan secara terpisah menggenang.
HASIL Sebanyak 35 percobaan diidentifikasi untuk analisis utama dan 7 untuk analisis
dosis-perbandingan. Monoterapi metformin menurunkan HbA1c sebesar 1,12% (95% CI 0,92-1,32, I2 = 80%) dibandingkan dengan plasebo, metformin ditambahkan ke terapi oral menurunkan HbA1c sebesar 0,95% (0,77-1,13, I2 = 77%) dibandingkan dengan plasebo ditambahkan ke terapi oral, dan metformin ditambahkan ke terapi insulin menurunkan HbA1c sebesar 0,60% (0,30-0,91, I2 = 79,8%) dibandingkan insulin saja. Ada penurunan signifikan lebih besar dalam HbA1c menggunakan dosis tinggi dibandingkan dengan metformin dosis rendah metformin dengan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam efek samping.
KESIMPULAN Bukti mendukung efektivitas terapi metformin dalam menurunkan HbA1c klinis penting digunakan sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan agen terapeutik lainnya. Ada potensi untuk menggunakan dosis tinggi metformin untuk memaksimalkan kontrol glikemik pada pasien diabetes tanpa meningkatkan efek gastrointestinal.
Metformin adalah obat yang paling sering diresepkan antihyperglycemic untuk diabetes di Amerika Serikat (1) dan Inggris (2) dan merupakan pilihan pertama yang direkomendasikan untuk terapi oral (2-4). Peran metformin dalam menurunkan glukosa telah dikaitkan dengan penurunan hasil kardiovaskular (5,6). Namun, efektivitas dalam kontrol glikemik tidak terdokumentasi dengan baik, meskipun perkiraan berdasarkan pada uji coba menunjukkan bahwa mengurangi hemoglobin terglikasi (HbA1c) dengan 1-2% (11-22 mmol / mol) (3,7). Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini (8) menyarankan bahwa ini adalah melebih-lebihkan efek, tetapi meta-analisis termasuk hanya tujuh percobaan metformin, dan tidak secara terpisah memeriksa penggunaan metformin sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat antihyperglycemic lainnya. Oleh karena itu kami melakukan kajian sistematis dan meta-analisis dari percobaan terkontrol acak dari metformin dengan tujuan 1) mengukur pengurangan di HbA1c, 2) menjelajahi efek pengobatan yang berbeda bila diberikan sebagai monoterapi atau sebagai terapi
add-on, dan 3 ) memeriksa head-to-head percobaan dosis metformin rendah versus tinggi untuk memahami dosis metformin memiliki efek pada pengurangan HbA1c.
Sebelumnya Bagian Selanjutnya Bagian
PENELITIAN DESAIN DAN METODE
Cari strategi dan pemilihan studi
MEDLINE, EMBASE, dan Cochrane Central Register of Controlled Trials digeledah dari 1950 hingga Juni 2010. Abstrak artikel diidentifikasi ditinjau oleh dua pengulas, dan teks penuh diperiksa oleh dua
pengulas (JAH dan RA). Untuk inklusi, uji coba yang diperlukan untuk memenuhi kriteria sebagai berikut: 1) menjadi desain terkontrol secara acak, data laporan 2) pada peserta dengan diabetes, 3) memiliki pasien tindak lanjut dari setidaknya 12 minggu, 4) memiliki kelompok perlakuan metformin monoterapi, atau metformin sebagai add-on terapi, 5) memiliki plasebo atau latar belakang kelompok perlakuan pembanding, 6) mengacak pasien dengan dosis tetap metformin, 7) pasien buta untuk obat oral, 8) menggunakan dosis metformin yang sama untuk setiap pasien dalam persidangan, dan 9) menggunakan dosis tetap sama dari setiap obat oral lainnya glukosa penurun digunakan dalam kombinasi dengan metformin baik metformin dan lengan pembanding.
Ekstraksi data dan penilaian kualitas
Data yang disarikan menggunakan formulir standar untuk memasukkan karakteristik percobaan (desain dan durasi), intervensi, kualitas uji coba, karakteristik pasien, dan ukuran hasil. Kualitas percobaan dinilai menggunakan item untuk bias pemilihan, perawatan, metode pengukuran hasil statistik, dan penilaian hasil. Ukuran hasil adalah perubahan dalam tingkat HbA1c dari awal sampai akhir persidangan, efek samping total, dan efek samping lambung (diare dan kram perut). Dalam 12 percobaan di mana
perubahan HbA1c tidak dilaporkan, itu dihitung dari data titik awal dan akhir, dan SD dari perubahan itu diperkirakan dari titik awal dan akhir SD (9). Dalam lima uji coba, SD HbA1c tidak diberikan, maka hal itu diperhitungkan dengan rata-rata SD dari percobaan di mana ia dilaporkan (9). Ujian di mana data yang diperkirakan atau diperhitungkan dikeluarkan dari analisis meta-analisis sensitivitas dalam. Ketika studi memiliki lengan metformin dua dosis yang berbeda, kami termasuk baik dalam hasil analisis dan sekarang diperintahkan oleh dosis, kelompok pembanding membelah menjadi dua untuk menghindari masalah kovarians (9). Ketika studi memiliki lebih dari dua lengan metformin, kami memilih lengan dosis terendah dan tertinggi untuk dimasukkan dalam analisis. Sensitivitas analisis uji coba dari 24 minggu atau lebih dilakukan untuk memverifikasi bahwa efek pengobatan diamati dipertahankan dalam percobaan lagi.
Sebuah review kedua membandingkan head-to-head percobaan dari dua dosis metformin dilakukan. Kriteria inklusi yang sama diterapkan dengan pengecualian bahwa lengan pembanding termasuk dosis yang berbeda dari metformin pada kelompok intervensi. Dalam setiap sidang multiarm, kami
mengumpulkan senjata dengan dosis metformin dari 1.000 dan 1.500 mg dalam satu tangan "dosis rendah" dan lengan dengan dosis metformin> 1.500 mg dalam satu tangan "dosis tinggi" untuk perbandingan.
Semua percobaan yang tercakup dalam ulasan ini dilaporkan unit HbA1c sebagai persentase dari total hemoglobin standar untuk metode Control Diabetes dan Komplikasi Trial (DCCT). Hasil Oleh karena itu dilaporkan dalam satuan DCCT sebagai persentase dan telah dikonversi menjadi unit baru Standar Internasional menggunakan Federasi Internasional Kimia Klinik dan unit Kedokteran Laboratorium milimol per mol hemoglobin.
Analisis statistik
Analisis data dilakukan di Stata 11.1 (Stata Corporation, College Station, TX) menggunakan model acak-efek berdasarkan DerSimonian dan metode Laird ke kolam renang data, pelaporan perbedaan berarti dalam perubahan dalam tingkat HbA1c antara metformin dan lengan pembanding atau dosis tinggi dibandingkan dosis rendah metformin. Adverse-peristiwa Data dianalisis dengan menggunakan metode Mantel-Haenszel, dengan rasio acak-efek model pelaporan risiko dengan asumsi mendekati bahwa kejadian buruk terjadi secara independen. Heterogenitas ini dieksplorasi menggunakan analisis
subkelompok dan metaregression untuk melihat pengaruh tipe diabetes, ukuran sidang, BMI, usia, dosis metformin, tingkat dasar HbA1c, panjang tindak lanjut, tahun publikasi, negara sidang, dan perubahan HbA1c pada kelompok pembanding.
Sebelumnya Bagian Selanjutnya Bagian HASIL
Studi karakteristik
Searches mengidentifikasi 2.680 percobaan (Tambahan Gambar. A1). Ini diputar pada judul dan abstrak untuk memberikan 293 artikel yang memerlukan pemeriksaan teks lengkap. Sebanyak 35 percobaan, yang mewakili 7.960 peserta, memenuhi kriteria inklusi (daftar lengkap referensi dari pengadilan
termasuk diberikan dalam online Tambahan Data). Dari jumlah tersebut, 15 menerima monoterapi metformin dibandingkan dengan plasebo, ada pengobatan, atau diet (2.424 peserta), 12 yang menerima pengobatan metformin dalam kombinasi dengan obat lain antihyperglycemic oral dibandingkan dengan obat lain (4.511 peserta), dan 13 menerima metformin di kombinasi dengan pengobatan insulin
dibandingkan dengan pasien pada pengobatan insulin saja (1.025 peserta). Lima uji coba dengan beberapa lengan (10-14) dimasukkan dalam analisis meta-baik monoterapi dan kombinasi metformin. Tujuh percobaan dimasukkan dalam analisis dosis-perbandingan (2.842 peserta). Rincian karakteristik uji coba ditunjukkan pada Tabel 1.
Lihat tabel ini:
Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 1
Termasuk penelitian
Kualitas percobaan
Semua pengadilan termasuk yang buta ganda, dengan pengecualian dari satu sidang dari subkelompok insulin (15) di mana kelompok pembanding menerima suntikan insulin ekstra dan, dengan demikian, hanya sebagian buta. Dari 35 percobaan disertakan, hanya 8 menyatakan metode pengacakan.
Metformin efektifitas
Semua percobaan monoterapi dan kombinasi terapi oral yang dilakukan pada pasien dengan diabetes tipe 2. Dalam uji coba monoterapi metformin, HbA1c berkurang sebesar 1,12% (95% CI 0,92-1,32, P <0,00001, I2 = 80,2%), sesuai dengan pengurangan 12 mmol / mol lebih dengan metformin
dibandingkan plasebo (Gbr. 1). Ketika kita membatasi analisis untuk uji dari ≥ 24 minggu, HbA1c pada 10 percobaan adalah 1,19% lebih rendah (0,98-1,41, I2 = 71,2%) pada kelompok metformin dibandingkan dengan plasebo. Dalam uji coba metformin sebagai add-on untuk terapi oral, HbA1c berkurang sebesar 0,95% (0,77-1,13, P <0,00001, I2 = 77,1%), sesuai dengan pengurangan 11 mmol / mol lebih dengan metformin dibandingkan komparator kelompok. Ketika kita membatasi analisis untuk uji dari ≥ 24 minggu, HbA1c pada 11 percobaan adalah 0,94% lebih rendah (0,76-1,13, I2 = 78,6%) pada kelompok metformin dibandingkan kelompok pembanding.
Dalam halaman ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 1
Berarti perbedaan dalam perubahan HbA1c pengobatan metformin dibandingkan pembanding (kotak) dan estimasi dikumpulkan (berlian) dihitung oleh efek random DerSimonian dan metode Laird,
dikelompokkan berdasarkan monoterapi metformin dan metformin ditambahkan ke obat antidiabetes oral. Bar horizontal dan lebar berlian menunjukkan CI 95%, dan ukuran kotak menunjukkan berat relatif dalam analisis. (Berkualitas tinggi warna representasi dari angka ini tersedia dalam edisi online.)
Dalam uji coba metformin sebagai add-on untuk terapi insulin, HbA1c berkurang sebesar 0,60% (95% CI 0,30-0,91, P = 0,0001, I2 = 79,8%), sesuai dengan pengurangan 6 mmol / mol lebih dalam kelompok metformin dibandingkan kelompok pembanding. Sebuah analisis subkelompok uji coba ini dilakukan pada jenis diabetes (Gambar 2) menemukan bahwa pasien dengan diabetes tipe 2 mengambil
metformin dengan pengobatan insulin mereka memiliki tingkat HbA1c 0,83% lebih rendah (0,48-1,18, P = 0.000, I2 = 74,2%) di sembilan percobaan, sesuai dengan HbA1c dari 9 mmol / mol lebih rendah dibandingkan pasien pada insulin saja. Pasien dengan diabetes tipe 1, bagaimanapun, tidak
menunjukkan perubahan dalam tingkat HbA1c mereka ketika metformin telah ditambahkan ke dalam pengobatan insulin mereka (perubahan HbA1c -0.02% [95% CI -0.25 sampai 0.21], P = 0,43, I2 = 0%) di empat percobaan. Membatasi analisis untuk uji dari ≥ 24 minggu termasuk tiga percobaan diabetes tipe 1 yang memberikan tidak ada perubahan dalam HbA1c (-0.01% [-0.22 menjadi 0,25], I2 = 0%) dan lima percobaan diabetes tipe 2 di mana HbA1c adalah 0,79 % lebih rendah (95% CI 0,15-1,42, I2 = 83,4%) pada kelompok metformin dibandingkan pembanding.
Lihat versi yang lebih besar: Dalam halaman ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 2
Berarti perbedaan dalam perubahan HbA1c metformin ditambahkan ke komparator insulin
dibandingkan dengan plasebo dan insulin (kotak) dan estimasi dikumpulkan (berlian) dihitung oleh acak-efek DerSimonian dan metode Laird, dikelompokkan berdasarkan jenis diabetes. Bar horizontal dan lebar berlian menunjukkan CI 95%, dan ukuran kotak menunjukkan berat relatif dalam analisis. (Berkualitas tinggi warna representasi dari angka ini tersedia dalam edisi online.)
Metaregression, dilakukan untuk mengetahui pengaruh variabel lain dan untuk mengeksplorasi sumber heterogenitas, menemukan bahwa tidak ada faktor tunggal yang bisa menjelaskan heterogenitas tersebut. Statistik I2 untuk percobaan insulin berkurang 24,3% oleh BMI rata-rata. Tahun publikasi mengurangi I2 sebesar 11,8% untuk percobaan kombinasi metformin dan 18,5% untuk percobaan insulin. Tidak ada faktor lain yang mengurangi heterogenitas oleh> 10,4% di salah satu analisis, meskipun tahun publikasi, dosis metformin, berarti BMI, usia rata-rata pasien, dan rata-rata durasi diabetes secara signifikan terkait dengan hasil rata-rata di beberapa analisis.
Tinjauan dosis perbandingan mengidentifikasi tujuh percobaan dengan head-to-head perbandingan dari dua dosis metformin yang berbeda untuk dimasukkan, dua di antaranya dapat digunakan untuk lebih dari satu perbandingan, memberikan sembilan perbandingan. Meta-analisis data dari uji coba (Gambar 3) menemukan perubahan signifikan lebih besar dalam HbA1c dalam dosis tinggi lengan dengan penurunan HbA1c dari 0,26% (95% CI 0,14-0,38, P <0,0001, I2 = 55,5%) lebih dalam lengan.
Lihat versi yang lebih besar: Dalam halaman ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 3
Berarti perbedaan (kotak) dalam perubahan HbA1c metformin dosis tinggi, menggabungkan lengan sidang dialokasikan untuk setidaknya 2.000 mg metformin, dibandingkan metformin dosis rendah, menggabungkan lengan sidang dialokasikan untuk 1,000-1,500 mg metformin, menunjukkan perkiraan dikumpulkan (berlian) dihitung oleh acak-efek DerSimonian dan metode Laird. Bar horizontal dan lebar berlian menunjukkan CI 95%, dan ukuran kotak menunjukkan berat relatif dalam analisis. (Berkualitas tinggi warna representasi dari angka ini tersedia dalam edisi online.)
Efek samping
Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah peristiwa pencernaan, seperti diare, mual, muntah, perut kembung, dan nyeri perut, tetapi juga termasuk adalah hipoglikemia, pusing, sakit kepala, infeksi saluran kemih, hipertensi, batuk, dan jantung berdebar. Meta-analisis dari efek samping yang dilaporkan (Gambar Tambahan A2.) Menemukan peningkatan jumlah kejadian buruk di metformin-kelompok diobati dibandingkan dengan kelompok pembanding dalam uji coba monoterapi (dengan rasio risiko
perkiraan 1,13 [95% CI 1,06 -1.21]; I2 = 3%, P = 0,0003), dan dalam uji oral kombinasi (1,03 [0,95-1,12]; I2 = 82%, P = 0,45). Jumlah kejadian buruk dalam uji insulin tidak berbeda bermakna antara kelompok metformin dan kelompok pembanding (2,37 [0,65-8,67]; I2 = 73%, P = 0,19). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek samping antara dosis yang lebih tinggi dan lebih rendah dalam dosis-perbandingan percobaan (rasio risiko perkiraan = 1.23, P = 0.13). Namun, asumsi kemerdekaan jelas perkiraan
(Gambar Tambahan. A2).
Analisis efek samping lambung (diare dan kram perut) menunjukkan kejadian signifikan lebih buruk di lengan metformin dari percobaan monoterapi (rasio risiko perkiraan 2,26 [95% CI 1,60-3,20]; I2 = 0%) percobaan dan kombinasi (1,55 [ 1,29-1,87]; I2 = 0%) dan kejadian nonsignificantly lebih buruk di lengan metformin uji insulin (2,18 [0,68-7,01]; I2 = 78%). Ada juga efek samping yang lebih lambung dalam dosis tinggi percobaan dibandingkan dengan dosis rendah percobaan, meskipun ini tidak signifikan (1,18 [0,98-1,42]; I2 = 7%, P = 0,08).
Sebelumnya Bagian Selanjutnya Bagian KESIMPULAN
Kajian sistematis tersamar ganda, acak, percobaan terkontrol telah diperiksa secara terpisah
pengobatan metformin sebagai terapi yang berdiri sendiri dan sebagai terapi add-on baik untuk obat-obatan oral lainnya dan terhadap insulin untuk mengukur efeknya pada kontrol glikemik. Monoterapi metformin mengurangi HbA1c sebesar 1,12%, dan metformin dalam kombinasi dengan perawatan antihyperglycemic oral atau insulin berkurang HbA1c sebesar 0,95 dan 0,83%, masing-masing, diabetes tipe 2, dan efek ini dipertahankan pada 24 minggu. Yang menarik adalah bahwa penambahan
pengobatan metformin untuk pengobatan insulin meningkatkan kontrol glikemik pada diabetes tipe 2 dengan tingkat signifikan secara klinis meskipun protokol diizinkan penyesuaian dosis insulin pada kedua kelompok uji coba ini. Pengobatan pasien diabetes tipe 1 dengan metformin tidak mengurangi HbA1c. Kami juga telah jelas menunjukkan bahwa peningkatan hasil dosis metformin dalam pengurangan sederhana lebih lanjut dalam HbA1c dari 0,26% pada percobaan membandingkan dosis yang lebih rendah untuk dosis yang lebih tinggi sampai dosis metformin dari 2.000 mg. Itu tidak mungkin untuk menentukan apakah ada lebih menguntungkan ketika dosis metformin meningkat melampaui tingkat ini karena ada percobaan terlalu sedikit dengan dosis yang lebih tinggi, meskipun persidangan yang banyak bukti untuk manfaat kardiovaskular didasarkan, Studi Diabetes Calon Inggris ( UKPDS) (16),
menggunakan dosis rata-rata 2.550 mg metformin. Membangun bagaimana hubungan dosis-efek dapat bervariasi pada dosis yang berbeda dan apa dosis efektif maksimal mungkin adalah area untuk
Peninjauan sistematis sebelumnya menemukan tingkat yang lebih rendah dari kematian kardiovaskular pada orang acak metformin dalam enam uji coba> 11.000 pasien (6). Dibandingkan dengan review yang, analisis kami memiliki kelemahan menggunakan hasil pengganti dari penurunan glukosa, meskipun pengganti mapan di mana pedoman pengobatan didasarkan (4,17,18), tetapi memiliki keuntungan dari perkiraan didasarkan pada lebih percobaan. Hal ini memungkinkan kami untuk memeriksa subkelompok, seperti monoterapi, terapi kombinasi oral, dan terapi insulin, dan untuk membangun hubungan dosis-respons.
Ini adalah review sistematis yang paling komprehensif to date pada efek pengobatan metformin pada tingkat HbA1c. Selain itu, untuk pengetahuan kita, ini adalah meta-analisis pertama dari metformin dosis-studi perbandingan. Heterogenitas dijelaskan signifikan yang diamati antara percobaan,
bagaimanapun, adalah keterbatasan review ini dan, akibatnya, hasil perlu diperlakukan dengan hati-hati. Pencarian kami mengidentifikasi percobaan 5 kali lebih dari tinjauan sebelumnya, yang meneliti efek metformin pada kontrol glikemik dalam tujuh percobaan (8). Hal ini sebagian disebabkan oleh kriteria yang lebih ketat resensi lain inklusi, yang termasuk minimal 50 subyek di setiap kelompok sidang dan pernyataan eksplisit bahwa informed consent diperoleh. Pencantuman sejumlah besar percobaan telah memungkinkan untuk secara terpisah menganalisis data dari monoterapi metformin, terapi kombinasi oral, dan uji coba insulin. Penurunan terbesar dalam HbA1c dalam analisis kami adalah 1,1%, yang pada akhir rendah dari 1-2% diperkirakan oleh Nathan et al. (3). Hasil kajian kami menunjukkan bahwa pengurangan estimasi yang paling mungkin dicapai dengan dosis metformin tertinggi. Sebelumnya percobaan bahwa dosis metformin dibandingkan berbeda dari berbagai cobaan tidak bisa membangun hubungan dosis-efek metformin (8). Dengan termasuk head-to-head uji coba metformin dalam kajian sistematis, kami jelas menunjukkan manfaat dari menggunakan dosis metformin yang lebih tinggi untuk memaksimalkan pengurangan HbA1c, meskipun mungkin ada peningkatan terkait dalam efek samping lambung. Kami belum mampu menunjukkan hubungan antara HbA1c baseline dan perubahan HbA1c dengan pengobatan diamati dalam tinjauan sistematis lain (8,19). Sebuah tinjauan sistematis
sebelumnya 61 percobaan glukosa oral terapi penurun menemukan hubungan antara dasar HbA1c dan perubahan HbA1c pada pengobatan, tetapi metformin adalah terapi acak hanya dalam tujuh uji coba (8). Kami tidak dapat menemukan suatu hubungan dalam 15 uji coba monoterapi metformin, 12 uji coba metformin dalam kombinasi dengan terapi oral, dan 13 uji coba metformin dalam kombinasi dengan insulin. Namun, analisis kami didasarkan pada metaregression, yang membandingkan nilai rata-rata di persidangan. Data terbaik untuk menjawab pertanyaan ini akan membuat perbandingan antara individu (20). Hasil ini, oleh karena itu, perlu ditafsirkan dengan hati-hati.
Manfaat metformin yang dikenal dalam mengurangi angka kematian kardiovaskular (6), serta efek netral pada berat badan dan risiko rendah hipoglikemia (16), telah menyebabkan rekomendasi yang luas untuk rutin resep. Namun, sampai sekarang, belum jelas bagaimana pasien yang berbeda dapat menanggapi
pengobatan. Dengan secara terpisah memeriksa efek dari pengobatan metformin dalam berbagai kelompok pasien, tergantung pada obat antidiabetes mereka sebelumnya, kami menyediakan alat untuk membantu keputusan mengenai kombinasi pengobatan dan dosis yang optimal.
Ulasan ini menunjukkan bahwa pengobatan metformin dapat digunakan untuk mengurangi HbA1c pada semua pasien dengan diabetes tipe 2 tanpa obat antihyperglycemic sebelumnya atau pengobatan insulin. Penggunaan dosis tinggi metformin mengakibatkan penurunan sedikit lebih tinggi di HbA1c dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah. Penggunaan metformin pada diabetes tipe 1 tidak mungkin, bagaimanapun, mengurangi HbA1c. Meskipun demikian, mungkin ada indikasi lain untuk mengobati pasien diabetes tipe 1 dengan metformin karena pengurangan dosis insulin yang dibutuhkan pada kelompok metformin uji coba diamati konsisten dengan peran metformin sebagai sensitizer insulin (21).
