1
obesitas mengalami peningkatan di seluruh dunia menjadi dua kali lipat berdasarkan data dari World Health Organization (WHO) dari tahun 1980 hingga 2014. Pada tahun 2014, lebih dari 600 juta orang mengalami obesitas. Sekitar 13% dari keseluruhan populasi dewasa di dunia (11% laki-laki dan 15% perempuan) mengalami obesitas. Obesitas dan berat badan lebih pada awalnya merupakan masalah bagi negara berpendapatan tinggi, namun pada saat ini juga merupakan masalah di negara berpendapatan menengah dan rendah. Kebanyakan pada populasi di dunia, kematian akibat berat badan lebih (overweight) dan obesitas lebih banyak dibandingkan kematian akibat berat badan kurang (underweight) (WHO, 2015).
Prevalensi penduduk dewasa berumur lebih dari 18 tahun di Indonesia yang mengalami obesitas menurut Data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) sebesar 15,4%, pada laki-laki 19,7% dan pada perempuan 32,9% (Kementrian Kesehatan RI, 2014). Masalah obesitas pada orang dewasa berdasarkan data Riskesdas di Provinsi Daerah Istimewa Yogyakarta sudah terlihat tinggi dengan prevalensi 8,3%. Prevalensi berat badan lebih dan obesitas di setiap kabupaten lebih dari 10% (Departemen Kesehatan RI, 2009).
Obesitas didefinisikan sebagai penumpukan lemak yang abnormal atau berlebih sehingga dapat mengganggu kesehatan. Obesitas menurut definisi WHO dinyatakan jika indeks massa tubuh (IMT) lebih dari 30 kg/m2. Obesitas
disebabkan oleh faktor genetik dan lingkungan. Selain itu, perubahan gaya hidup yaitu peningkatan konsumsi makanan tinggi kalori dan tinggi lemak dan penurunan aktivitas fisik juga menyebabkan obesitas. Berat badan lebih dan obesitas merupakan faktor risiko terjadinya berbagai penyakit metabolik dan degeneratif, yaitu penyakit kardiovaskuler, penyakit yang berhubungan dengan resistensi insulin yaitu diabetes mellitus, kanker terutama kanker yang berhubungan dengan hormon dan usus besar, dan penyakit empedu (WHO, 2015). Obesitas terjadi karena keseimbangan energi positif yang menyebabkan peningkatan berat badan. Ukuran, distribusi, komposisi sel dan fungsi jaringan adiposa berubah karena peningkatan berat badan. Perluasan jaringan adiposa secara signifikan mempengaruhi respon fisiologis dan dapat mengganggu fungsi jaringan tersebut. Jaringan adiposa mengalami hipertrofi, deposisi lemak ektopik, hipoksia, dan stres kronis pada keadaan obesitas (Fasshauer dan Bluher, 2015).
Jaringan adiposa putih dikenal sebagai organ endokrin mensekresi molekul sinyal yang dinamakan adipokin. Adipokin berfungsi sebagai hormon yang bersirkulasi untuk berkomunikasi dengan organ lain meliputi otak, hati, otot, sistem imun, dan jaringan adiposa itu sendiri. Disregulasi adipokin berhubungan dengan obesitas, diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler. Jaringan adiposa mensekresi berbagai adipokin pro- dan anti-inflamasi yang mengatur inflamasi dan resistensi insulin. Adipokin pro-inflamasi antara lain leptin, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-α), retinol binding protein (RBP4), resistin, CC-chemokine ligand 2 (CCL2/MCP1), dan chemerin. Adipokin anti-inflamasi antara lain adiponektin, secreted frizzeld-related protein 5 (SFRP5), omentin-1,
dan apelin. Ketidakseimbangan ekspresi adipokin pro- dan anti-inflamasi pada orang obes dapat menyebabkan resistensi insulin. Hipertrofi jaringan adiposa menurunkan sekresi adipokin anti-inflamasi dan meningkatkan sekresi adipokin pro-inflamasi. Salah satu ekspresi adipokin pro-inflamasi yang meningkat pada keadaan obes adalah resistin. Perubahan sekresi adipokin yang kronis ini tidak hanya menunjukkan disfungsi jaringan adiposa, tetapi juga berkontribusi terhadap perkembangan metabolik, kardiovaskular, inflamasi dan penyakit keganasan (Kwon dan Pessin, 2013).
Hipertrofi jaringan adiposa pada orang obes meningkatkan infiltrasi sel imun yang mensekresi mediator pro-inflamasi sehingga menyebabkan inflamasi kronis tingkat rendah sistemik (Fasshauer dan Bluher, 2015). Makrofag di jaringan adiposa orang obes menghasilkan resistin dan interleukin-1β (IL-1β). Resistin pada orang obes lebih banyak dihasilkan oleh sel imun di sekitar sel adiposa karena terjadi inflamasi tingkat rendah yang kronis daripada yang dihasilkan jaringan adiposa putih (Qatanani et al., 2009).
Resistin pada manusia berupa protein yang kaya sistein disusun dari 108 asam amino (Gosh et al., 2003). Berdasarkan penelitian pada hewan coba, resistin merupakan penghubung antara obesitas, resistensi insulin dengan diabetes. Penelitian pada mencit yang disuntikkan rekombinan resistin terjadi ekspresi resistin berlebihan sehingga mengganggu toleransi glukosa dan kerja insulin (Steppan et al., 2001). Resistin pada rodensia diekspresikan dan disekresi oleh jaringan adiposa. Resistin pada adiposit mengaktivasi suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) yang mengganggu aktivasi insulin receptor substrate
(IRS)-1 (Barnes dan Miner, 2009). Penelitian Lee et al. (2003) menunjukkan model tikus obesitas mempunyai kadar resistin yang bersirkulasi lebih tinggi dibandingkan tikus dengan berat badan normal. Penelitian ini sejalan dengan penelitian Rajala et al. (2004) yang menunjukkan kadar resistin yang bersirkulasi secara signifikan meningkat dengan peningkatan kadar insulin, glukosa dan peningkatan jaringan adiposa. Pada manusia, peran resistin dalam patogenesis resistensi insulin masih kontroversial (Gertler, 2014). Resistin manusia terutama diekspresikan oleh makrofag dan terlibat dalam rekruitmen sel-sel imun dan sekresi faktor pro inflamasi. Sel hepar manusia yang mengekspresi resistin berlebihan menyebabkan gangguan pengambilan glukosa dan sintesis glikogen. Resistin manusia dapat mengganggu sinyal insulin dengan menstimulasi ekspresi phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN), yang akan mendefosforilasi 3-phosphorylated phosphoinositide (PIP3) (Barnes dan Miner, 2009).
Penelitian Degawa-Yamauchi et al. (2003) menunjukkan kadar resistin serum pada orang obes lebih tinggi dibandingkan subyek normal, yang secara positif berkorelasi dengan perubahan IMT dan lemak viseral. Namun Heilborn et al. (2004) melaporkan tidak ada hubungan antara kadar resistin serum dengan persentase lemak tubuh, adiposa viseral dan IMT. Singh et al. (2014) menunjukkan bahwa kadar resistin berhubungan dengan sindrom metabolik pada populasi di India Utara. Peran resistin dalam obesitas, resistensi insulin dan sebagai faktor risiko diabetes mellitus dari beberapa penelitian masih
kontroversial dan mekanisme yang mendasari ekspresi, regulasi, sekresi resistin masih belum jelas (Kusminski et al., 2005).
Gen yang mengkode resistin adalah gen RETN. Gen ini terletak di kromosom 19p13.3 (Steppan et al., 2001). Variasi gen RETN dari beberapa penelitian diperkirakan mempengaruhi kadar resistin yang bersirkulasi (Menzaghi et al., 2006). Beberapa single nucleotide polymorphism (SNP) secara signifikan berhubungan dengan kadar resistin yang bersirkulasi (Azuma et al., 2003; Cho et al., 2004; Hivert et al., 2009). Polimorfisme gen RETN yaitu -420C>G (rs1862513), -358G>A (rs3219175), -638G>A (rs34861192), dan +299G>A (rs3745367) berhubungan dengan kadar resistin yang tinggi pada orang Asia. Polimorfisme +62G>A gen RETN (rs3745368) berhubungan dengan kadar resistin yang rendah (Park dan Ahima, 2013; Asano et al., 2010).
Polimorfisme +62G>A gen RETN berhubungan dengan kadar resistin di populasi Jepang (Asano et al., 2010) dan berhubungan dengan berat badan lebih serta peningkatan indeks massa tubuh pada populasi di Mexico dan Cina Selatan (Chavarria-Avila et al., 2013 dan Xu et al., 2007). Penelitian yang dilakukan oleh Boumaiza et al. (2012) menunjukkan bahwa polimorfisme +62G>A gen RETN tidak berhubungan dengan parameter sindrom metabolik pada populasi di Tunisia. Polimorfisme +62G>A gen RETN berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 2 dan hipertensi yang terkait dengan resistensi insulin di populasi Cina (Tan et al., 2003). Namun pada penelitian Framingham Offsping di Amerika dan Jerman, polimorfisme +62G>A gen RETN tidak berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 2 (Hivert et al., 2009 dan Gouni-Berthold et al., 2005).
Penelitian pada polimorfisme +62G>A gen RETN menunjukkan hasil yang berbeda-beda dan belum konsisten pada berbagai etnik menyebabkan studi ini menjadi menarik untuk diteliti. Berbagai penelitian mengenai hubungan RETN dengan kadar resistin dan obesitas telah dilakukan pada populasi di Jepang, Cina, Eropa, Amerika dan Tunisia, sedangkan studi di Indonesia belum dilaporkan. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan polimorfisme +62G>A gen RETN dengan kadar resistin pada individu obes etnis Jawa. Studi polimorfisme +62G>A gen RETN ini dilakukan terhadap subyek obes etnis Jawa yang berdomisili di Yogyakarta dan sekitarnya. Subjek obes ditentukan berdasarkan nilai cut off IMT untuk obesitas di Indonesia, yaitu IMT bernilai sama dengan atau lebih dari 27 kg/m2 dan individu tidak obes sebagai kontrol dengan IMT 18,5-24,9 kg/m2 (Kementrian Kesehatan RI, 2014).
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas dapat dirumuskan permasalahan yaitu : 1. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel gen RETN +62 G>A
antara kelompok obes dan kelompok kontrol?
2. Apakah terdapat perbedaan kadar resistin antara kelompok obes dengan kelompok kontrol?
3. Apakah terdapat hubungan polimorfisme gen RETN +62 G>A dengan obesitas?
4. Apakah terdapat hubungan polimorfisme gen RETN +62 G>A terhadap kadar resistin?
5. Apakah terdapat hubungan antara kadar resistin dengan indeks massa tubuh?
I.3. Tujuan Penelitian
1. Mengetahui adanya perbedaan frekuensi genotip dan alel pada gen RETN +62 G>A antara kelompok obes dan kontrol.
2. Mengetahui adanya perbedaan kadar resistin antara kelompok obes dengan kelompok kontrol.
3. Mengetahui hubungan antara polimorfisme gen RETN +62 G>A dengan obesitas.
4. Mengetahui hubungan antara polimorfisme gen RETN +62 G>A dengan kadar resistin.
5. Mengetahui hubungan antara kadar resistin dengan indeks massa tubuh. I.4. Keaslian Penelitian
Penelitian hubungan polimorfisme +62G>A gen RETN dengan kadar insulin dan obesitas telah dilakukan di beberapa negara dan menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Beberapa penelitian tersebut adalah:
1. Penelitian yang dilakukan oleh Asano et al. (2009) menunjukkan bahwa polimorfisme +62G>A gen RETN berhubungan dengan kadar resistin pada populasi di Jepang dan kadar resistin berhubungan dengan dislipidemia, konsentrasi insulin serum dan obesitas.
2. Penelitian yang dilakukan oleh Tan et al. (2003) menunjukkan bahwa polimorfisme 3’UTR +62G>A gen RETN berhubungan dengan diabetes tipe 2 dan hipertensi pada populasi di Cina.
3. Penelitian yang dilakukan oleh Chavarria-Avila et al. (2013) menunjukkan bahwa polimorfisme 3’UTR +62G>A gen RETN berhubungan dengan berat badan lebih pada populasi di Mexico.
4. Penelitian yang dilakukan oleh Xu et al. (2007) menunjukkan bahwa polimorfisme 3’UTR +62G>A gen RETN berhubungan dengan peningkatan indeks massa tubuh pada populasi di Cina Selatan.
5. Penelitian yang dilakukan oleh Boumaza et al. (2012) menunjukkan bahwa polimorfisme +62G>A gen RETN tidak berhubungan dengan parameter sindrom metabolik pada populasi di Tunisia.
6. Penelitian yang dilakukan oleh Gouni-Berthold et al. (2005) menunjukkan bahwa polimorfisme 3’UTR +62G>A gen RETN berhubungan dengan hipertensi namun tidak berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 2 pada populasi di Jerman.
7. Penelitian yang dilakukan oleh Singh et al. (2014) menunjukkan bahwa kadar resistin berhubungan dengan sindrom metabolik pada populasi di India Utara.
8. Penelitian mengenai polimorfisme +62G>A gen RETN dengan kadar resistin pada individu obes belum pernah dilaporkan di Indonesia, khususnya di Yogyakarta.
I.5. Manfaat Penelitian 1. Manfaat ilmu pengetahuan:
Memberikan sumbangan ilmu pengetahuan terutama bidang genetika melalui data polimorfisme +62G>A gen RETN pada individu obes dan non obes di Indonesia.
Mendapatkan data kadar resistin pada individu obes dan non obes di Indonesia.
2. Manfaat bagi peneliti:
Menambah pengetahuan mengenai genetika dan obesitas.
Mengembangkan kemampuan dan meningkatkan keterampilan dalam melakukan penelitian.
Melatih peneliti untuk membuat penelitian yang baik. 3. Manfaat bagi masyarakat:
Menambah pengetahuan tentang obesitas.
Meningkatkan kesadaran diri untuk berperilaku hidup sehat sehingga mencegah terjadinya penyakit metabolik.
