TESIS
MEAN PLATELET VOLUME YANG TINGGI SEBAGAI
PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR
MAYOR PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
SAAT PERAWATAN DI RUMAH SAKIT
I GUSTI AGUNG BAGUS KRISNA JAYANTIKA
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
i
TESIS
MEAN PLATELET VOLUME YANG TINGGI SEBAGAI
PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR
MAYOR PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
SAAT PERAWATAN DI RUMAH SAKIT
I GUSTI AGUNG BAGUS KRISNA JAYANTIKA NIM 1114138202
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
MEAN PLATELET VOLUME YANG TINGGI SEBAGAI
PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR
MAYOR PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
SAAT PERAWATAN DI RUMAH SAKIT
Proposal Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
I GUSTI AGUNG BAGUS KRISNA JAYANTIKA NIM 1114138202
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 8 NOVEMBER 2016
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. dr.I Wayan Wita, Sp.JP(K) Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana,Sp.PD-KGH NIP. 19570429 1984021 001 NIP. 19560707 1982111 001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Imu Biomedik-Co mbine Degree Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 8 Nopember 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No: 5352/UN.14.4/HK/2016
Tertanggal 2 Nopember 2016
Ketua : Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC Anggota :
1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. Dr. dr. I Ketut Rina, Sp.PD, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC 3. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya maka tesis yang berjudul ”Mean
Platelet Volume Yang Tinggi Sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor
Pada Pasien Infark Miokard Akut Saat Perawatan Di Rumah Sakit” dapat terselesaikan dengan baik.
Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :
Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree).
Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined
degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK, yang telah
memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree).
Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. I Wayan Sudana, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.
Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP (K), selaku pembimbing pertama dan Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK
vii
Unud/RSUP Sanglah Denpasar yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular.
Kepala Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. I G N Putra Gunadhi, Sp.JP (K) yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/RSUP Sanglah serta memberikan dorongan, dukungan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
Prof. Dr .dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua yang dengan kesediaan penuh membimbing, memberikan arahan, dan dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini.
Dr. dr. I K Rina, Sp.PD, Sp.JP (K), dr. K. Badjra Nadha, Sp.JP (K), dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes, selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini.
Seluruh staf Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan.
Istri tercinta, dr. I G A Ratna Suryaningrum, Sp.M, serta putri terkasih I G A Ilyana Jyanaaprabha yang selalu memberikan dukungan dengan penuh kasih sayang, yang rela membagi waktunya, dan menjadi motivasi penulis untuk menyelesaikan penelitian ini.
Kedua orang tua, Drs. I Gusti Ketut Sinarjaya dan Dra. I G A Rai Suciati, yang telah dengan penuh kasih sayang dan penuh cinta membesarkan, mendidik, dan memberikan dukungan moril, materi, serta doa sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Tak lupa juga terima kasih untuk kedua kakak kembar penulis I G A Mas Rwa Jayantiari, S.H, M.Kn dan I G A Sri Rwa Jayantini, S.S., M.Hum atas semua dukungan dan doanya.
viii
Rekan residen satu angkatan dr. Hendy Wirawan dan dr. Vianney Tedjamulia, yang tanpa bantuannya maka tesis ini tidak dapat terselesaikan dengan baik. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada rekan-rekan residen lainnya yang dalam suka maupun duka bekerja sama selama mengikuti pendidikan ini.
Teman-teman Sekretariat Kardiologi, Mbak Candra, Mbak Dian, Mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu selama pendidikan spesialis ini,
Kepada semua pihak rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Penulis berharap agar hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, Oktober 2016 Penulis,
ix
ABSTRAK
MEAN PLATELET VOLUME YANG TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR
KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT SAAT PERAWATAN DI RUMAH SAKIT
Infark miokard akut (IMA) masih menjadi masalah kesehatan utama di seluruh dunia. Penatalaksanaan IMA terus mengalami kemajuan, salah satunya melalui stratifikasi risiko pasien IMA, namun morbiditas dan mortalitas IMA masih tetap tinggi sehingga stratifikasi risiko yang ada saat ini belum sepenuhnya memuaskan. Morbiditas dan mortalitas IMA saat perawatan pasien di rumah sakit berhubungan dengan komplikasi IMA. Komplikasi IMA yang berhubungan dengan survival digolongkan sebagai kejadian kardiovaskular mayor. Komplikasi IMA berkaitan dengan patogenesis IMA yaitu pecahnya plak aterosklerosis, sebuah proses yang melibatkan aktivasi platelet. Aktivasi platelet berhubungan dengan ukuran platelet. Ukuran platelet direfleksikan oleh volume platelet. Petanda biokimia untuk volume platelet adalah mean platelet volume (MPV). Telah diketahui bahwa MPV berhubungan dengan kejadian IMA, namun peran MPV sebagai prediktor komplikasi pada pasien IMA belum banyak diketahui. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui peranan MPV sebagai prediktor KKM pada penderita IMA.
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif. Sebanyak 72 sampel pasien IMA yang dirawat di UGD dan ruang perawatan RSUP Sanglah diambil secara konsekutif selama periode Juli-September 2016. Nilai MPV didapatkan pada pemeriksaan darah lengkap rutin pada pasien IMA saat pasien masuk rumah sakit. Luaran yang diamati selama pasien dirawat adalah kejadian kardiovaskular mayor (kematian kardiovaskular, syok kardiogenik, gagal jantung, dan aritmia maligna).
Dari 72 sampel penelitian didapatkan nilai cut of point optimal dalam menyatakan MPV yang tinggi untuk memprediksi luaran didapatkan dengan analisa ROC yaitu 7,05 fL. Area Under Curve (AUC) 0,728; Standard Error 0,070; (95% CI = 0.590-0,866), dan p-value 0,001. Analisa multivariat menunjukkan MPV yang tinggi secara independen merupakan prediktor KKM saat perawatan di rumah sakit pada pasien IMA dengan HR 4,5 (95% CI 1,84-11,04, p=0,001).
Salah satu faktor yang berpengaruh pada MPV adalah jumlah platelet (PLT). Pada penelitian ini pasien dengan trombositopenia dan trombositosis dieksklusi. Untuk mengatasi potensi pengaruh jumlah platelet terhadap MPV pada rentang normal, maka dilakukan perhitungan MPV dan platelet sebagai sebuah rasio (MPV/PLT). Dari 72 sampel penelitian didapatkan nilai cut of point optimal dalam menyatakan MPV/PLT yang tinggi untuk memprediksi luaran didapatkan dengan analisa ROC yaitu 0,031. Area Under Curve (AUC) yaitu 0,661, Standard Error 0,072, (95% CI = 0.520-0,802), dan p-value <0,001. Analisa multivariat menunjukkan MPV/PLT yang tinggi secara independen merupakan prediktor KKM saat perawatan di rumah sakit pada pasien IMA dengan HR 4,02 (95% CI 1,68-9,57, p 0,002).
x
Kesimpulan dari penelitian ini adalah MPV yang tinggi merupakan prediktor kejadian kardiovaskuler mayor pada pasien IMA saat perawatan di rumah sakit. Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai data dasar untuk penelitian berikutnya yang lebih besar dan memberikan kontribusi berupa penggunaan MPV sebagai stratifikasi risiko kejadian kardiovaskular mayor pada pasien IMA, sehingga dapat dilakukan pemberian terapi yang lebih agresif.
Kata kunci: mean platelet volume, infark miokard akut, kejadian kardiovaskular mayor.
xi
ABSTRACT
HIGH MEAN PLATELET VOLUME AS A PREDICTOR OF IN-HOSPITAL MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION PATIENT
Acute myocardial infarction (AMI) recently has been a major health problem all over the world. Management of AMI has been improved, risk stratification is one of those management efforts. However, morbidity and mortality are still high, so that recent risk stratification is still unsatisfied. In-hospital morbidity and mortality of AMI is associated with complication of AMI. Complication of AMI associated with patient’s survival is grouped as major adverse cardiac event (MACE), of those are cardiovascular death, cardiogenic shock, heart failure, and malignant arrhythmias. Complication of AMI correlates with patogenesis of AMI that is rupture of atherosclerotic plaque, a process that involves platelet activation. Platelet activation is associated with platelet size. Platelet size is reflected by platelet volume. Biochemistry marker for platelet volume is mean platelet volume (MPV). Examination of MPV is part of the complete blood count examination (CBC). It has been known that MPV associated with AMI, yet little is known about role of MPV as predictor of complication in AMI patient. The aim of this study is to know whether MPV can act as predictor of MACE in AMI population.
This study is an observational cohort prospective study that took place at Sanglah General Hospital Denpasar from July to September 2016. There were 72 AMI patients enrolled by consecutive sampling. Mean platelet volume was integrated in routine CBC measurement in admission of AMI patient. Outcome observed was in-hospital MACE (cardiovascular death, cardiogenic shock, heart failure, and malignant arrhythmias).
From 72 sample of this study, optimal cut of point for high MPV to predict outcome was 7.05 fL with Area Under Curve (AUC) 0,728, Standard Error 0,070; (95% CI = 0.590-0,866), dan p-value 0,001 based on ROC analysis. Multivariate analysis showed that high MPV independently predict in-hospital MACE in AMI patient with Hazard Ratio (HR) 4.5 (95% CI 1,84-11,04, p=0,001).
One of the factors influencing MPV is platelet count (PLT). In this study, patient with thrombocytopenia and thrombocytosis was excluded. To overcome the influence of PLT to MPV in normal platelet count range, counting MPV to PLT as a ratio was done. From 72 sample, optimal cut of point for high MPV/PLT ratio to predict outcome was 0.031. Area Under Curve (AUC) 0,661, standard Error 0,072, (95% CI = 0.520-0,802), dan P-value <0,001 based on ROC analysis. Multivariate analysis showed that high MPV/PLT also independently predict in-hospital MACE in AMI patient with Hazard Ratio (HR) 4.02 (95% CI 1,68-9,57, p 0,002).
Keyword: mean platelet volume, acute myocardial infarction, major adverse cardiovascular events
xii
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PERSYARATAN GELAR ... ii
PERSETUJUAN PEMBIMBIN G... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... ix
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ...xvii
DAFTAR SINGK ATAN...xviii
DAFTAR LAMPIRAN ... xxi
BAB I PENDAHULUAN ...1
1.1 Latar Belakang ...1
1.2 Rumusan Masalah ...8
1.3 Tujuan Penelitian...8
1.4 Manfaat Penelitian...8
BAB II KAJIAN PUSTAKA ...9
xiii
2.2 Patofisiologi Infark Miokard Akut...11
2.3 Klasifikasi K linis pada Infark Miokard Akut...12
2.4 Diagnosis Infark Miokard Akut ...13
2.5 Stratifikasi Risiko pada Infark Miokard Akut...15
2.6 Komplikasi pada Infark Miokard Akut ...16
2.7 Peran Platelet Pada Ruptur Plak Aterosklerosis ...17
2.8 Mean Platelet Volume dan Infark Miokard Akut...21
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ...28
3.1 Kerangka Berpikir ...28
3.2 Konsep...30
3.3 Hipotesis Penelitian...31
BAB IV METODOLOGI PEN ELITIAN ...32
4.1 Rancangan Penelitian ...33
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ...33
4.3 Penentuan Sumber Data ...33
4.3.1 Populasi Penelitian ...33
4.3.1.1 Populasi target ...33
4.3.1.2 Populasi terjangkau ...34
4.3.1.3 Sampel penelitian ...34
xiv
4.3.2.1 Kriteria inklusi...34
4.3.2.2 Kriteria eksklusi ...34
4.3.2.3 Jumlah sampel ...35
4.4 Variabel Penelitian ...35
4.4.1 Identifikasi dan klasifikasi variabel penelitian ...36
4.4.2 Hubungan antar variabel ...36
4.4.3 Definisi operasional variabel penelitian...37
4.5 Bahan Penelitian ...43
4.6 Instrumen Penelitian...43
4.7 Prosedur Penelitian...44
4.7.1 Tata cara penelitian ...44
4.7.2 Alur penelitian...45
4.8 Analisis Data ...48
BAB V HASIL PEN ELITIAN ...50
5.1 Analisis K urva ROC ...51
5.2 Karakteristik Subyek Penelitian ...52
5.3 Mean Platelet Volume yang Tinggi sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA...53
5.4 Pengaruh Mean Platelet Volume yang Tinggi terhadap Kejadian Kardiovaskular Mayor Setelah Dikontrol dengan Variabel Lain...55
5.5 Mean Platelet Volume/Platelet Count (MPV/PLT) sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA ...56
xv
BAB VI PEMBAHASAN ...63
6.1 Analisis K urva ROC...64
6.2 Karakteristik Subyek Penelitian ...66
6.3 Mean Platelet Volume yang Tinggi sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA...68
6.4 Mean Platelet Volume/Platelet Count (MPV/PLT) sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA ...73
6.5 Kelemahan Penelitian ...77
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ...78
7.1 Simpulan ...78
7.2 Saran ...78
DAFTAR PUSTAKA ...79
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman
4.1 ISTH Diagnostic Scoring System for DIC ...41
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian (Berdasarkan Kategori MPV) ...52
5.2 Analisis Bivariat dan Hazard Ratio (HR) MPV yang Tinggi Terhadap
Kejadian Kardiovaskular Mayor Pada IMA ...55
5.3 Hasil Analisis Cox Regression MPV yang Tnggi Sebagai Prediktor
Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA...56
5.4 Karakteristik Subyek Penelitian (Berdasarkan MPV/PLT)...58
5.5 Analisis Bivariat dan Hazard Ratio (HR) MPV/PLT yang Tinggi
Terhadap Kejadian Kardiovaskular Mayor Pada IMA...61
5.6 Hasil Analisis Cox Regression MPV/PLT yang Tnggi Sebagai Prediktor
Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Pasien IMA...62
6.1 Perbandingan Hasil Penelitian Ini Dengan Penelitian Prognostik Jangka
Pendek Lain. ...72
6.2 Penelitian-Penelitian MPV Untuk Prognostik Jangka Menengah Dan Jangka
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Waktu peningkatan biomarker setelah onset IMA ...15
2.2 Proses aktivasi, adhesi, aggregasi platelet pada ruptur plak aterosklerosis ...19
2.3 Proses Megakariopoiesis ...22
2.4 Mekanisme platelet berukuran besar dalam proses thrombosis ...24
3.1 Kerangka Konsep Penelitian ...30
4.1 Rancangan Penelitian ...33
4.2 Hubungan Antar Variabel ...36
4.3 Alur Penelitian...47
5.1 Kurva ROC dalam Menentukan Cut-off Point MPV yang tinggi ...51
5.2 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Kejadian Kardiovaskular Mayor Pada IMA Berdasarkan MPV yang Tinggi...54
5.3 Kurva ROC dalam Menentukan Cut-off Point MPV/PLT yang tinggi....57
5.4 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Kejadian Kardiovaskular Mayor Pada IMA Berdasarkan MPV yang Tinggi...60
xviii
DAFTAR SINGKATAN
ACC : American College of Cardiology
ADA : American Diabetes Association
ADP : Adenosine Diposphate
AHA : American Heart Association
APTS : Angina Pektoris Tak Stabil
ATP : Adult Treatment Panel
BB : Berat Badan
CABG : Coronary Artery Bypass Grafting
CK : Creatinin Kinase
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
DM : Diabetes Melitus
EKG : Elektrokardiografi
ESC : European Society of Cardiology
fL : femtoliter
GRACE : Global Registry of Acute Coronary Events
GUSTO : Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen
Activator for Occluded Coronary Arteries
HDL : High Density Lipoprotein
HR : Hazard Ratio
HT : Hipertensi
IABP : Intra Aortic Ballon Pump
xix IMA : Infark Miokard Akut
IMT : Indeks Massa Tubuh
JNC : Joint National Committee
KTP : Kartu Tanda Penduduk
LBBB : Left Bundle Branch Block
LDH : Lactate Dehydrogenase
LDL : Low Density Lipoprotein
MPV : Mean Platelet Volume
NCEP : National Cholesterol Education Programme
NSTEMI : Non ST-segment elevation myocardial infarction
OPERA : Observatoire sur la Prise en charge hospitaliere, l’Evolution a un
an et les caRacteristiques de patients pre’sentant un infArctus du myocarde avec ou sans onde Q
PCI : Percutaneous Coronary Intervention
PCT : Plateletcrit
PDW : Platelet Distribution Width
PJK : Penyakit Jantung Koroner
PJT : Pelayanan Jantung Terpadu
PK : Patologi Klinik
ROC : Receiver Operating Characteristic
RR : Risiko Relatif
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat
xx
SGPT : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome
SKA : Sindroma Koroner Akut
SPSS : Statistical Package for the Social Science
STEMI : ST-segment elevation myocardial infarction
TB : Tinggi Badan
TIMI : Trombolysis In Myocardial Infarction
TNF : Tumor Necrosis Factor
TTGO : Tes Toleransi Glukosa Oral
UGD : Unit Gawat Darurat
xxi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1. Cara Pemeriksaan Laboratorium ...87
2. Informasi Pasien dan Formulir Persetujuan ...89
3. Formulir Penelitian...94
4. Analisis Data. ...105
