UJI PENGARUH PROPILENGLIKOL DAN ETILENGLIKOl TERHADAP PROFll PENETRASI KETOKONAZOL PERKUTAN DALAM BASIS GEL CARBOPOL SECARA IN VITRO

(1)

O & A T PErlAuMff.

SKRIPSI

H O N G G O K U S U M A T A N T R I

U JI P E N G A R U H P R O P I L E N G L I K O L D A N E TI L E N G L I K O l

TE R H A D A P P R O F l l P E N E TR A S I K E TO K O N A Z O L

P E R K U TA N D A L A M B A S I S G E L C A R B O P O L

S E C A R A I N V I TR O

M A L I K .

P E R F U S I A K A A N

U N I V E R S1T A S A J R L A N G G A ’

S U R A B A Y A

ff- ^ / j t

T < w

(a

F A K U L T A S F A R M A S I U N IV E R S IT A S A IR L A N G G A S U R A B A Y A

(2)

PROFIL PENETRASI KETOKONAZOL PERKUTAN DALAM BASIS GEL CARBOPOL SECARA IN VITRO

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEHENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARHASI PADA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

1991

Oleh

HONGGO KUSUMA TAHTRI 058610824

Disetujui oleh penbinbing

(3)

KATA PENGANTAR

Saya ucapkan puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas segala rahmat dan kemurahanNya sehingga penyu- sunan skripsi ini dapat diselesaikan pada waktunya untuk metnenuhi syarat mencapai gelar sarjana Farmasi pada Fakul- tas Farmasi Universitas Airlangga.

Banyak bantuan serta petunjuk-petunjuk yang sangat berharga yang diberikan oleh berbagai pihak selama penyu- sunan skrisi ini.

Perkenankanlah dalam kesempatan ini saya menyampaikan - terima kasih yang tak terhingga kepada Ibu DR. Widji Soeratri dan Bapak Drs. Moegihardjo selaku dosen pembim- bing yang sudah bersedia meluangkan waktunya untiik member-

ikan petunjuk dan pengarahan-pengarahan yang sangat ber harga .

(4)

(5)

DAFTAR ISI

II. TINJAUAN PUSTAKA... 4

1. K u l i t ... 4

1.1. Anatomi dan fisiologi kulit... 4

1.2. Penetrasi perkutan... 7

1.2.1. Jalur penetrasi perkutan.... 8

1.2.2. Faktor-faktor yang mem-

4.1. Sifat fisika-kimia... 17

4.2. Farmakologi... 17

5. Propilenglikol... ... 19

8. Etilenglikol... 20

(6)

1. Alat-alat... 22

2. Bahan-bahan... .22

3. Tahapan kerja...22

3.1. Uji .kualitatif ketokonazol... 23

3.2. Pembuatan gel ketokonazol... 23

3.3. Karakteristik sediaan... 24

3.3.1. Penampilan... 24

3.3.2. Pengukuran pH sediaan... 24

3.3.3. Pengukuran viskositas sediaan... 24

3.3.3. Homogenitas sediaan... 25

3.4. Penetapan penetrasi perkutan... 28

3.5. Penentuan kadar ketokonazol dalam cuplikan...29

3.6. Pengukuran kelarutan ketoko nazol ... 30

IV. HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA... 31

1. Uji kualitatif ... 31

2. Karakterisasi sediaan gel ketoko nazol yang meliputi penampilan, pH sediaan, viskositas dan kadar sediaan... 34

(7)

3. Homogenitas kadar ketokonazol

dalam g e l ... 35

3.1. Penentuan panjang gelombang terpilih... 35

3.2. Pembuatan kurva b a k u ... 37

3.3. Pengukuran kadar ketokonazol dalam g e l ... 39

4. Pengukuran laju penetrasi... 40

5. Uj i kelarutan... 55

V. PEMBAHASAN... 56

VI. KESIMPULAN... 61

VII. SARAN... 62

(8)

TABEL Halaman 1 GEL KETOKONAZOL... 23 2 PEMBUATAN LARUTAN BAKU KERJA KETOKONAZOL... 26 3 KARAKTERISASI SEDIAAN GEL KETOKONAZOL...34 4 NILAI SERAPAN LARUTAN KETOKONAZOL DALAM

PELARUT METANOL DAN NaCl 0,9 % (1:1)

UNTUK PENENTUAN PANJANG GELOMBANG TERPILIH... 35 5 NILAI SERAPAN LARUTAN KETOKONAZOL DALAM

PELARUT METANOL DAN NaCl 0,9 % (1:1) UNTUK PEMBUATAN KURVA BAKU PADA PANJANG

GELOMBANG 220 n m ... 37 6 PENGUKURAN KADAR KETOKONAZOL DALAM SE

DIAAN DARI BERBAGAI FORMULA... 39 7 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL

TANPA PELEMBAB (FORMULA A) PADA PANJANG

GELOMBANG 220 n m ... 41 8 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL

DENGAN PELEMBAB PROPILENGLIKOL 17,5 %

(FORMULA B) PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m .... 45 9 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL

DENGAN PELEMBAB ETILENGLIKOL 17,5 %

(FORMULA C) PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m --- 49

(9)

10 DATA PENGAMATAN RATA-RATA PENETRASI PER KUTAN GEL TANPA PELEMBAB, PELEMBAB PROPI LENGLIKOL 17,5 % DAN ETILENGLIKOL 17,5 %

PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m ...53 11 PENGUKURAN KADAR KETOKONAZOL JENUH DALAM

SISTEM PELARUT DARI BERBAGAI FORMULA...55

(10)

GAMBAR

1 ANATOMI KULIT... 5

2 JALUR PENETRASI PERKUTAN... 8

3 RANGKAIAN ALAT UJI PENETRASI PERKUTAN...28

4 TERMOGRAM DSC DARI KETOKONAZOL... 32

5 SPEKTROGRAM INFRA MERAH KETOKONAZOL... 33

6 KURVA NILAI SERAPAN TERHADAP PANJANG GELOMBANG LARUTAN KETOKONAZOL DALAM PELARUT METANOL DAN NaCl 0,9 % (1:1)...36

7 KURVA NILAI SERAPAN VERSUS KONSENTRASI LARUTAN KETOKONAZOL PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m ... 38

8 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI GEL TANPA BAHAN PELEMBAB DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU (REPLIKASI I ) ... 42

9 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI GEL TANPA BAHAN PELEMBAB DALAM LARUTAN NaCl 0,9 X TERHADAP WAKTU (REPLIKASI II)... 43

10 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI GEL TANPA BAHAN PELEMBAB DALAM LARUTAN NaCl 0,9 X TERHADAP WAKTU (REPLIKASI III).... 44

11 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI GEL DENGAN PELEMBAB PROPILENGLIKOL 17,5 % DALAM LARUTAN NaCl 0,9 X TERHADAP WAKTU (REPLIKASI I ) ... 46

(11)

12 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI GEL DENGAN PELEMBAB PROPILENGLIKOL 17,5 % DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU

(REPLIKASI I I ) ... 47 13 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI

GEL DENGAN PELEMBAB PROPILENGLIKOL 17,5 % DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU

(REPLIKASI III )... 48 14 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI

GEL DENGAN PELEMBAB ETILENGLIKOL 17., 5% DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU

(REPLIKASI I ) ... 50 15 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI

GEL DENGAN PELEMBAB ETILENGLIKOL 17,5% DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU

(REPLIKASI I I ) ... 51 16 KURVA LAJU PENETRASI KETOKONAZOL DARI

GEL DENGAN PELEMBAB ETILENGLIKOL 17,5% DALAM LARUTAN NaCl 0,9 % TERHADAP WAKTU

(REPLIKASI I I I ) ... 52 17 KURVA KONSENTRASI RATA-RATA KETOKONAZOL

DALAM LARUTAN FISIOLOGIS TERHADAP WAKTU... 54

(12)

LAMPIRAN Halaman 1 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL

TANPA PELEMBAB .( FORMULA A ) PADA PAN

JANG GELOMBANG 220 n m ... 66

2 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL DENGAN PELEMBAB PROPILENGLIKOL 17, % ( FORMULA B ) PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m ... 67

3 DATA PENGAMATAN PENETRASI PERKUTAN GEL DENGAN PELEMBAB EETILENGLIKOL 17, X ( FORMULA C ) PADA PANJANG GELOMBANG 220 n m ... 68

4 CONTOH PERHITUNGAN PENETRASI PERKUTAN GEL KETOKONAZOL... 69

5 PERHITUNGAN STATISTIK... 73

6 TABEL F .95... 77

7 TABEL K ( > 1 %) ... 78

8 HARGA KOEFISIEN KORELASI PADA DERJAT KEPERCAYAAN 1 % DAN 5 %... 79

9 SERTIFIKAT ANALISA KETOKONAZOL... 80

(13)

RINGKASAN

Dalam memformulasikan suatu sediaan, selalu diinginkan hasil berupa sediaan farmasi yang bermutu, yaitu mempunyai efek terapeutik yang diinginkan dengan efek samping yang minimal.

Ketokonazol adalah obat anti jamur yang dapat dipakai secara oral maupun topikal. Namun pada pemakaian secara oral dapat menimbulkan efek samping hepatotoksik yang tidak diinginkan, sehingga untuk pemakaian jangka panjang perlu dihindari.

Salah satu alternatif yang dapat digunakan adalah membuat sediaan topikal dari sehingga permasalahan di atas dapat diatasi. Keuntungan lainnya pemakaian topikal adalah dapat langsung dioleskan pada tempat yang sakit dan kontak dengan kulit berlangsung lama.

(14)

-UNIVfcKSii/iii A/..HANGGA P E N D A H U L U A N * S U R A 0 A V & __ '

Agar tujuan terapi berhasil dengan baik, selalu diusahakan agar bahan berkhasiat dari sediaan dapat mencapai reseptor dan memberikan efek farmakologi yang diingin- k a n . Selain itu dalam membuat suatu formula diusahakan pula agar sediaan dapat memenuhi kriteria stabil, nysman, dan mempunyai efek samping yang minimal. Apabila obat dapat mencapai sistem sistemik melalui kulit, maka efek samping pengobatan yang diberikan secara oral dapat diku- rangi dengan pemakaian sediaan secara topikal. Keuntungan lainnya pemakaian sediaan topikal adalah dapat langsung dioleskan pada tempat yang sakit, kontak dengan kulit atau tempat yang sakit berlangsung lama dan penggunaannya mudah.

Agar sediaan topikal dapat memberikan efek farmakolo gi, bahan aktif dalam sediaan harus mengalami penetrasi menembus kulit dan mencapai reseptor. Pada pemakian topi kal, penetrasi obat melalui kulit dipengaruhi oleh banyak hal antara lain: kondisi kulit karena adanya luka mekanik atau luka kimia oleh asam atau basa kelarutan dan konsentrasi obat, viskositas sediaan dan kelembaban kulit (1). Kelembaban kulit yang tinggi akan mempermudah penetrasi bahan obat melalui kulit. Kelembaban tersebut antara lain

(15)

2

diperoleh dari sediaan yaitu dengan penambahan bahan pelembab atau humektan misalnya: glicerol, sorbitol, propilenglikol, dan etilenglikol. Adanya bahan tersebut menyebabkan lapisan stratum korneum mengembang dan meningkatkan permeabilitas bahan obat (1). Selain itu adanya bahan pelembab dapat meningkatkan kelarutan bahan obat yang sukar larut sehingga dengan demikian meningkatkan pula penetrasi.

Pada umumnya pelembab digunakan sebagai bahan tamba- han dalam krim dan gel untuk mempertahankan kelembaban sediaan dan mencegah terjadinya lapisan film yang terben- tuk setelah terjadi penguapan air dari sediaan.

Salah satu bentuk sediaan topikal yang kini sering dipakai adalah bentuk gel karena berwarna jernih dan memberikan rasa sejuk. Sediaan gel mudah dicuci dan hanya meninggalkan residu yang sedikit. Macam-macam bahan yang digunakan sebagai basis gel adalah etil sellulosa, alginat, bentonit dan carbopol. Keuntungan pemakaian carbopol dibandingkan dengan bahan lain adalah sifatnya yang mudah didispersikan dalam air, dengan konsentrasi kecil mempun yai kekentalan yang baik dan mempunyai kestabilan yang b a i k .

(16)

Tertarik permasalahan di atas, maka dalam tugas akhir ini ingin diteliti pengaruh pelembab terhadap profil penetrasi ketokonazol perkutan dalam basis gel carbopol. Ketokonazol dalam peneliti'an ini digunakan sebagai model percobaan adalah dengan pertimbangan antara lain sifatnya sukar larut dalam air dan penggunannya sebagai obat topi kal .

Ketokonazol apabila diberikan secara oral akan larut dalam asam lambung sehingga diabsorbsi dengan baik, tetapi dapat menimbulkan efek samping hepatotoksik. Selain itu ketokonazol dapat berinteraksi dengan beberapa macam obat apabila diberikan secara bersama-sama, misalnya pada penderita tukak lambung dengan pengobatan antacid atau

H2 antagonis akan mengurangi bioavailabilitas dari keto

konazol (2, 3).

Tujuan p e n e l i t i a n

(17)

BAB XI

TINJAUAN PU S T A K A

II. 1. Kulit

Kulit adalah lapisan penutup yang berkesinara- bungan disepanjang permukaan tubuh, sedangkan permukaaan mukosa, konjungtiva dan kornea mata tidak dianggap sebagai bagian kulit (4). Berat kulit rata rata pada orang dewasa lebih kurang delapan pound dan kulit menutupi permukaan tubuh seluas 20.000 cm2 (5 ). Fungsi kulit adalah sebagai pelindung tubuh terhadap bahan kimia, suhu dan mengatur temperatur tubuh.

II. 1.1. Anatoni dan fisiologi kulit.

Secara anatomi kulit dibagi menjadi tiga jaringan penyusun yaitu: epidermis, dermis dan lapisan lemak subkutan (2).

Macam-raacain jaringan penyusun kulit adalah: pembuluh darah, pembuluh lirafe, kelenjar sebasea, kelenjar keringat, ujung syaraf perasa, jaringan ikat, otot otot lunak dan lemak (6).

Epidermis merupakan bagian terluar dari kulit mempunyai ketebalan yang bervariasi antara 0,16 mm pada kelopak mata sampai 0,8 mm pada telapak

tangan dan kaki (6).

(18)

Berdasarkan histologinya epidermis dibedakan menjadi 5 lapisan, mulai dari yang paling luar adalah sebagai berikut:

1. Stratum korneum atau lapisan tanduk 2. Stratum lucidum atau lapisan bening 3. Stratum granulosum atau lapisan butir 4. Stratum spinosum atau lapisan taju

5. Stratum germinativum atau lapisan benih

stratum korneum

Epidermis ini berfungsi sebagai sawar pelindung untuk melawan bakteri, zat kiinia, alergen dan sebagainya.

(19)

6

larut air, 65 % keratin dan sitoplasma dan 5 % protein membran), lipid 7-9 % dan bahan-bahan lain 6-8 % (1). Sel keratin ini mempunyai sifat yang hidrofilik dan mengembang bila dicelupkan dalam air. Lapisan ini mempunyai ketebalan berva- berinti dan fungsinya dalam proses keratinisasi belum jelas (4).

Stratum granulosum terdiri dari sel-sel yang datar, sel-sel granular yang kasar, menonjol dalam lapisan germinal sebagai sel yang berinti dan berbentuk kolom (6). Lapisan ini secara aktif

ikut mengambil bagian dalam proses keratinisasi. Stratum spinosum merupakan lapisan sel yang berduri dan merupakan tingkat differensiasi pertama lapisan epidermal yang tampak secara morfologis.

(20)

akan membentuk stratum spinosum (1).

Lapisan sebelah dalam disebut dermis atau korium terdiri dari jaringan fibrus yang rapat, dan terdapat bersama sama dengan pembuluh darah dan pembuluh limfe, kelenjar sebaseus, kelenjar keringat, serabut syaraf dan otot (1).

Di bawah dermis terdapat jaringan subkutan yang berfungsi sebagai penyekat panas (7).. Lapi san ini terdiri dari jaringan penyambung yang menghubungkan kulit secara longgar dengan organ organ yang berdekatan.

II. 1.2. Penetrasi perkutan

Pada pengobatan secara topikal, bahan obat kontak dengan permukaan kulit. Sebelum bahan tersebut dapat masuk dalam tubuh, obat harus dapat melewati stratum korneutn dan mengalami penetrasi melewati lapisan epidermis lainnya, dermis dan masuk ke dalam pembuluh darah dan saluran limfe. Dengan demikian apabila obat dimaksudkan untuk diabsorbsi, maka obat harus dapat melewati berbagai macam lapisan jaringan kulit.

(21)

8

II. 1 . 2 . 1 .Jalur penetrasi

Obat menembus kulit yang utuh melalui jalur jalur sebagai berikut (6,8):

1. Diantara sel-sel stratum korneum. 2. Menembus sel stratum korneum. 3. Melalui kelenjar sebaseus. 4. Melalui kelenjar keringat.

5. Melalui dinding folikel rambut.

(22)

II. 1.2.2. Faktor-faktor yang menpengaruhi penetrasi perkutan

Faktor-faktor yang merapengaruhi penetrasi perkutan antara lain adalah:

a. Faktor fisiologis kulit (7, 9). - Kondisi kulit

Adanya luka (misalnya kulit yang menge- lupas), luka karena zat kimia dan keadaan kulit yang sakit atau kulit yang tak sempurna akan mengubah kepekaan kulit terhadap pene trasi obat.

- Umur kulit

Permeabilitas kulit menurun dengan bertambahnya umur kulit secara histologi.

- Spesies

Walaupun ada persamaan antara kulit manusia dengan kulit binatang, terdapat variasi sifat fisik pe'*raukaan kulit antar spesies, sehingga diperlukan pemilihan kulit hewan percobaan yang cermat.

- Lokasi kulit

(23)

10

dengan subyek yang berbeda memberikan hasil yang bervariasi.

- Aliran darah

Apabila terjadi peningkatan aliran darah melalui dermal, akan meningkatkan kliren penetran.

- Hidrasi

Hidrasi stratum korneum meningkatkan kecepatan penetrasi melalui kulit.

- Temperatur

Ketahanan kulit akan menurun terhadap penetrasi dengan meningkatnya suhu kulit atau absorbsi meningkat dengan meningkatnya suhu. b. Faktor fisika kimia obat (1, 8, 9).

- Konsentrasi obat yang diberikan sesuai dengan hukum Fick yang menyatakan:

(24)

- Kelarutan obat

Kecepatan penetrasi merupakan fungsi kelarutan obat. Kecepatan penetrasi tergantung pada kemudahan molekul obat berdifusi ke dalam stratum korneum, dimana mudah atau tidaknya berdifusi ini tergantung pada kelar utan obat.

- Berat molekul obat

Semakin besar berat molekul obat, ab- sorbsinya semakin sulit.

c. Basis sediaan (7,10,11,12)

Basis sediaan dapat mempengaruhi penetrasi obat ke dalam kulit. Basis sediaan dapat mempengaruhi penetrasi bahan obat dapat mempengaruhi kelarutan bahan obat. Penelitian membuktikan bahwa sediaan obat dapat mening katkan atau menghambat absorbsi perkutan dari berbagai obat.

II. 2. Metode uji penet r a s i perkutan II. 2.1. Metode in vivo (7,13)

(25)

^ 1

p E i l 2 '

’UNiVEXSi iVi.S -J

12 j

S U R A B A Y

^ _J

kulit, atau menganalisa jaringan dan cairan tubuh. Peralatan yang sering digunakan dalam metrode in vivo adalah bahan berlabel radioaktif, kromatografi gas dan reaksi warna spesifik.

II. 2.2. Metode in vitro (7, 13)

Metode ini paling sering digunakan karena lebih yang bersifat sebagai penentu kecepatan. Macam membran yang digunakan dalam metode in vitro:

a. Membran kulit alami

Pada penelitian penetrasi obat melalui kulit secara in vitro, membran yang paling sesuai adalah kulit manusia yang dapat diperoleh dengan jalan operasi atau dari jenazah.

Membran kulit yang lain yang dapat digu nakan untuk uji in vitro adalah kulit binatang. Binatang yang sering digunakan untuk penelitian ini adalah tikus, kelinci, babi dan anjing. Tetapi hewan-hewan ini mempunyai kekurangan yang menyolok yaitu variasi keteba

(26)

b. Membran kulit sintesis

Karena sulitnya untuk mendapatkan kulit manu sia serta bervariasinya kulit hewan percobaan, maka untuk.uji in vitro ini sering digunakan membran sintesis. Membran yang paling sering digunakan adalah membran sellulose asetat.

II. 3. Sediaan gel ( 14,15,16 )

Gel didefinisikan sebagai suatu sediaan dasar berupa lembekan sistem dispersi, terdiri dari partikel anorganik submikroskopik atau organik makro molekul yang tersuspensi atau terbungkus dan terbacara dalam cairan. Jika gel terdiri dari mole kul yang seragam dan tersebar ke seluruh cairan

(27)

14

dimaksudkan untuk kentalan yang dibuat dari zat gel organik seperti gom, turunan karboksilat, turunan sellulosa dan surfaktan tertentu.

Bahan-bahan lain yang sering ditambahkan pada gel adalah pelembab dan pengawet. Pelembab ini untuk maksud memperlicin, sebagai emolien, dan untuk mencegah terjadinya kerak sisa gel setelah komponen lain menguap. Zat pengawet untuk mencegah pertumbuhan jazad renik, karena gel adalah tempat yang baik untuk pertumbuhan jasad renik.

Basis gel dapat dibedakan menjadi 2, yaitu

Biasanya mengandung parafin cair, polioksi etilen atau minyak lemak. Keuntungan basis ini memungkinkan penambahan minyak dari berbagai jenis dan viskositas. Kerugiannya adalah sulit dihilang-

(28)

B. Basis gel yang mengandung bahan pelembab gel yang larut dalam air (17).

Biasanya mengandung glicerol, propilenglikol, air dengan bahan pembentuk gel dari bahan organik maupun anorganik. Bahan organik untuk pembentuk gel misalnya natrium alginat, carbopol, gelatin dan

karboksi metil sellulosa. Contoh formula:

R/ Natrium karboksi metil sellulosa 5,0

Glycerol 15,0

Nipagin 0,1

Air ad 100,0

R/ Natrium alginat 7,0

Glycerol 7,0

Nipagin 0,2

Air ad 100,0

R/ Carbopol 0,75

Trietranolamin 0,75

Nipagin 0,1

Propilenglikol 17,5

(29)

16

(30)

II. 4. Retokonazol ( 2, 3, 18 ) II. 4.1. Sifat fisika-kinia

(cis-l-acetyl-4-(4-((2-(2,4-dichloropheny1)-2(1H- imidazole-l-ylmethyl)-l,3 d ioxolan-4-yl)methoxy) phenyl) piperazin).

Rumus molekul: 026^28^12^404 Berat molekul: 531,4

Kelarutan: Praktis tidak larut dalam air, larut dalam 2 bagian kloroform, larut dalam

2 bagian kloroform, larut dalam 9 ba gian metanol, sangat sedikit larut da-

lara eter

Titik leleh: 148°-152° C (19) 146° C (20)

II. 4.2. Farnakologi

(31)

18

(32)

II. 5. Propilenglikol (22)

Berat molekul: 76,09

Pemerian :Cairan jernih, tidak berwarna, kental, tidak berbau, rasa agak manis, higroskopis.

Kelarutan :Dapat campur dengan air, dengan etanol dan kloroform, larut dalam 6 bagian eter, tidak dapat campur dengan eter minyak tanah dan minyak lemak.

(33)

Etilenglikol (22)

Rumus bangun

Rumus molekul Berat molekul

Kelarutan

Sifat pelembab

CH

20 H-CH

20 H

etane 1,2-diol

: C2 H6 ° 2

: Cairan tak berwarna, tidak berbau, higroskopis dan seperti sirup.

: Dapat campur dengan air, alkohol dan aceton

(34)

ALAT, BAHAN DAN METODE P E N E L I T I A N

III. 1. Alat-alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah:

1. Rangkaian alat untuk uj i penetrasi perkutan (23)

2. Double Beam Spectrofotometer UV 140-02 merk Shimadzu

3. Membran dari kulit babi 4. Stirer

5. Alat-alat gelas

6. Rion Viscotester VT-04

III. 2. Bahan-bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini bila tidak disebutkan lain merupakan bahan dengan kemurnian “Pharmaceutical Grade". Bahan- bahan tersebut adalah:

1. Carbopol 940 (dari Surya Dermato Medica Lab) 2. Trietanolamin (dari Surya Dermato Medica Lab) 3. Propilenglikol (dari Surya Dermato Medica Lab) 4. Etilenglikol (Wako Pure Chemical Industries Ltd)

5. Ketokonazol (dari Roi Surya Prima Farma)

(35)

2 2

III.

6. Nipagin (dari Surya Dermato Medica Lab) 7. Natrium klorida p.a. (E. Merck)

8. Metanol p.a. (E. Merck)

. Tah a p a n kerja

. 1. Uji kualitatif ketokonazol

A. Kemurnian ketokonazol diperiksa berdasarkan titik leburnya dengan alat Differential Scanning Calorimetry (DSC)

B. Spektrum serapan infra merah dari ketokona- zole yang dibuat pelet dengan kalium bromida diamati. Hasil yang diperoleh dibandingkan dengan literatur.

.2. Peubuatan gel ketokonazol

(36)

T a b e l 1 . G e l k e t o k o n a z o l

Cara pembuatan

1. Taburkan carbopol pada air sehingga diperoleh larutan 3 %

2. Nipagin + air suling, kemudian dipanaskan sambil diaduk sampai larut

3. Ketokonazo1 + propilenglikol/etilenglikol diaduk sampai homogen

4. (1) + (2) + (3) diaduk sampai homogen.

5. Trietanolamin + air suling sehingga menjadi larutan 10 %

6. Tambahkan (5) pada (4) sedikit demi sedikit sambil diaduk pelan-pelan agar tidak terjadi gelembung udara

"U N i V £ i < S f .i A j S / ;

(37)

24

III. 3

III. 3

III. 3.

7. (6) + air suling sampai berat yang diingin kan

8. Simpan dalam wadah tertutup rapat

3. Karakteristik sediaan

Karakterisasi yang dilakukan meliputi:

3.1. Penanpilan

- Bentuk - Warna - Bau

3.2. Pengukuran pH sediaan (24)

Pengukuran pH masing-masing sediaan dilakukan dengan pH meter

Caranya: 5 gram sediaan + 45 ml air suling bebas CO2

3.3. Pengukuran viskositas sediaan

(38)

III. 3.3.4. Honogenitas sediaan (20, 24)

Dalam hal ini homogenitas sediaan dilakukan dengan menentukan kadar setiap bagian sedia an (cuplikan)

a. Pengambilan cuplikan

Cuplikan diambil dari 6 tempat yang berbeda seperti gambar di sebelah ini ± 100 mg

b. Pembuatan larutan baku induk ketokonazol 100 mcg/ml.

Ditimbang teliti ketokonazol 100 mg, kemudian dilarutkan dalam metanol sehingga mencapai volume 1000 mcg/ml

c. Pembuatan larutan baku kerja ketokonazol

Dibuat larutan baku kerja ketokonazol dengan mengencerkan larutan baku induk keto

konazol dengan metanol dan NaCl 0,9 % (1:1) hingga diperoleh larutan baku kerja dengan kadar 0,2 ; 0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 5 ; 8 ; 10 ; 15 mcg/ml (lihat tabel 2). Larutan baku kerja ini digunakan untuk menentukan panjang gelombang terpilih, pembuatan kurva baku, menghitung kadar ketokonazol dalam sediaan dan kadar ketokonazol sesudah penetrasi.

o o o

o

(39)

d. Penentuan panjang gelombang terpilih ditentukan dengan menggunakan larutan baku kerja ketokonazol 5 ; 10 ; 15 mcg/ml. Nilai serapan tiap kadar diamati pada rentang pan.jang gelotn- bang 215-235 nm, kemudian dibuat kurva serapan versus panjang gelombang.

Tabel 2. Pembuatan larutan baku kerja ketokonazol

(40)

e. Pembuatan kurva baku

Dibuat dengan mengamati nilai serapan larutan baku kerja dengan kadar 0,2 ; 0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 5 ; 8 ; 10 ; 15 mcg/ml pada pan

jang gelombang maksimum, kemudian dibuat kurva serapan versus kadar larutan baku kerja keto- konazo1.

Larutan blanko dibuat dengan mencampur metanol dan NaCl 0,9 X (1:1).

f. Penetapan kadar sediaan

Sediaan gel ketokonazol dilarutkan dengan metanol hingga 25 ml, kemudian disaring dengan dengan merabran filter 0,45 raikron. Filtrat hasil saringan penyaringan diambil 1,0 ml + 1,0 ml NaCl 0,9 % kemudian ditambah dengan larutan metanol-NaCl 0,9 % (1:1) hingga vo-

lumenya 10,0 ml. Kocok homogen dan amati serapannya.

Pengukuran serapan dilakukan pada panjang gelombang terpilih. Kadar ketokonazol dari cuplikan dihitung dengan raenggunakan kurva b a k u .

(41)

28

III. 3.4. Penetapan penetrasi perkutan

a. Penyiapan perangkat uj i penetrasi perkutan seperti rangkaian gambar 3.

Keterangan gambar:

Suhu larutan cuplikan 37 0 C

Gambar 3. Rangkaian alat uji penetrasi perkutan (22)

b. Beker gelas 500 ml diisi dengan larutan NaCl 0,9 % sebanyak 400 ml, penangas air dinyala-

kan, dan diatur suhunya 37° C dan diaduk dengan kecepatan 200 rpm.

(42)

d. Tabung dicelupkan ke dalam larutan beker gelas sampai penyangga berada 6 cm dari mulut beker.

III. 3.5. Penentuan kadar ketokonazol dalan cuplikan

Cuplikan diambil dari wadah sebanyak 5 ml pada waktu 0 , 5 ; 1 ; 1 , 5 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ; 6 ; 7

; 8 jam.

Cara pengukuran serapan:

3,0 ml cuplikan + 3,0 ml metanol, dicampur homogen, kemudian diamati serapannya.

Blanko dibuat dengan mencampur larutan cuplikan tanpa bahan obat sebanyak 3,0 ml dengan metanol sebanyak 3,0 ml.

(43)

30

III. 3.6. P e n g u k u r a n kelarutan ketokonazol

Dibuat larutan dengan komposisi air, propi lenglikol 17,5.X dan etilenglikol 17,5 5£. Kemu- dian dalam larutan ini dimasukkan ketokonazol berlebih dan diaduk pada suhu 37° C hingga mencapai kejenuhan.

Cara pengukuran:

1.0 ml sampel (dalam keadaan jenuh) yang sudah disaring dengan membran filter 0,45 mikron +

1.0 ml metanol, diencerkan dengan campuran metanol-NaCl 0,9 % dalam perbandingan sama sampai volume 10 ml dalam labu ukur. Kemudian diukur serapannya di spektrofotoaeter pada panjang gelombang terpilih.

(44)

IV. 1. Uji kualit a t i f

Hasil uji kualitatif terhadap ketokonazol secara analisis termal (DSC) diperoleh hasil titik lebur ketokonazol adalah 150,4° C. Pustaka (19) menyebutkan titik lebur ketokonazol antara 148°- 152° C. Hasil pengamatan pengukuran titik lebur dapat dilihat pada termogram (DSC) gambar 4.

Pengukuran secara spektrofotometri infra merah dapat dilihat pada gambar 5.

(45)

.32

(46)

t

a

n

s

m

Gambar 5. Spektrogram infra merah ketokonazol a. Hasil percobaan

(47)

34

IV. 2. Karakterisasi sediaan gel ketokonazol

Karakterisasi sediaan gel ketokonazol yang meliputi penampilan, pH sediaan, viskositas dan kadar sediaan secara keseluruhan dapat dilihat pada tabel 3.

Tabel 3. Karakterisasi sediaan gel ketokonazol.

K a r a k t e r

G e l d e n g a n f o r m u l a *

A B C

P e n a m p i 1 a n

- B e n * u k s e t e n g a h s e t e n g a h s e t e n g a h p a d a t p a d a t p a d a t - i Ja r n a p u t i h p u t i h p u t i h

- B a u - -

-p H s e d i a a n 7 , 1 7 r 1 7 , 2 V i s k o s i t a s 2 7 0 p o i s e 2 8 5 p o i s e 2 7 5 p o i s e K a d a r s e d i a a n 2 , 1 0 */. 2 , 1 5 ■/. 2 , 1 7 7.

* Formula A: gel tanpa bahan pelembab

Formula B: gel mengandung pelembab propilenglikol 17.5 %

(48)

IV. 3. H o n o g e n i t a s kadar ketokonazol d a l a n gel

IV. 3.1. Penentuan panjang gelon b a n g terpilih

Panjang gelombang terpilih ditentukan dengan menggunakan larutan baku kerja ketokonazol dengan

kadar 5 ; 10 ; 15 mcg/ml memberikan nilai serapan seperti tertera pada tabel 4.

Tabel 4. Nilai serapan larutan ketokonazol dalam pelarut metanol dan NaCl 0,9 % (1:1) untuk penentuan panjang gelombang terpilih

(49)

S

«

p

a

B

36

Pembuatan kurva nilai serapan versus panjang gelombang dapat dilihat pada gambar 6.

Hu&mt plortiK ( mm )

0 4 .9 9 0 ♦ 9 .9 6 0 a c f f e l * 1 4 .9 4 mcjml

(50)

IV. 3.2. Pembuatan kurva baku

Kurva baku dibuat dari larutan ketokonazol dengan kadar 0 , 2 ; 0 , 5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 5 ; 8 ; 1 0 ;

15 mcg/ml pada panjang gelombang 220 nm.

(51)

38

M 1 L I fcL

P E R P U S1A K A A N

" U N I V f c R S l T A S A I R L A N G G a "

S U R A B A Y A

Mir ( mcffal)

(52)

IV. 3.3. P e n g u k u r a n kadar ketokonazol d a l a n gel

Hasil pengukuran kadar ketokonazol dalam sediaan gel yang diambil secara acak untuk uji homogenitas dapat dilihat pada tabel 6.

Tabel 6. Pengukuran kadar ketokonazol dalam sediaan dari berbagai formula

Cupli kan

| Kadar ketokanazol (7.) dari formula

A B C

1 104,69 106,21 109,80

'n _105,74 _109,66 _109,52

3 104,61 107,77 109,92

4 102,80 103,84 106,01

5 105,30 10 6 , 3 8 107,44

6 107,32 105,97 107,84

Rata-rata 105,08 107,47 108,42

(53)

40

IV. 4. Pengukuran laju penetrasi

Hasil pengukuran cuplikan yang diambil dari percobaan dapat dilihat pada masing-masing tabel dan gambar.

Tabel 7 dan gambar 8, 9, 10 untuk gel tanpa pelem bab (formula A).

Tabel 8 dan gambar 11, 12 , 13 untuk gel dengan pelembab propilenglikol (formula B).

(54)

Tabel 7. Data pengamatan penetrasi perkutan gel tanpa pelembab ( formula A) pada panjang gelombang 220 nm

n. repl i- N. kasi Jam

ke- N.

Kadar Cmcg/ml)

Kadar rata-rata

(meg/ml

I II III

0 , 5 0 , 4 3 5 6 0 , 4 9 8 6 0 , 3 8 8 4 0 , 4 4 0 3

1 , 0 0 , 4 4 1 0 0 , 7 2 0 2 0 , 4 5 6 3 0 , 5 3 9 2

1 , 5 0 , 5 8 3 1 0 , 7 7 1 2 0 , 5 0 3 3 0 , 6 1 3 4

2 , 0 0 , 6 3 7 4 0 , 7 3 6 2 0 , 8 2 5 1 0 , 7 5 2 3

3 , 0 0 , 7 3 4 4 0 , 8 6 8 3 0 , 8 8 2 4 0 , 8 2 8 6

4 , 0 0 , 9 0 0 8 0 , 3 1 0 3 1 , 1 1 3 7 0 , 3 7 5 1

5 , 0 1 , 3 5 2 5 0 , 3 4 2 7 1 , 7 2 5 5 1 , 3 4 0 2

6 , 0 2 , 2 3 5 0 1 , 4 5 2 4 1 , 8 7 7 7 1 , 8 5 5 0

7 , 0 2 , 3 7 7 8 1 , 7 4 2 7 1 , 8 5 8 2 1 , 9 3 2 3

(55)

K

*

4

*

r

(

u

c

g

/u

o

l)

42

Itkli (Jam)

Gambar 8. Kurva laju penetrasi ketokonazol dari gel

tanpa bahan pelembab dalam larutan NaCl

(56)

Gambar 9 _{Kurva laju penetrasi ketokonazol dari gel}

(57)

44

Tikli (jui)

(58)

Tabel 8. Data pengamatan penetrasi perkutan gel

dengan pelembab propilenglikol 17,5 %

( formula B > pada panjang gelombang 220

nm

r e p l i - k a s i Ja m

ke-K a d a r ( m c g / m l)

K a d a r r a t a - r a t a

( m e g / m l ') I I I I I I

0 , 5 0 , 5 5 6 4 0 , 8 8 1 8 0 , 4 0 4 2 0 , 6 1 4 1

1 , 0 0 , 7 2 1 0 1 , 2 0 7 8 0 , 7 7 1 5 0 , 9 0 0 1

1 , 5 1, 1 8 1 3 1 , 4 7 4 8 0 , 9 9 1 0 1 , 2 1 5 7

2 , 0 1 , 0 1 7 2 1 , 6 3 4 7 1 , 5 3 8 6 1 , 3 9 6 8

3 , 0 1 , 9 7 4 6 2 , 3 0 0 2 2 , 4 3 9 5 2 , 2 3 8 1

4 . 0 2 , 8 4 9 1 2 , 7 1 6 5 4 , 0 1 2 7 3 , 1 9 2 8

5 , 0 3 , 0 7 2 9 3 . 0 9 5 9 4 , 1 4 5 9 3 , 4 3 8 2

6 , 0 3 , 3 9 3 6 3 , 5 2 6 7 4 , 3 2 7 3 3 , 7 5 0 9

7 , 0 4 , 0 4 3 2 4 , 4 3 4 9 4 , 9 3 0 4 4 , 4 6 9 5

(59)

|C

*

4

*

r

(

u

c

|/

u

l

)

46

M U (ja m )

dalam larutan NaCl 0,9 % terhadap waktu

(60)

K*

4*

r

(uc

f/B

ol

)

Vkfctm (Ji m)

(61)

K

*

4

*r

(

m

c

g

/m

l)

48

VhkU (>u»)

(62)

Tabel 9. Data pengamatan penetrasi perkutan gel

dengan pelembab etilenglikol 17,5 %

( formula C )' pada panjang gelombang 220

nm

N . r e p 1 i - k a s i Ja m n.

k e

-K a d a r ( m c g / m l )

K a d a r r a t a - r a t a

C m c g / m l )

I I I 1 1 1

0 , 5 0 , 5 8 2 6 0 , 5 0 9 2 0 , 8 2 4 2 0 , 6 3 8 7

1 , 0 1 , 4 8 2 3 1 , 2 4 5 2 1 , 4 5 3 9 1 F 3 9 3 8

1 , 5 1 , 7 5 2 7 1 , 1 6 1 1 1 , 5 8 2 1 1 , 4 9 8 6

2 , 0 1 , 9 6 B 5 1 , 6 4 2 3 1 , 8 2 7 4 1 , 8 1 2 7

to o 2 , 1 6 5 7 2 , 3 2 9 2 1 , 8 4 4 2 2 , 1 1 3 0 4 , 0 2 , 2 2 3 5 2 , 7 3 5 6 2 , 1 1 3 2 2 , 3 5 7 4

5 , 0 2 , 2 9 2 1 2 , 8 1 0 7 2 , 3 9 0 5 2 , 4 9 7 8

6 , 0 2 , 4 5 5 6 2 , 8 7 5 8 lii, 6 6 0 3 2 , 6 6 3 9

7 , 0 2 , 9 6 7 4 3 , 0 2 5 2 2 , 8 5 9 7 2 , 9 5 0 8

(63)

(

m

c

/

n

j

)

50

1U U (jam )

dengan pelembab etilenglikol 17,5 % dalam

larutan NaCl 0,9 % terhadap waktu (

(64)

K

*

4

*

r

(

m

c

f

/m

l)

l U t i ( J m >

(65)

(

a

c

g

/

m

l

)

52

YftkU (>»)

(66)

Tabel 10. Data pengamatan rata-rata penetrasi perku

tan gel tanpa pelembab, pelembab propilen-

glikol 17,5 % dan etilenglikol 17,5 % pada

panjang gelombang 220 nm

J 3.iTi

Formula B : Gel mengandung pelembab propilenglikol

17.5 %

Formula C : Gel mengandung pelembab etilenglikol

17.5 %

M 1 L I K P E R P U S T A K A A N

" U N I V E R S I T A S A I R L A N G G A "

(67)

54

IhkU (jn)

f —

: Gel tanpa pelembab

: Gel mengandung pelembab propilenglikol

17.5 % '

: Gel mengandung pelembab etilenglikol

17.5 X

Gambar 17. Kurva konsentrasi rata-rata ketokonazol

(68)

II. 5. U j i kelarutan

Tabel 11. Pengukuran kadar ketokonazol jenuh dalam

sistem pelarut dari berbagai formula

Sistem

pelarut

pH i

(meg/ml)

II

(meg/mi )

Rata-rata

± SD

(m e g / m l)

air 6,95 10,7927 10,6377 1 0 n7402

± 0,0742

propi l e n -

g 1 i k o 1

6,85 34,5407 35,5906 35,0657

± 0,7424

eti len-

glikol

6,85 23,2546 20,8942 22,0735

± 1,6703

(69)

BAB V

PEMBAHASAN

Penelitian ini ditujukan untuk melihat pengaruh

pelembab pada penetrasi perkutan ketokonazol. Pelembab

sering digunakan dalam industri untuk memformulasikan

suatu sediaan sedangkan ketokonazol digunakan sebagai

model percobaan karena penggunaannya sebagai bahan obat

topikal dengan kelarutan dalam air yang rendah.

Sebagai tahap awal dalam penelitian ini, dilakukan

pemeriksaan kualitatif terhadap ketokonazol dengan menggu-

nakan analisis termal (DSC) dan analisis infra merah.

Hasil pemeriksaan suhu lebur dan puncak-puncak spesifik

dari infra merah dapat dilihat pada gambar 4 dan gambar 5.

Dari data yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa ketokona

zol yang digunakan memenuhi persyaratan sesuai dengan USP

dan C l a r k e ' S Isolation and Identification of Drugs <19,

2 0) .

Untuk pemeriksaan kuantitatif ketokonazol , dapat

dilakukan dengan cara menentukan kadarnya dengan titrasi

bebas air, tetapi karena tidak didapatkannya ketokonazol

baku, maka pemeriksaan kuantitatif tidak dapat dilakukan

sehingga kadarnya dianggap sesuai dengan sertifikat.

Setelah diketahui bahwa ketokonazol yang digunakan

memenuhi persyaratan yang ditetapkan dalam pustaka, maka

tahap selanjutnya adalah pembuatan gel ketokonazol 2 %

dalam sediaan formula A, B, C (halaman 23). Hasil

(70)

fikasi sediaan yang diperoleh adalah bentuk setengah

padat, berwarna putih dan tidak berbau. pH sediaan berki-

sar antara 7,1 - 7,2 sedangkan viskositasnya berkisar

antara 270 - 285 poise. Dari data di atas diharapkan

perbedaan pH dan viskositas relatif tidak berpengaruh

terhadap penetrasi bahan aktif ketokonazol dalam kulit.

Sebelum dilakukan pengukuran kadar ketokonazol dalam

sediaan, terlebih dulu ditentukan panjang gelombang maksi-

mum. Pada penentuan panjang gelombang terhadap baku kerja

dengan konsentrasi 4,98 ; 9,96 ; 14,94 mcg/ml tidak dite-

mukan puncak serapan, tetapi hanya berupa rentang panjang

gelombang dengan serapan yang sama. Berdasarkan pustaka

(20), karena tidak ditemukan puncak serapan yang maksimum,

maka digunakan daerah panjang gelombang dengan serapan

yang sama sehingga untuk penetapan kadar ketokonazol

dipilih panjang gelombang 222 nm.

Pada pembuatan kurva baku diperoleh persamaan garis

regresi Y = 0,0381 X - 0,0036 dengan harga koefisien

korelasi (r) = 0,9996 yang lebih besar dari r tabel (°£ =

0,05, df = 7) = 0,666. Dari data di atas dapat disimpulkan

bahwa ada korelasi linier antara serapan dan kadar. Data

yang diperoleh dapat dilihat pada tabel 5 dan gambar 6.

Konsentrasi dari baku kerja ketokonazol pada pemakaian

oral (21).

Untuk pengukuran kadar ketokonazol dalam sediaan,

diambil cuplikan dari sediaan secara acak dari 6 tempat

yang berbeda dan diukur serapannya. Persyaratan yang

(71)

kurang dari 90 X dan tidak boleh lebih dari 110 %. Data

yang diperoleh menunjukan kadar ketokonazol minimum

102,80% dan maksimum 109,92 % sehingga dapat disimpulkan

bahwa sediaan yang dibuat raemenuhi persyaratan laik edar

yang ditentukan. Hasil pemeriksaan kadar sediaan dapat

dilihat pada tabel 6.

Tebal kulit yang digunakan selama percobaan dipilih

antara 1,5 - 2 mm agar menyerupai ketebalan rata-rata

kulit manusia. Membran ini sebelum digunakan dibersihkan

dulu lemaknya dan direndam dalam larutan NaCl 0,9 % selama

30 menit agar jaringan kulit menjadi isotonis. Larutan

cuplikan yang dipakai adalah larutan NaCl 0,9 % sehingga

menyerupai cairan fisiologis tubuh.

Hasil uji laju penetrasi perkutan menunjukan bahwa

• sediaan yang mengandung pelembab lebih besar dibandingkan

dengan sediaan tanpa pelembab. Hal ini disebabkan karena

ketokonazol lebih larut dalam sediaan yang mengandung

pelembab. Semakin besar kelarutan ketokonazol dalam se

diaan, semakin besar pula laju penetrasi bahan obat menem-

bus membran. Dari uji kelarutan ketokonazol (tabel 11)

dalam air, propilenglikol 17,5 % dan etilenglikol 17,5 X

dapat dilihat bahwa ketokonazol paling larut dalam propi

lenglikol 17,5 %, kemudian etilenglikol 17,5 % dan yang

paling kecil adalah dalam pelarut air.

Dari 3 kali percobaan laju penetrasi yang dilakukan

ternyata pelembab propilenglikol 17,5 Z mempunyai harga

AUC yang paling besar yaitu 19,6653 ; 21,5366 ; 24,4828

(tabel 8 dan gambar 11, 12, 13). Pelembab etilenglikol

(72)

58-17,5 % mempunyai harga AUC sebesar 16,9513 ; 18,0360 ;

16,6022 (tabel 9 dan gambar 14, 15, 16), sedangkan sediaan

tanpa pelembab mempunyai harga AUC yang paling kecil yaitu

10,0117, ; 8,6280 ; 10,0061 (tabel 7 dan gambar 8, 9, 10).

Untuk mengetahui apakah perbedaan laju penetrasi

antar sediaan berbeda bermakna, maka perlu dilakukan u j i

statistik. Uj i statistik yang digunakan adalah anava pro

CRD. Dari perhitungan statistik diperoleh harga F hitung =

49,2717 yang lebih besar dari F tabel (0,95) = 5,14,

sehingga dapat disimpulkan bahwa ada perbedaan yang ber

makna laju penetrasi antara formula A, B, C. Untuk menge

tahui besar perbedaan tersebut, maka dilanjutkan dengan

uji HSD dari Tukey. Dari perhitungan didapatkan harga HSD

= 5,6196. Dengan menghitung selisih rata-rata area di

bawah kurva dari tiap formula, terlihat bahwa sediaan yang

mengandung pelembab propilenglikol maupun etilenglikol

mempunyai selisih lebih besar daripada harga HSD bila

dibandingkan dengan sediaan tanpa pelembab. Dengan demiki-

an dapat disimpulkan ada perbedaan yang bermakna antar

sediaan yang mengandung pelembab dengan sediaan yang tidak

mengandung pelembab. Sediaan yang mengandung pelembab

propilenglikol mempunyai selisih yang lebih kecil dari HSD

terhadap pelembab etilenglikol. Dari hasil di atas dapat

dikatakan bahwa ada perbedaan laju penetrasi sediaan yang

mengandung pelembab propilenglikol terhadap etilenglikol

tidak mempunyai perbedaan yang bermakna. Perhitungan

(73)

Adanya pelembab propilenglikol dan etilenglikol

ternyata dapat meningkatkan kelarutan bahan obat dan laju

penetrasi. Hal ini disebabkan karena pelembab mempunyai

gugus glikol yang bersifat sedikit asam dan mempunyai

konstanta dielektrik yang lebih kecil daripada air. Menu-

rut pustaka (26) perbedaan kelarutan bahan obat dalam

propilenglikol dan etilenglikol disebabkan karena perbe

daan konstanta dielektrik dan sifat sistem campuran itu

sendiri. Semakin besar kelarutan bahan obat dalam sediaan

akan meningkatkan gradien konsentrasi untuk melewati

membran. Selain itu adanya pelembab dalam sediaan dapat

mengurangi rintangan difusi dalam membran dan meningkatkan

(74)

BAB VI KESIMPULAN

Dari data yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa:

1. Ada peningkatan profil penetrasi ketokonazol perkutan

karena penambahan pelembab dalam sediaan

2. Laju penetrasi ketokonazol berturut-turut dari yang

paling besar adalah: sediaan yang mengandung pelembab

propilenglikol 17,5 % kemudian etilenglikol 17,5 % dan

(75)

62

BAB VII

SARAH

Dari data .yang diperoleh disarankan agar dilakukan peneli

tian lebih lanjut tentang :

1. Konsentrasi propilenglikol dan etilenglikol yang opti

raal sehingga penetrasi ketokonazol perkutan maksimal.

2. Pelembab lain yang sejenis misalnya gliserol dan sorbi

(76)

1. Sprowl Jr J.B., 1970, Prescription Ph a r ma c y, second e d ,

J.B. Lippincott Company, Philadelphia, Toronto, pp

231-239

2. Kemp R, 1987. Medical Progress p 43-54

3. Martindale, 1989. The Extra Pharmacopoeia, 29 e d ,

Pharmaceutical Press, London, p 426-429

4. Harry RG, 1973, Harry's Cosmeticoiogy. 6 th ecj f Leonard

Hill Books, London, p 589-598

5. Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL, eds, 1986, The

Theory and Practice of Industrial P harmacy, third e d ,

Philadelphia, Lea and Febiger pp 534-539

6. Zopf LC, Blaug SM, 1974, American Pharmacy. 7 e d ,

Vehicle Effect in Percutaneous Absorption: In vitro

study of influence of solvent Power and Microscopic

Viscosity of Vehicle on Benzocain Release from Suspen-

tion Hidrogels. J Pharm Sci vol 69 p 387-391

(77)

64

11. Wurster, Dale E, Kramer SF, 1961, Investigation of some

Factor Influencing Percutaneous Absorption, J Pharm Sni

vol 50 p 288-293

14. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1985, Fnrtnn-

larium Kosmetika Indonesia pp 34-36

15. Ansel HC, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan F a r m a s i . 4 th

Pharmacopoeial Convention, Inc, Rockville, p 747-748

20. Moffat AC, Jackson JV, Moss MS, Widdop B, 1986,

Clarke's Isolation and Identification of D r u g , 2 nd ed,

The Pharmaceutical Press p 227, 696-697.

21. Hendra Utama dan kawan-kawan, 1990, Bioavailabilitas

Komparatif Dua Sediaan Tablet Ketokonazol, M e dl c a. no 7

(78)

1983, p 550, 762, 1130

23. Zuber M, Chemtob C, Chaumeil J.C., 1979 Disponibilite a

Partir des Formes Dermiques, Sci Teoh Pharm vol 8 no 1,

P 49

24. Senzel A J , 1977, New Burger.s manual of Cosmetic analy

sis 2 nc* e d , Association of Official Analytical Chem

ists Inc p 27, 32.

25. Wurster D.E. and Taylor P.W., 1965, Dissolution Kine tics of Certain Crystalline Forms of Prednisolone, si Pharm. S c i . vol 54 p 673.

26. Gorman W.G. and Hall G.D., 1964, Dielectric Constant Correlations with Solubility and Solubility Parameters, J Pharm S c i f vol 53, p 1019.

27. Daniel WW, 1978, Biostatistic a Foundation for analysis in health Scinces 2 ed New York Chichester Brisbane, Toronto: Toronto: John Wiley & Sons p 203-221

(79)

Data pengamatan penetrasi perkutan ge.l tanpa

pelembab ( formula A ) pada panjang g e l o m b a n g

6

£

C

N

C

(80)

pelembab propi 1 e?nq 1 .ikal 17 ,'57. ( formula D ) pada

6

7

c

C

o

N

U-C

Hj

n

e

o

Ql

o»

C

<

C

n3

•n

c

nj

(81)

(82)

Lan p i r a n 4

C o n t o h p e r h i t u n g a n p e n e t r a s i perkutan gel k e t o k o n a z o l

Contoh perhitungan penetrasi perkutan gel ketokonazol

tanpa pelembab ( formula A ) replikasi I, sebagai berikut:

1. Perhitungan kadar terukur.

a. Hasil pengamatan nilai serapan sediaan dari jam ke

0,5 - 8 jam ( lampiran I )

Jam

ke- Serapan

0, 5 0,004 7

1 s 0 0,0047

1, 5 0 ,0073

2 0 0,0082

3,0 0,0099

4 j, 0 0,0129

5,0 0,0213

6,0 0,0378

7,0 0,0400

(83)

70'

b. Kadar sediaan kemudian dihitung menggunakan persa-

maan kurva baku Y = 0,0381 X - 0,0036 ( halaman-37 )

J cSfTi

ke~ Serapan Kadar terukur

O , '5 _{0,004 7} _0,2173

i 0 0 , 0 0 4 7 0,2178

1,5 0,0073 0,2361

2,0 0,0082 0,3097

3,0 0,0099 0,3543

4,0 0,0129 0,4331

5,0 0,0213 0,6535

6,0 0,03 73 1„0366

7,0 0,0400 1,1444

8 ,0 0,0400 1,1444

c. Kadar ketokonazol dalam larutan NaCl 0,9 % dihitung dengan rumus:

Kadar ketokonazol dalam NaCl 0,9 X - kadar ketokona

(84)

J clfTl

k e? - Kadar terukur

Kadar ketokonazol

d a l a m NaCl 0,9 7.

0, 5 0,2178 0,4356

1,0 0,2173 0,4356

1 ^ 0,2861 0,5722

2 , 0 0,3097 0,6194

3 , 0 0,3543 O , 7 U 8 6

4 0 0,4331 0 „ 3662

5 0 0,6535 1 ,3070

6 0 1,0866 2,1732

7 0 1,1444 2,2838

3 , 0 1, .1444 2,28S8

2. Kadar ketokonazol dalam larutan NaCl 0,9 % kemudian dikoreksi dengan menggunakan faktor pengenceran dari Wurster (25)

Kadar ketokonazol dikoreksi dengan rumus:

5 n-1

(85)

72

Jam

ke-Kadar ketokonazol

dalam NaCl 0,9 7.

Koreksi dari

Wurster

Kadar ketokonazol

sesudah dikoreksi

0 H 5 0,4356 0 0,4356

1 ,0 0,4356 0,0054 0,4410

l , 5 0,5722 0,0109 0,5831

2 ,0 0,6194 0,0180 0,6374

3,, 0 0,7086 0,025B 0,7344

4,0 0,8662 0,0346 0,9008

lf<, 0 1 j, 3070 0,04 5 5 1,3525

6 , 0 2,1732 0,0618 2,2350

7,0 2,2888 0,0890 2,3778

(86)

LAMPIRAN 5

Perhitungan statistik untuk menganalisa adanya perbedaan

profil penetrasi antar formula A, B dan C.

A. Henghitung luas area di bawah kurva profil penetrasi

ketokonazol.

Cara menghitung luas area di bawah kurva dilakukan

dengan menggunakan rumus trapesium :

C + C

r

AUC l

-

=

(tn - )

»- J n- l 2

B. Analisa statistik terhadap luas di bawah kurva dari

masing-masing formula dilakukan secara anava

Percobaan

Luas area di bawah kurva dari

sediaan denqan formula (mcg/ml) Jumlah

A B C

1 10,0117 19,6653 16,9513

O _{S ,6280} _21,5366 _18,0360

3 10,0061 24,2828 26,6022

Ti 28,6458 65,6847 51,5895 145,9200

(87)

74

Ho : tidak ada perbedaan profil penetrasi perkutan

ketokonazol antar formula.

Ha : ada perbedaan profil penetrasi perkutan ketokona

zol antar formula.

SS total = x

2

- -(Zx)

N

= 10,01172 + 8,6280Z + 10,0061* + 19,6653:

21,5366* + 24,4828z + 16,9513Z + 18,0360:

16,6002* - (145,82001

= 2613,0321 - 2365,8496

= 247,1823

Z

V

(Ti )

SSE = x > --- —

Z

= 2613,0321 * — 6458a + 65,6847* + 51,5895*

= 2613,0321 - (273,5273 + 1438,1599 + 887,1588)

= 14,1861

SST = SS total - SSE

- 247,1823 - 14,1861

(88)

(89)

76

HSD = 6,33 J 2,3644_

= 5,6196

Selisih rata-rata luas area di bawah kurva dari

formula A, B dan C

A B C

A -- 11 ,8737 7,3228

B - 4,5559

(90)

-Lampiran 6

Tabel F .95 (25)

Denominator

Degrees of Num«r»tor Decrees of Freedom

(91)

(92)

Lampiran 8

Harga koefisien korelasi

(93)