STUDI BIOFARMASI
PADA PEMBERIAN
OBAT SECARA
2 ◼
Anatomi-fisiologis lapisan kulit
◼
Absorbsi sediaan
◼
Studi biofarmasetika dan Optimasi
3
topikal
Susunan kulit
◼
Epidermis (stratum corneum, lapisan
malfigi)
◼
Dermis (lapisan papiler dan lapisan
retikuler: 3-5 mm)
Anatomy of the Skin
◼ The skin is the body's largest organ, covering the entire body. In addition to serving as a protective shield against heat, light, injury, and infection, the skin also:
◼ regulates body temperature.
◼ stores water and fat.
◼ is a sensory organ.
◼ prevents water loss.
◼ prevents entry of bacteria.
◼ Throughout the body, the skin's characteristics
(thickness, color, texture) vary. For instance, the head
contains more hair follicles than anywhere else, while the soles of the feet contain none. In addition, the soles of the feet and the palms of the hands are much thicker. 5
- Modifikasi kimia
- Penetration enhancers
- Modifikasi sistem penghantaran
Struktur lapisan kulit
EPIDERMIS
thin outer layer of the skin and consists of three parts:
a. stratum corneum (horny layer)/ lap.tanduk
This layer consists of fully mature keratinocytes which
contain fibrous proteins (keratins). The outermost layer is continuously shed. The stratum corneum prevents the entry of most foreign substances as well as the loss of fluid from the body.
b. keratinocytes (squamous cells)
This layer, just beneath the stratum corneum, contains living keratinocytes (squamous cells), which mature and form the stratum corneum.
c. basal layer
- the deepest layer of the epidermis,
- containing basal cells. Basal cells continually divide, forming new keratinocytes that replace the cells that are shed from the skin's surface.
◼ The epidermis also contains melanocytes, which are cells that produce melanin (skin pigment).
DERMIS
❑ The dermis is the middle layer of the skin. The dermis contains the following:
◼ blood vessels ◼ lymph vessels ◼ hair follicles ◼ sweat glands ◼ collagen bundles ◼ fibroblasts ◼ nerves
◼ The dermis is held together by a protein called
collagen, made by fibroblasts.
SUBCUTIS/HYPODERMIS
- The subcutis is the deepest layer of skin.
- consisting of a network of collagen and fat cells,
- helps conserve the body's heat and protects the body from injury by acting as a shock absorber.
Sasaran pengobatan perkutan
◼
Lokal (infeksi, inflamasi,
anti-histamin, dll.)
Rute pemberian :
◼
Topikal : penetrasi sampai dibawah epidermis
◼
Transdemal : penetrasi sampai ke pembuluh
darah
Penembusan terjadi melalui :
-
Kelenjar keringat
-Folikel rambut
-
Langsung menembus stratum corneum
15
transappendageal
Jalur penetrasi molekul
hidrofilik/lipofilk pada lapisan kulit
(Neubert, 2016)
Waktu laten pada penyerapan perkutan
2 16
e
T
D
=
e = tebal membranJumlah senyawa yang diserap per
satuan waktu (dQ/dt)
1 2. .(
)
dQ
Kp S C
C
dt
=
−
Kp = tetapan permeabilitasS = luas permukaan membran
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran
Persamaan Higuchi:
1 2. . .(
)
dQ
Km D S C
C
dt
e
−
=
Km = koefisien partisi senyawa dalam kulit dan pembawa
D = tetapan difusi
S = luas permukaan membran
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran
Tetapan permeabilitas:
.
km D
Kp
e
=
Kp = tetapan permeabilitas Km = koefisien partisi D = tetapan difusi e = tebal membranTahanan difusi kulit:
1
Rp
Kp
=
Re
Rp
=
Rc
+
+
Rd
1
1
1
1
Kp
=
Kc
+
Ke
+
Kd
Permeabilitas kulit:
c.
c cKm D
Kp
Kc
e
=
=
Tetapan difusi (Hukum Stokes-Einstein)
'.
6 . .
k T
D
r
=
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS
Absorbsi ;
• - lokalisasi sawar (membran), • - jalur penetrasi,
• - efek penahanan (depo) permukaan kulit,
Penerapan teori difusi
Faktor fisiologi kulit;
• -keadaaan dan umur kulit, • - aliran darah,
• - lokasi pengolesan,
ABSORBSI
Lokalisasi membran
❖ Epidermis: stratum korneum, badan malfigi (str.lucidum,
stra.granulosum, stra.spinosum, stra.germinativum) → perub. btk sel
❖ Adanya lap.lipid tipis pd permukaan, lap.tanduk, lap.epidermis
❖ Lap. Lipid (0,4-4μm); dpt ditembus seny.lipofil sec.difusi
❖ Kolesterol (pd kulit); seny. Larut air dpt teremulsi
❖ Pengelupasan bertahap lap.seluler pd lap.tanduk (pemakaian plester) dpt membersihkan lap.malfigi
→ peningkatan permeabilitas kulit thd air (tdk semua seny. Ex. perhidroskualene)
❖ lap. Malfigi dpt menghalangi penetrasi seny.tertentu namun tdk spesifik; seleftifitas tertentu thd seny.lipofil murni,( ex.perhidroskualene) atau hidrofil (ex.Na.dodesil sulfat)
Jalur Penetrasi
❖ Kulit (impermeabel); penembusan molekul dr luar ke dalam → difusi mel. Lap.tanduk
❖ Aneksa kulit :sistem pilosebasea dan kelenjar sudoripori; kel.sebasea, sudoripori (kel.pengeluaran: kulit telapak tangan/kaki), folikel rambut
❖ Penetrasi lewat pilosebacea tergantung permukaannya jika dibanding mel.epidermis
❖ Manusia : 40-70 folikel rambut tiap cm² → bag,epidermis dan berperan pd abs.
❖ Lintasan abs.: transepidermis atau transappendageal (transfolikuler); merupakan fungsi sifat molekul seny.obat
Absorbsi Transappendageal
◼ Absorbsi mel.kelenjar sebacea folikel rambut
✓ sebacea mengandung lemak; zat aktif diemulsikan dan disebarkan pd stratum korneum → difusi ke epidermis
✓ manusia; folikel<< (1 cm : 40-70 folikel)
✓ seny. BM << dan lipofil dpt menembus dan tersebar pd lap.tanduk
◼ Absorpsi mel. Kel.keringat
➢ tidak berpengaruh secara nyata; bag. Tubuh yg memiliki juml. Kel.kelringat lbh banyak tdk lebih permeabel dibanding kel.keringat yg sedikit
Tahap awal : lintasan transfolikuler lbh
menentukan
perbedaan difusi pd lap.tanduk; tahap berikutnya
yg menentukan adalah transepidermis
Efek penahanan (depo) pd permukaan kulit
❖ Str.korneum dpt menahan seny.tertentu; sbg depo → pelepasan obat sec.perlahan, ex. Hidrokortison (penelitian by. Malkinson and Fergusson)
❖ Penumpukan tjd akibat; pengikisan lap.tanduk dan penyempitan pemb.darah (penggunaan plester pd perm.kulit, ex.fluocinolon asetonida; ditemukan stlh 3 minggu)
❖ Pembuangan lap.tanduk (stipping); peningkatan abs. as.salisilat dan karbinosamin serta meniadakan penumpukannya
◼ Seny.tertentu dpt tertahan pd lap.tanduk (ex.hidrokortison, griseofulvin,as.fusidat, betametason); lama bertahannya beragam
◼ Steroid dgn fluor : paling lama berada pd kulit
◼ Sediaan kosmetika; keberadaan seny.dipertahankan lama walaupun stlh dicuci → sifat substantivitas, ex. Sed. Tabir surya, pelembab, sabun mandi-minyak
◼ Surfaktan anionik dan kationik; tertahan pd lap.tanduk/rambut
◼ Penumpukan surfaktan pd konsentrasi tinggi → kerusakan struktur lap.tanduk →kehilangan air dan iritasi
◼ Surfaktan kons.rendah; adanya ikt lipid pd sed.kosmetika akan memudahlan abs.pd lap.tanduk → peningkatan pelembutan kulit
◼ Seny.toksis tertentu ex. Pestisida, fosfat organik; dpt bertahan dlm waktu cukup lama → menimbulkan toksisitas (tergantung jenis senyawa)
◼ Lap.dermis; dpt menahan seny.tertentu ex.testosteron dan benzil alkohol
◼ Tertahannya seny.tertentu pd lap.tanduk; pengikatan tergantung koof.partisi lipid seny.di lap.tanduk
◼ Penumpukan dpt tjd akibat terikatnya seny.metabolit stlh abs.sistemik
Faktor fisiologik yang mempengaruhi
penyerapan perkutan
Keadaan dan umur kulit
Aliran darah
Tempat pengolesan
Keadaan dan umur kulit
◼ Efektifitas kulit sbg barier; dpt berkurang bila lap.tanduk rusak → permeabilitas kulit meningkat (penyakit psoriasis, eksim)
◼ Pengikisan lap.tanduk akibat plester; kec.difusi air dan seny.tertentu (ex.hidrokortison dan seny.lain) meningkat
◼ Penggunaan pel.organik; perub.tahanan kulit thd difusi surfaktan
◼ Usia kulit; menentukan permeabilitas (kulit anak lebih permeabel dibanding orang dewasa)
Aliran darah
◼ Juml./debit aliran darah; menentukan penetrasi obat ex. Kulit luka → juml.abs.>>
◼ Penyempitan pemb.darah; mengurangi kapasitas alir darah → efek depo (pemakaian lokal seny.kortikosteroid)
→ mengganggu abs. seny
mis. Abs.testosteron berkurang jika diberikan stlh pengolesan 6-metil prednisolon
Lokasi pengolesan
◼ Perbedaan ketebalan lap.tanduk →menentukan juml.abs. obat
◼ Lap.paling tipis → abs.>>
◼ Ketebalan bervariasi; 9 μ (kulit kantong zakar)- 600μ (kulit telapak tangan/kaki)
◼ Permeabilitas kulit thd seny.meningkta sec.berurutan jika dioleskan pd : telapak tangan/kaki – lengan – perut – rambut – kantung zakar
◼ Ketebalan membran → Hukum Ficks; waktu keseimbangan konsentrasi pd lap.tanduk, pengurangan aliran darah
Kelembaban dan suhu
◼ Keadaan normal; kandungan air 5-15%
◼ Kadar air dpt ditingkatkan (50%) dgn penggunaan seny.oklusif (vaselin, minyak, plester impermeabel)
→ pengembangan lap.tanduk (keratin)
◼ Lap.tanduk yg lembab; afinitas sama thd seny.hidrofil dan lipofil
◼ Pemakaian plester; tjd peningkatan suhu dan kelembaban relatif → impermeabel meningkat (hingga 17%)
◼ Pengujian in vivo : peningkatan suhu kulit susah ditentukan (tdk terlihat pengaruh nyata thd abs.)
◼ Pengujian in vitro : pengaruh suhu dpt diatur;(penelitian Blank and Schuplein; alkohol alifatik pd suhu 0⁰ -50⁰ → laju abs. meningkat dgn fungsi suhu
OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI
Faktor fisika kimia obat
• Koof.difusi
• Konsentrasi zat aktif
• Koof.partisi
Pemilihan pembawa
• Kelarutan
• Surfaktan dan emulsi
• Peningkat penetrasi (penetration enhancer)
• Ionoforesis
Optimasi ketersediaan hayati sediaan
per kutan
Tetapan difusi
Konsentrasi zat aktif dalam sediaan Koefisien partisi
Pembawa Surfaktan
Peningkat penembusan zat aktif (DMSO, DMA, DMF, dll.) Iontoforesis (untuk ion)
FAKTOR FISIKA KIMIA OBAT
◼ Koof.difusi; merupakan fungsi BM dan interaksi kimia dgn konstituen membran
- BM >> → koof.difusi <<; dpt meningkatkan koof.partisi lipid (ada kesimbangan koof.difusi dgn koof.partisi → permeabel);
- koof.partisi > ; abs.↑
- steroid homogen (ex. Oestron, oestradiol); nilai D berkurang jika polaritas molekul bertmbh → tjd ikatan energi tinggi antara zat aktif dgn kompartemen membran
- keadaan tertentu (as.stearat); pembentukan ikatan bersifat irreversibel shg proses abs.terhambat; seny,berpindh ke permukaan kulit (tjd pengelupasan)
- Jika ikatan reversibel; molekul obat perlahan dibebaskan menuju lap.plg dalam (ex.Steroid antiinflamasi dan organofosfat)
◼ Konsentrasi zat aktif
- abs. obat mengikuti Hk. Ficks; penyimpangan tjd jika obat yg diabs. merubah struktur kulit (tjd pengendapan protein kulit) - juml.yg diabs. setiap luas perm.kulit/waktu; sebanding dgn konsentrasi seny.dlm pembawa
- zat aktif dgn kons.tinggi; pengolesan pd perm.kulit tdk bisa mengikuti Hk.Ficks (perub.struktur membran akibat kons.>>, perub.koof.partisi pembawa dgn membran kulit)
- larutan encer (ex. Butanol); juml.abs.meningkat sesuai kons., samp.jumlah tertentu (kons. Abs.lbh bermakna dibanding Hk.difusi)
◼ Koofisien partisi
- berkaitan dgn kelarutan, koof.partisi zat aktif >>; afinitas thd pembawa ↑
- kaitan koof.partisi antara lap.tanduk dgn pembawa; jika koof.partisi >, afinitas thd pembawa >, maka abs.< - nilai koof.1 : afinitas thd lap.kulit dan pembawa sama; abs. berlangsung cukup baik
- penentuan koof.partisi; dgn percobaan campuran dua fase (air dan pel.organik yg tdk bercampur dgn air spt.,minyak nabati, kloroform, benzen); diperoleh nilai keseimbangan seny.pd kedua fase
- nilai koof.partisi diperoleh dgn pers.berikut :
Cp = Cs/Ce ; Cs dan Ce (konsentrasi molekul dlm pel.organik dan
air)
- koof.partisi stratum kornum-pembawa; ditentukan dgn
keseimbangan pembagian molekul, tercapai jika kontak yg lama antara lap.dgn pembawa
- Nilai koof.jg dpt mencerminkan pengikatan yg reversibel antara membran-senyawa
- Hasil penelitian (Marty and Wepierre) menyatakan; koof.partisi epidermid dan lap.tanduk merupakan faktor yg mempengaruhi abs.
◼ Afinitas molekul thd pembawa lbh kecil jika konsentrasi tinggi
◼ Aktifitas termodinamika zat aktif dlm pembawa; ditentukan koof.aktivitas dan konsentrasi seny.dlm pembawa
◼ Sebagian besar zat aktif; intensitas penyerapan dibatasi oleh permeabilitas kulit; seny. dgn aktifitas termodinamika yg besar, akan meninggikan abs.
◼ Pers.Higuchi; difusi molekul tjd krn perbedaan potensial termodinamika pembawa dgn lap.tanduk
PEMILIHAN PEMBAWA
◼ Penelitian ttg pemilihan pembawa berkaitan dgn:
- kemampuan pembawa dlm merubah struktur membran kulit dan peningkatan abs.
- kemampuan bhn aktif utk berdifusi dgn mudah ke dlm struktur kulit
◼ Pembawa dpt merubah permeabilitas kulit dlm batas fisiologis dan reversibel; meningkatkan kelembaban dan afinitas molekul pd kulit, → meningkatkan abs.
ex. Vaselin (oklusif)
Kelarutan
◼ Berkaitan dgn permeabilitas dan afinitas molekul
◼ Pers. Higuchi
Surfaktan dan emulsi
◼ Surfaktan dpt meningkatkan abs.mel.penetrasi seny.terlarut mis. Penetrasi antibakteri dpt ditingkatkan dgn penggunaan surfaktan anionik, penggunaan Na.lauril sulfat sbg pencuci kulit dpt meningkatkan abs. triklorokarbanilid
◼ Kelemahan penggunaan surfaktan; dpt menyebabkan iritasi dan kerusakan membran
Penggunaan senyawa peningkat penetrasi
◼ Bbrp sediaan dpt ditambahkan peningkat penetrasi; mengubah struktur lap.tanduk memudahkan penetrasi Cont. senyawa DMSO (dimetil sulfoksida), DMA
(dimetilasetamida), DMF (dimetilformamida)
Iontoforesis
◼ Sistem penghantaran utk seny.terdisosiasi/ion, dgn menggunakan aluran listrik lemah (0,5-1 mA/cm²; utk menghindari iritasi)
◼ Penyerapan ion dpt ditingkatkan (Kalsium, fosfat, Na., fluor)
Evaluasi biofarmasetik sediaan
perkutan
◼
Studi difusi in vitro (difusi dalam gel, difusi
melalui membran)
◼
Studi penyerapan (penentuan sisa obat
dalam sediaan, penentuan obat yang masuk
ke dalam darah, yang diekskresi)
◼
