1 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Stroke merupakan masalah kesehatan yang perlu mendapat perhatian khusus. Stroke mengakibatkan penderitaan pada penderitanya, beban sosial ekonomi bagi keluarga penderita, masyarakat, dan negara. Stroke merupakan penyebab utama kematian pada semua umur di Indonesia dengan proporsi 15,4 %. Setiap 7 orang yang meninggal, 1 diantaranya karena stroke (Kementerian Kesehatan RI, 2011).
Stroke merupakan suatu sindrom yang diakibatkan oleh adanya gangguan aliran darah pada salah satu bagian otak yang menimbulkan gangguan fungsional otak berupa defisit neurologik atau kelumpuhan saraf (Gustaviani, 2007). Stroke dapat disebabkan oleh keadaan ischemic (penyumbatan pembuluh darah oleh thromboembolic) atau hemorrhagic (perdarahan otak). Duapertiga kejadian stroke adalah ischemic dan sepertiganya adalah hemorrhagic. Pilihan terapi yang digunakan untuk penatalaksanaan stroke iskemik antara lain obat trombolitik, antikoagulan, antiplatelet, antihipertensi, dan neouroprotektif (Hananta dan Muhammad, 2011; Ramadhani dkk., 2008).
Terapi antiplatelet adalah strategi utama untuk mencegah stroke berulang pada pasien dengan stroke atau transient ischemic attack (TIA), yang direkomendasikan oleh beberapa panduan penanganan stroke, seperti yang dirumuskan oleh Chinese Guideline for Stroke, American Stroke Association, dan American Heart Association. Pedoman ini menyarankan penggunan aspirin,
2 klopidogrel, kombinasi aspirin dan dipiridamol sebagai alternatif yang bisa diterima untuk terapi awal (Huang dkk., 2013).
Aspirin merupakan antiplatelet yang banyak digunakan untuk pencegahan berulang stroke karena rendahbiaya dan profil efek samping yang dapat diterima (Huang dkk., 2013; Presley, 2014). Aspirin efektif digunakan sebagai antiplatelet untuk profilaksis serangan stroke (Awtry dan Loscalzo, 2000; Lauer, 2002; Patrono dan Rocca, 2008), bekerja melalui penghambatan siklooksigenase yang bertanggungjawab terhadap pembentukan tromboksan A2 yang merupakan aktivator agregasi platelet (Awtry dan Loscalzo, 2000; Kannan dkk., 2010).
Beberapa pendekatan formulasi aspirin dalam berbagai bentuk sediaan telah dilakukan. Formulasi aspirin dalam sediaan tablet konvensional sering menimbulkan efek iritatif di lambung. Sementara itu, formulasi aspirin dalam bentuk tablet salut enterik menyebabkan penundaan absorpsi hingga sediaan mencapai usus halus (McEvoy, 2002). Aspirin diabsorpsi secara cepat di saluran pencernaan bagian atas (Awtry dan Loscalzo, 2000), terutama di bagian pertama duodenum (Tjay dan Rahardja, 2002). Formulasi sistem floating (mengapung dalam cairan lambung) bermanfaat untuk meningkatkan bioavailabilitas aspirin (Parfitt, 1999; Suratri, 2008; Sweetman, 2009). Selama sediaan mengapung di lambung, obat dilepaskan pada kecepatan yang diinginkan. Kondisi ini dapat memperlama waktu pengosongan lambung dan mengendalikan fluktuasi kadar obat dalam plasma. Sistem floating akan mempertahankan sediaan untuk lebih lama tinggal di lambung sehingga tersedia waktu absorpsi yang cukup bagi aspirin
3 di bagian lambung dan usus bagian atas (Gopalakrishnan dan Chenthilnathan, 2011; Parfitt, 1999).
Salah satu teknik formulasi tablet floating dapat dilakukan dengan sistem effervescent dalam matrik hidrofilik. Sistem ini menggunakan prinsip reaksi effervescent antara garam karbonat/bikarbonat dan asam sitrat/tartrat untuk melepaskan CO2 yang terperangkap dalam lapisan gel hidrokoloid sehingga menurunkan gravitasi dan membuat sediaan mengapung di cairan lambung.
Methocel K4M CR® merupakan polimer hidroksi propil metil selulosa (HPMC) dengan sifat alir yang baik dan eksipien yang sesuai untuk tablet floating (Baumgartner dkk., 2000; Colorcon, 2011a). HPMC merupakan matrik hidrofilik yang digunakan secara luas pada formulasi sediaan lepas lambat karena memberikan sifat gelling agent yang baik (Patel dan Patel, 2007). HPMC mempunyai bobot jenis yang rendah sehingga dapat meningkatkan kemampuan mengapung sediaan pada cairan (air). Penggunaan beberapa jenis HPMC dilaporkan mampu meningkatkan durasi floating sediaan hingga lebih dari 8 jam (Shishu dkk., 2007).
Menurut Jain dkk. (2011) penggunaan polimer tunggal hidrofilik HPMC tidak mampu mempertahankan pelepasan tablet floating vitamin B1 hingga 12 jam, sedangkan kombinasi polimer hidrofilik HPMC dengan polimer hidrofobik etil selulosa dapat mempertahankan kemampuan mengapung sediaan. Penggunaan komponen lipofilik dengan bobot jenis < 1 akan menurunkan kemampuan penetrasi cairan ke dalam sediaan (water intake) dan memperbaiki karakter floating (Hwang dkk., 1998; Moes, 1993). Ethocel® merupakan polimer etil
4 selulosa yang bersifat hidrofob sehingga penggunaannya diharapkan mampu mempertahankan integritas sediaan tablet floating tetap utuh dalam waktu tertentu (Colorcon, 2011b; Rowe dkk., 2009) sehingga aspirin dapat dilepaskan dalam lambung dalam durasi yang diinginkan.
Natrium bikarbonat (NaHCO3) digunakan sebagai gas generating agent dalam sistem effervescent. NaHCO3 dapat menghasilkan gas CO2 ketika bereaksi dengan medium disolusi yang bersifat asam (Dave dkk., 2004; Pandey dkk., 2010). Gas yang dihasilkan diperangkap dalam gel yang dibentuk oleh hidrasi HPMC sehingga dapat menurunkan bobot jenis tablet. Ketika bobot jenis tablet kurang dari satu maka tablet dapat mengapung (Dave dkk., 2004; Patel dkk., 2011).
Pendekatan optimasi simplex lattice design (SLD) digunakan untuk mendapatkan perbandingan NaHCO3, Methocel K4M CR®, dan Ethocel® yang tepat. Penggunaan model optimasi SLD ini untuk menghindari proses coba-coba (trial and error) dalam penelitian sehingga dapat menghemat biaya dan tenaga (Ladani dkk., 2010). SLD merupakan desain optimasi yang cocok untuk mendapatkan komposisi optimum campuran eksipien tablet floating (Bolton dan Bon, 2004). Melalui suatu model statistik dalam software khusus untuk desain seperti Design Expert, SLD mampu memberikan informasi tentang interaksi faktor matrik terhadap sifat tablet floating dan dapat menentukan komposisi formula optimum yang diinginkan (Prajapati dkk., 2011).
Disolusi merupakan elemen penting dalam pengembangan obat. Disolusi adalah faktor yang menentukan absorpsi dan bioavailabilitas suatu sediaan
5 (Gordon dkk., 1994; Wells, 2002). Oleh karena itu, informasi tentang mekanisme dan kinetika disolusi aspirin dari sediaan tablet floating aspirin penting untuk memperkirakan absorpsinya. Beberapa model kinetika digunakan untuk menjelaskan disolusi obat dari bentuk sediaan lepas segera dan lepas terkendali antara lain kinetika orde 0, orde I, Higuchi, Weibull, Korsmeyer-Peppas, Hixson-Crowell, dan Hopfenberg (Costa dan Lobo, 2001; Dash dkk., 2010; Fudholi, 2013). Pemodelan data disolusi dapat dilakukan dengan program statistik profesional seperti seperti Micro-Math Scientist, GraphPad Prism, SigmaPlot, atau SYSTAT. Namun penggunaan program-program ini memerlukan pendefinisian persamaan secara manual dan nilai awal untuk tiap parameter. Program DDSolver lebih sederhana dan mudah dipakai untuk pemodelan data disolusi (Zhang dkk., 2010a). DDSolver merupakan program yang dikembangkan untuk menganalisis kinetika data disolusi dengan pendekatan regresi non linear (Murtaza dkk., 2012).
Formulasi merupakan salah satu faktor yang berpengaruh terhadap biovailabilitas dan bioekivalensi suatu produk obat (Allam dkk., 2011; Shargel dan Yu, 1999). Uji bioavailabilitas perlu dilakukan untuk mengetahui karakterisitik pelepasan formula optimum tablet floating aspirin secara in vivo dibandingkan dengan tablet salut enterik aspirin sebagai zat antiplatelet. Parameter bioavailabilitas merupakan indikator penting dalam kontrol kualitas suatu produk obat serta bermanfaat untuk memperkirakan efektivitas terapi (Bamigbola dkk., 2009). Selain itu, melalui pemodelan farmakokinetik tablet floating aspirin akan banyak memberikan informasi terkait profil obat dalam
6 tubuh. Selain dengan pendekatan kompartemen, pemodelan dengan PKSolver juga memberikan alternatif model farmakokinetik multiple site absorption untuk menganalisis profil farmakokinetik dengan puncak ganda (Zhang dkk., 2010b).
B. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian di atas dapat disampaikan rumusan masalah sebagai berikut:
1. Bagaimana pengaruh interaksi Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® terhadap sifat fisik massa tablet dan floating lag time tablet floating aspirin? 2. Bagaimana pengaruh interaksi Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel®
terhadap disolusi tablet floating aspirin?
3. Berapakah perbandingan Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® yang menghasilkan tablet floating aspirin yang optimum?
4. Bagaimana biovailabilitas relatif tablet floating aspirin formula optimum dibandingkan dengan tablet aspirin salut enterik?
C. Keaslian Penelitian
Beberapa penelitian yang telah dilakukan untuk memformulasi aspirin dalam sistem floating selama ini dilakukan dalam bentuk microsphere (Zhang dan Fan, 2010) dan tablet floating lapis ganda kombinasi dengan klopidrogel (Toma dan Khalil, 2013). Namun sejauh penelusuran pustaka yang penulis lakukan, penelitian yang menggunakan matrik Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® secara bersama-sama dengan aspirin sebagai zat aktif dalam bentuk
7 tablet tunggal belum pernah dilakukan. Adapun beberapa penelitian yang berkaitan dengan penelitian ini antara lain:
1. Formulasi tablet floating vitamin B1 menggunakan HPMC K4M, asam sitrat : NaHCO3, dan etil selulosa (Jain dkk., 2011).
2. Formulasi tablet floating propranolol HCl menggunakan HPMC, NaCMC, Carbopol dan kombinasi asam sitrat : NaHCO3 (Pandey dkk., 2010).
3. Pengembangan dan evaluasi in vitro tablet floating diltiazem hidroklorida menggunakan Methocel K100M CR dan Compritol 888 (Gambhire dkk., 2007)
4. Formulasi karbamasepin dalam sediaan gastroretentif (SLD) menggunakan HPMC, beeswax, NaHCO3, dan Ethocel® (Patel dkk., 2006).
5. Formulasi ranitidin dalam sediaan gastroretentif (SLD) menggunakan HPMC, guar gum, xanthan gum, NaHCO3, asam sitrat, dan asam tartrat (Dave dkk., 2004).
6. Formulasi dan pengembangan kapsul celecoxib dalam sediaan gastroretentif menggunakan HPMC dan Eudragit (Ali dkk., 2007).
7. Optimasi matrik tablet floating dan evaluasi waktu retensi di lambung menggunakan HPMC K4M, NaCMC, cetostearol, asam sitrat, dan NaHCO3 (Baumgartner dkk., 2000).
Penggunaan bahan matrik Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® dalam model optimasi SLD untuk mendapatkan formula optimum tablet floating aspirin belum pernah dilakukan sehingga penelitian ini berbeda dengan beberapa penelitian sebelumnya. Selain itu, penggunaan sumber asam (asam sitrat atau
8 asam tartrat) bersama-sama dengan NaHCO3 sebagai sumber basa selalu dilakukan dalam teknik formulasi tablet floating dengan sistem effervescent. Dalam penelitian ini hanya digunakan NaHCO3 yang diharapkan mampu bereaksi dengan cairan lambung buatan tanpa pepsin pH 1,2 untuk menghasilkan gas CO2.
D. Manfaat yang Diharapkan
Beberapa manfaat yang diperoleh dengan penelitian ini antara lain:
1. Bagi peneliti, diharapkan mampu meningkatkan pemahaman formulasi sediaan farmasi khususnya tentang bentuk sediaan tablet floating dan menjadi salah satu syarat untuk mencapai gelar Doktor di Program S3 Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi UGM.
2. Bagi perkembangan ilmu pengetahuan, diharapkan dapat memberikan kontribusi untuk mempercepat pengembangan ilmu pengetahuan farmasi di bidang teknologi farmasi khususnya tentang formulasi tablet floating.
3. Bagi industri farmasi, dengan diperolehnya formula optimum tablet floating aspirin maka diharapkan dapat memberikan alternatif pengembangan sediaan tablet aspirin untuk terapi antiplatelet.
4. Bagi masyarakat, dapat memberikan alternatif penggunaan sediaan tablet aspirin untuk terapi antiplatelet dalam sistem floating.
9 E. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum
Tujuan utama penelitian ini adalah untuk mendapatkan formula optimum tablet floating aspirin dengan komposisi bahan matrik Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® yang menghasilkan sifat-sifat tablet yang diinginkan.
2. Tujuan Khusus
Secara khusus penelitian ini bertujuan untuk:
a. Menentukan pengaruh interaksi Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® terhadap sifat fisik massa tablet dan floating lag time tablet floating aspirin. b. Menentukan pengaruh interaksi Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel®
terhadap disolusi tablet floating aspirin.
c. Mendapatkan formula optimum tablet floating aspirin dengan perbandingan berat Methocel K4M CR®, NaHCO3, dan Ethocel® yang tepat.
d. Menentukan bioavailabilitas relatif tablet floating aspirin formula optimum dibandingkan dengan tablet aspirin salut enterik.
