PEMODELAN INTERAKSI TURUNAN POTENSIAL
ASAM BENZOIL SALISILAT DENGAN RESEPTOR
ENZIM SIKLOOKSIGENASE – 2
ONGKI NATALIA
2443009088
FAKULTAS FARMASI
UNIKA WIDYA MANDALA SURABAYA
i ABSTRAK
PEMODELAN INTERAKSI TURUNAN POTENSIAL ASAM BENZOIL SALISILAT DENGAN RESEPTOR ENZIM
SIKLOOKSIGENASE – 2 Ongki Natalia
2443009088
Soekardjo, dkk. (2009) telah melakukan studi hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas analgesik terhadap mencit (Mus musculus) dari turunan asam benzoil salisilat. Dari empat belas senyawa yang sintesis, diketahui bahwa asam O-(3-metilklorobenzoil)salisilat memiliki aktivitas analgesik yang paling baik bila ditinjau dari nilai ED50 sebesar 15,73% mg/kgBB,
sedangkan ED50 asam asetilsalisilat sebesar 32% mg/kgBB. Karenanya
dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui pemodelan interaksi turunan potensial asam benzoil salisilat dengan reseptor enzim siklooksigenase - 2. Dilakukan pemodelan interaksi turunan potensial asam benzoil salisilat pada reseptor enzim siklooksigenase – 2 menggunakan program komputer Glide (lisensi Schrodinger). Penelitian ini dilakukan dengan mengamati perhitungan energi interaksi atau GScore dan gambaran interaksi kimia yang terjadi sehingga mendapatkan senyawa yang cukup potensial disintesis oleh peneliti selanjutnya. Dari hasil pengamatan, diketahui bahwa asam O(2trifluorometoksibenzoil)salisilat (GScore = -9.97), asam O-(2,4-dimetilbenzoil)salisilat (GScore = -9.94), asam O-(2-fluorobenzoil)salisilat (GScore = -9.62) dan asam O-(2,3-dimetilklorobenzoil)salisilat (GScore = -9.49) merupakan senyawa yang diprediksikan cukup potensial sebagai analgesik karena memiliki nilai
GScore lebih kecil dari asam O-(3-metilklorobenzoil)salisilat (-9.48) yang
sudah pernah disintesis. Interaksi pada reseptor siklooksigenase -2 adalah pada residu Tirosin 385, Leusin 531, Tirosin 355 dan Arginin 120.
Kata-kata kunci: turunan asam benzoilsalisilat, enzim siklooksigenase – 2,
ii ABSTRACT
THE MODELING INTERACTION OF
POTENTIAL DERIVATIVES OF BENZOYL SALICYLIC ACID WITH ENZYME CYCLOOXYGENASE – 2 RECEPTOR
Ongki Natalia 2443009088
The research of synthesize and Quantitative Structure Activity Relationship of Benzoil Salicylic Acid derivatives for analgesic activity in mice had been done by Soekardjo etc (2009). From the fourteen compounds that has been synthesized, it’s known that the O-(3-chlorometilbenzoyl) salicylic acid has the best analgesic activity (ED50 value was 15.73% mg/kg) while the ED50 value of acetyl salicylic acid was 32% mg/kg. Therefore it were carried out further studies to determined the modeling interactions of potential derivatives benzoyl salicylic acid with receptor enzyme cyclooxygenase - 2. The modeling interaction of potential derivatives benzoyl salicylic acid at receptor enzyme cyclooxygenase - 2 using Glide computer program (Schrodinger license). This research was done by observing the interaction energy and ligand - receptor interaction to get a potential compound to be synthesized by further research. From the observation, it’s known that the O-(2-trifluoromethoxybenzoyl)salicylic acid (GScore = -9.97), O-(2,4-dimethylbenzoyl)salicylic acid (GScore = -9.94), O-(2-fluorobenzoyl) salicylic acid (GScore = -9.62) and O-(2,3-dimethylchloro benzoyl)salicylic acid (GScore = -9.49) were the compound that predicted good potential as an analgesic because it has value of GScore is smaller than O-(3-chloromethylbenzoyl)salicylic acid (-9.48) that have been synthesized. Interaction with enzyme cyclooxygenase – 2 receptor on residues Tyrosine 385, Leusine 531, Tyrosine 355 dan Arginine 120.
Keywords: benzoylsalicylic acid derivatives, cyclooxygenase – 2 enzyme,
iii
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan rahmat-Nya, penyusunan skripsi ini dapat berjalan dengan lancar. Skripsi yang berjudul “Pemodelan Interaksi Turunan Potensial Asam Benzoil Salisilat dengan Reseptor Enzim Siklooksigenase - 2” ini disusun dan diajukan untuk memenuhi salah satu persyaratan guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi di Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya.
Skripsi ini tidak dapat terselesaikan dengan baik tanpa adanya bantuan dari berbagai pihak, karenanya pada kesempatan ini disampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada pihak-pihak yang telah membantu dalam penyusunan skripsi ini, yaitu :
1. Tuhan Yesus Kristus yang telah menyertai dan menolong saya dari awal hingga terselesaikannya naskah skripsi ini.
2. Papa, Mama, dan adik saya tercinta (Vani dan Kurniawan) yang selalu membantu, mendukung, dan mendoakan agar skripsi ini dapat berjalan dengan lancar.
3. Catherina Caroline, S.Si., M.Si., Apt. dan Prof. Dr. Bambang Soekardjo, SU., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah memberikan free license 1 bulan untuk program Schrodinger dan meluangkan waktu, tenaga, pikiran untuk menuntun dan mengarahkan dari awal hingga terselesaikannya skripsi ini.
4. Prof. Dr. Siswandono dan Dr. phil. Nat. E. Catherina W., S.Si., M.Si. selaku dosen penguji yang telah banyak memberi saran dan masukan untuk kesempurnaan skripsi ini.
5. Rektor Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya atas sarana dan prasarana yang telah diberikan.
iv
6. Martha Ervina, S.Si., M.Si., Apt. dan Catherina Caroline, S.Si., M.Si., Apt. selaku dekan dan sekretaris Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya.
7. Dr. Lannie Hadisoewignyo, M.Si., Apt selaku dosen wali yang selalu memberikan dukungan, masukan, motivasi, dan pengarahan dari awal hingga akhir perkuliahan.
8. Bapak dan ibu Dosen Fakultas Farmasi serta seluruh karyawan Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya dan petugas perpustakaan yang telah banyak membantu dalam skripsi ini.
9. Seluruh staf Tata Usaha Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya yang telah memberikan bantuan dalam pembuatan skripsi ini.
10. Teman, sahabat, kakak kos, adik kos, dosen tercinta, dan teman CG (Jeany, Edwin, Ayu, Yulianatha, Ribka, Ko Andrey, Ko Mahe, Ko Agus, Ce Day Mitra, Ce Ivonne, Ce okta, Kak Yanti, Kak Ervina, Heru, Hebby, Hutri, Ira, Ibu Sri Harti, Ce Erna, Ce Fannie, Ko Lauren, Ko Henry, Ko Denny dan Ko Dody) yang banyak memberikan dukungan dalam penulisan skripsi ini.
11. Teman-teman angkatan 2006, 2007, 2008 yang telah memberikan semangat agar skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik dan seluruh pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu.
Akhir kata, semoga penelitian ini dapat bermanfaat dan memberikan ide bagi mahasiswa dalam melakukan penelitian lebih lanjut yang berguna bagi pengembangan ilmu kefarmasian di masa depan dan dapat memberikan sumbangan yang bermanfaat bagi kepentingan masyarakat. Terima kasih.
v DAFTAR ISI
Halaman
ABSTRAK... i
ABSTRACT ... ii
KATA PENGANTAR ... iii
DAFTAR ISI ... v
DAFTAR LAMPIRAN ... vi
DAFTAR TABEL ... vii
DAFTAR GAMBAR ... viii
BAB 1. PENDAHULUAN ... 1
2. TINJAUAN PUSTAKA ... 4
2.1. Tinjauan tentang Analgetika ... 4
2.2. Tinjauan tentang Enzim Siklooksigenase – 2 ... 7
2.3. Tinjauan tentang Salisilat ... 9
2.4. Tinjauan tentang Sifat Struktural ... 17
3. METODOLOGI PENELITIAN ... 21
4. HASIL PERCOBAAN DAN BAHASAN ... 25
4.1. Analisis Energi Interaksi ... 25
4.2. Hasil Visualisasi Interaksi Senyawa ... 31
5. SIMPULAN ... 39
5.1. Simpulan ... 39
5.2. Alur Penelitian Selanjutnya ... 39
DAFTAR PUSTAKA ... 40
vi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
A. DAFTAR TETAPAN SUBSTITUEN YANG UMUM
DIGUNAKAN DALAM HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS ... 44
B. NILAI SUBSTITUEN YANG DIGUNAKAN PADA
SUBSTITUSI AROMATIK MENURUT MODEL PENDEKATAN TOPLISS ... 48
C. PARTIAL LIST OF DRUGS IN ABSORPTION AND
PERMEABILITY STUDIES (LIPINSKI) ... 49
D. GRAFIK ROC (RECEIVER OPERATIC
CHARACTERISTIC) DAN ENRICHMENT OUTPUT ... 50
E. OPTIMASI LIGAN DAN RESEPTOR ... 51
F. DATA SIFAT FISIKA KIMIA AKTIVITAS SENYAWA
TURUNAN ASAM BENZOIL SALISILAT ... 52
G. GAMBAR STRUKTUR PEMBANDING ... 54
H. GUGUS YANG MEMPUNYAI EFEK INDUKSI DAN
vii
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1. Hasil Penentuan ED50 Senyawa dengan Gugus R serta
Data Sifat Lipofilik (π), Elektronik (σm, σp, σmp) dan Sterik (Es) dari Atom atau Gugus R ... 12 2.2. Senyawa Turunan Asam Benzoilsalisilat yang dilihat
interaksinya dengan Reseptor Enzim Siklooksigenase – 2 .... 13 4.1. Energi Interaksi 14 Senyawa Turunan Asam Benzoil
Salisilat yang Sudah disintesis dengan Enzim Siklooksigenase – 2 ... 26 4.2. Energi Interaksi 46 Senyawa Turunan Asam Benzoil
Salisilat yang Belum disintesis dengan Enzim Siklooksigenase – 2 ... 27 4.3. Energi Interaksi 9 Sediaan Analgetika Paten dengan
viii
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1. Pembagian obat Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) ... 5
2.2. Jalur biosintesis prostaglandin ... 6 2.3. Visualisasi protein siklooksigenase – 2 dengan kode
1PTH ... 9
2.4. Struktur yang menggambarkan turunan asam
benzoilsalisilat ... 11 2.5. Energi van der Waals ... 17 2.6. Energi Elektrostatik ... 18 2.7. Ikatan hidrogen yang terjadi karena interaksi antara O dan
NH ... 19 2.8. Interaksi hidrofobik antara protein dengan ligan ... 19 4.1. Interaksi reseptor enzim siklooksigenase – 2 dengan
ligan asam benzoilsalisilat ... 25 4.2. Residu yang berinteraksi dengan asam
O-(2-trifluorometoksibenzoil)salisilat ... 32 4.3. Residu yang berinteraksi dengan asam
O-(2,4-dimetilbenzoil)salisilat ... 34 4.4. Residu yang berinteraksi dengan asam
O-(2-fluorobenzoil)salisilat ... 35 4.5. Residu yang berinteraksi dengan asam
O-(2,3-dimetilklorobenzoil)salisilat ... 37 4.6. Residu yang berinteraksi dengan Etoricoxib, Celecoxib,
Asam benzoilsalisilat, dan Asam O-(3-metilklorobenzoil) salisilat ... 38
