Refarat Peranan Neurotransmiter Dopamin Pada Manusia

(1)

Refarat Peranan Neurotransmiter Dopamin

pada Manusia

PENDAHULUAN

Neurot

Neurotransmransmitter itter adalaadalah h penghpenghantar antar bahan bahan kimia kimia dari dari system system saraf.saraf. Neurotransmit Neurotransmitter ter adalahadalah molekul

molekul yangdimana yangdimana harus memharus memenuhi sejumlenuhi sejumlah kriteria ah kriteria harus diklasiharus diklasifikasikan sebfikasikan sebagai neurotragai neurotransmiter.ansmiter.

Kriteria Untuk Neurotransmitter

1.

1. Mol

Mol

ekul

dis

ent

esi

s d

ala

m ne

uro

n.

2.

2. Mol

Mol

ekul dite

muk

an

dal

am

neur

on

pra

si

napt

ik

dan dile

pas

kan pada

depo

lar

isa

si dalam

jumlah yang bermakna secara fisiologis

3.

3. Jik

Jik

a

dib

eri

kan secar

a

eks

oge

n

seb

agai sua

tu obat, mole

kul eksog

en menyer

upai efek

neurotransmitter endogen.

4.

4. Ter

Ter

dapa

t

sua

tu mekan

ism

e

di dalam neur

on atau celah sina

pti

k

unt

uk menghi

lan

gkan

atau deaktifasi neurotransmitter.

11 Klasifikasi

Klasifikasi

Tiga jenis utama neurotransm

Tiga jenis utama neurotransmiter di otak adalah biogenik aminaiter di otak adalah biogenik amina, asam amino, dan peptida. , asam amino, dan peptida. AminaAmina biogenik

biogenik adalah adalah neurotransmineurotransmitter tter yang yang paling paling dikenal, dikenal, karena karena mereka mereka adalah adalah yang yang pertama pertama temukan.temukan. Tetapi, mereka merupakan zat neurotransmiter yang hanya sebagian kecil dari neuron. Neurotransmitter asam Tetapi, mereka merupakan zat neurotransmiter yang hanya sebagian kecil dari neuron. Neurotransmitter asam ami

amino no terlterlambaambat t untuk untuk diteditemukamukan, n, teruterutamtama a karekarena na kesulkesulitan dalam itan dalam memmembedabedakan kan asam amino asam amino yang adayang ada sebagian besar protein dari asam amino sama bertindak terpisah sebagai neurotransmitter. Neurotransmitter sebagian besar protein dari asam amino sama bertindak terpisah sebagai neurotransmitter. Neurotransmitter asam amino ditemukan lebih dari 70% dari

asam amino ditemukan lebih dari 70% dari neuron. Neurotransmiteneuron. Neurotransmiter peptida adalah Intermediate sedang dalamr peptida adalah Intermediate sedang dalam hal persentase neuron yang berisi neurotransmitter tipe itu, tapi mereka jauh melampaui dua kategori lainnya hal persentase neuron yang berisi neurotransmitter tipe itu, tapi mereka jauh melampaui dua kategori lainnya dalam jumlah tipis (sekitar 200 hingga 300 dari neurotransmiter dari jenis telah putatively diidentifikasi). dalam jumlah tipis (sekitar 200 hingga 300 dari neurotransmiter dari jenis telah putatively diidentifikasi). Krit

Kriteria eria neurneurotraotransmitnsmiter er penuh penuh telatelah h terpterpenuhenuhi i hanyhanyaa

beberapa

peptida

tersebut

saat

ini.

Namun

demik

ian,

bukti yang

menunj

ukkan

bahwa neurotrans

mite

r

pepti

da

putat

if,

pada

kenyat

aannya,

neurotransmiter umumnya kuat.

11 Neurotransmisi Kimiawi

Neurotransmisi Kimiawi

Neurotransmisi kimi

Neurotransmisi kimiawi adalah suatu proses yaawi adalah suatu proses yang ng melibatkamelibatkan pelepasan neurotran pelepasan neurotransmitter olehnsmitter oleh satu neuron

satu neuron danmengikadanmengikat molekul t molekul neurotransmineurotransmiter denganter dengan res

resepteptor or padpada a neuneuron ron lailain. n. ProProses ses neuneurotrotranransmismisi si kimkimia ia didipenpengargaruhi uhi oleolehobhobat at yanyang g palpaling ing babanyanyak k digu

digunakanakan n daladalam m psikipsikiatriatri. . SemuSemua a obat obat antiantipsikopsikotik tik dengdengan an pengpengecuaecualialian n clozclozapinapine e (clo(clozarilzaril), ), diandianggapggap m

meennuunnjjuukkkkaan n eeffeekknnyya a ddeennggaan n mmeenngghhaammbbaat t rreesseeppttoor r dodoppaammiinne e ttiippe e 22 (D

(D22); ); hamhampir pir semsemua ua antantideideprepresansanmemenunnunjukjukkan kan efeefeknyknya a dedengangan n memeninningkagkatkatkan n jujumlamlah h serserotootonin nin atatauau

norepinefrin atau keduanya dalam celah sinaptik dan hamper s

norepinefrin atau keduanya dalam celah sinaptik dan hamper semua ansiolitik dianggap menunjukkan efeknyaemua ansiolitik dianggap menunjukkan efeknya pada reseptor GABA

(2)

Neuromodulator dan Neurohormon

Kata yang paling sering digunakan untuk menunjukkan sinyal kimia yang mengalir antara neuron adalah neurotransmitter, meskipun kata-kata dan neurohormonnya neuromodulators juga digunakan dalam beberapa kasus untuk menekankan karakteristik khusus. Berbeda dengan efek bersifat langsung dan singkat

dari sebuah neurotransmitter, neuromodulator, sebagai namanya, memodulasi respon neuron terhadap neurotransmitter. Efek modulasi juga ditemukan untuk jangka waktu yang lebih lama dari

biasanya untuk suatu molekul neurotransmiter un. Dengan demikian, suatu zat neuromodulasi mungkin memiliki efek pada neuron selama jangka waktu yang panjang, dan efek yang mungkin lebih terlibat dengan fine(tuning)dibandingkan dengan mengaktifkan atau langsung menghambat generasi dari sebuah potensial aksi. neurohormon A dibedakan oleh kenyataan bahwa ia dilepaskan ke dalam aliran darah bukan ke dalam ruang extraneuronal di otak. Setelah dalam aliran darah, neurohormon kemudian dapat berdifusi ke ruang extraneuronal dan memiliki efek pada neuron.1

Gambar 1: Neurotransmiter dengan lokalisasi diskrit dalam otak.

A). Struktur kimia dari dopamin neurotransmitter monoamina dan gambar skematik lokalisasi dopamin- mengandung neuron dalam otak manusia dan tikus dan situs mana yang mengandung dopamin akson ditemukan.

B). Struktur kimia serotonin neurotransmitter monoamina dan peta yang menunjukkan lokasi otak serupa sel serotonin yang mengandung danakson mereka.2

(3)

DEFINISI DAN METABOLISME DOPAMIN

Dopamin adalah sebuah neurotransmitter yang terjadi dalam berbagai macam hewan,

termasuk vertebrata dan invertebrata. Di otak, fungsi phenethylamine ini sebagai

neurotransmitter, mengaktifkan lima jenis reseptor dopamin-D1, D2, D3, D4, dan D5-dan varian

mereka. Dopamin diproduksi di beberapa daerah otak, termasuk nigra substantia dan daerah

tegmental ventral. Dopamin juga neurohormon yang dilepaskan oleh hipotalamus. Fungsi

utamanya sebagai hormon adalah untuk menghambat pelepasan prolaktin dari lobus anterior

hipofisis.

3

Pada tahun 1950 Dopamin berhasil diidentifikasikan sebagai neurotransmitter potensial,

banyak penelitian dan penemuan yang berhubungkan dengan neurotransmitter ini. Salah satunya

adalah ditemukannya peranan dopamine pada penyakit Parkinson dan hal ini mendorong

penemuan Levodopa yang merupakan prekussor metabolic dopamine untuk menyembuhkan

penyakit Parkinson. Meskipun jumlah neuron dopamine sedikit kurang dari per 100.000 neuron

di otak namun dopamine meiliki peranan penting pada berbagai system saraf pusat. Peranan

dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai meregulasi status

emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis. Dopamine mempunyai peranan

penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku. Berbagai obat utama untuk mengatasi

gangguan psikiatri seperti : psikosis, gangguan fungsi kognitif, gangguan kesadaran (migraine)

bekerja melalui berbagai jalur dopamine ini. Beberapa kondisi penyakit seperti : Parkinson,

gangguan perilaku hiperaktif, skizofreni dan adiksi obat, semuanya mempunyai mekanisme dasar

proses neuronal yang sama, yaitu berkaitan dengan dopamine.

4

Dopamin merupakan kelompok neurotransmitter katekolamin. Jumlah total neuron dopaminergik di otak manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus olfaktorius diperkirakan berjumlah antara 300.000 sampai dengan 400.000. nukleus dopaminergik yang utama dijumpai pada substansia nigra pars compacta, daerah segmental sentral, dan nucleus arcuatus. Dari substansia nigra dan daerah sgmental sentral neuron tersebut akan berproyeksi kedaerah mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum.5

Dopamin disintesis dari tyrosine di bagian terminal presinaps untuk kemudian dilepaskan ke celah sinaps. Langkah pertama sintesis dopamin adalah proses uptake asam amino L-tyrosine dari aliran darah. Tyrosine akan dikonversi menjadi 3-4-dihidroxyphenylalanine (L-DOPA) oleh enzim tyrosine hydroxylase, dan kemudian L-DOPA dikonversi menjadi dopamin oleh enzim dopa decarboxylase. Dopamin disimpan dalam granula-granula di ujung presinaptik saraf, dan akan dilepaskan apabila ada ransangan. 5

Dopamin yang dilepaskan dicelah sinaps dapat mengalami satu atau lebih keadaan berikut :

1. Mengalami pemecahan oleh enzim COMT/Catechol-O-Methyl-Transferase atau enzim MAO/Monoamine Oxidase.

2. Mengalami difusi dari celah sinaps, 3. Pelepasan di pengaruhi ion kalsium. 4. Mengaktivasi reseptor pre sinaptik 5. Mengaktifasi reseptor post sinaptik

(4)

Ada 4 jalur utama dopamine.

1. Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental

batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. Jalur ini di duga sangat

berperan terhadap perilaku emosional, khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas

dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif psikosis.

4

2. Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral tegmental

batang otak (berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan

pada jalur ini di duga berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan

gejala negative psikosis.

4

3. Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang otak

yang menuju ke ganglia basal atau striatum. Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal

yang berfungsi mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan seperti

penyakit Parkinson.

4

4. Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron preifentikuler ke

hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara

fisiologis menghambat sekresi prolactin.

4

Reseptor Dopamin

Ada lima subtype reseptor dopamine, kelima subtype dapat dimasukkan kedalam dua kelompok. Dalam kelompok pertama reseptor D1dan D5menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein

G stimulator, GS. reseptor D5hanya baru saja ditemukan, dan kurang diketahui tentang sifatnya dibandingkan

tentang reseptor D1. Kelompok reseptor dopamine kedua terdiri dari reseptor seperti (D2, D3dan D4). Reseptor

D2menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G inhibitor dan beberapa data menyatakn

bahwa reseptor D3dan D4bkerja secara bersamaan. Satu perbedaan antara reseptor D2, D3, D4adalah distribusi

yang berbeda. Reseptor 3 terutama konsentrasi di nucleus akumbens. Disamping ada daerah lainnya dan reseptor D4terutama terkonsentrasi dikorteks frontalis, disamping ada pada daerah lainnya. Dimasa lalu

potensi senyawa antipsikotik telah dihubungkan dengan afinitas untuk reseptor D2. Adalah dimungkinkan

untuk mempelajari apakah antagonis spesifik untuk reseptor D3dan D4akan merupakan antipsikotik yang lebih

sedikit dibandingkan denga natagonis reseptor D2.5

Variasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam amino DNA. Reseptor D2memiliki 2 bentuk isoform

yaitu D2short dan D2long. Peransangan reseptor D2post sinaps akan meransang proses interseluler. Secara

fungsional tidak ada perbedaan antara kedua bentuk reseptor D2yang isoform tersebut. Pemahaman akan

fungsi masing-masing reseptor akan berguna dalam aplikasi klinik terapi.5

Reseptor dopaminergik D2dapat berperan sebagai autoreseptor yang dimana terletak di pre sinaps dan

post sinaps. Dopamin yang dilepaskan dari terminal saraf dapat mengaktivasi reseptor D2_{pada terminal pre}

sinaptik yang sama, dan akan mengurangi sintesis atau pelepasan dopamin yang terlalu berlebihan, sehingga reseptor D2akan berperan sebagai mekanisme umpan balik (feedback) negatif yang dapat memodulasi atau

(5)

FUNGSI DOPAMIN

Precursor NE ini mempunyai kerja lansung pada reseptor dopaminergik dan adrenergic, dan dapat melepaskan NE endogen. Pada kadar rendah, dopamine bekerja pada reseptor dopaminergik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesenterm dan pembuluh darah koroner. Stimulasi reseptor β1menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi adenilsiklase. Dengan demikian infuse dopamine dosis rendah akan meningkatkan aliran darah ginjal, laju filtrasi glomerulus dan ekskresi Na+

. pada dosis yang lebih tinggi, dopamine meningkatkan kontraktilits miokard melalui aktivasi reseptor β1. Dopamine juga melepaskan NE endogen yang menambah efeknya pada jantung. Pada dosis rendah sampai sedang, resistensi perifer total tidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamine mengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesentirium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat-tempat lain. Dengan demikian dopamine meningkatkan tekanan sistolik dan nadi tanpa

mengubah tekanan diastolic (atau sedikit meningkat)

Akibatnya, dopamine terutama berguna untuk keadaan curah jantung rendah disertai dengan gangguan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan hipovolemik. Pada kadar yang tinggi dopamine dapat menyebabkan vasokontriksi akibat aktivasi reseptor α pembuluh darah. Karena itu bila dopamine digunakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan fungsi ginjal harus dimintor. Reseptor dopamine juga terdapat di otak, tetapi dopamine diberikan IV, tidak menimbulkan efek sentral karena obat ini sukar melewati sawar darah otak.7

Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai

meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis. Dopamine

mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku.

7

PSIKOPATOLOGI DOPAMIN

Hipotesis dopamine pada manusia terutama pada pasien skizofrenia berkembang dari pengamatan bahwa obatyang menghambat reseptor dopamine seperti : haloperidol mempunyai aktifitas antipsikotik dan

obat yang mengstimulasi aktivitas dopamine seperti : amphetamine dapat menginduksi gejala psikotik pada orang yang nonskizofrenia jika diberikan dalam dosis tinggi. Hipotesis dopamine tetap merupakan hipotesis neurokimiawi yang utama pada skizofrenia. Suatu serial penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi plasma HVA, pada kenyataannya menurun pada benyak pasien skizofrenik yang berespon terhadap obat

antipsikotik. Masalah utama pada hipotesis tersebut adalah bahwa penghambatan reseptor dopamine menurunkan gejala psikotik pada hamper setiap gangguan, seperti psikosis yang berhubungan tumor otak dan psikotik yang disertai dengan mania. Jadi, beberapa kelainan neurokimiawi yang masih belum dikenali dalam

skizofrenia mungkin bersifat unik untuk masing kondisi.1

Dopamine juga terlibat dalam psikofisiologi gangguan mood. Aktifitas dopamine dapat rendah pada Depresi dan Mania. Observasi bahwa L-dopa dapat menyebabkan mania dan psikosis pada beberapa pasien parkinsonisme mendukung hipotesis tersebut. Beberapa penelitian telah menemukan kadar metabolit dopamine

yang rendah pada pasien Depresi.1

Ada juga peranan dopamine pada gangguan spectrum autistic, yang dimana adanya gangguan system neurotransmitter ysng berhubungan gejala gangguan perilaku. Berbagai penelitian terdahulu memperlihatkan adanya disfungsi system neurokimiawi pada penderita autism meliputi system dopamine, norepinefrin dan

(6)

serotonin. Gangguan system neurokimiawi tersebut berhubungan dengan perilaku agresif, obsesif kompulsif dan stimulasi diri sendiri (self stimulating) yang berlebih. Peranan gangguan dopamine pada autism sering didasarkan pada pengukuran kadar HVA- suatu metabolit dopamine dan percobaan pemberiaan oba-obat agonis dopamine. Sebagian penelitian terdahulu menunjukkan kadar HVA (homovanillic acid) ditemukan lebih tinggi pada anak autisme yang gejala stereotipiknya lebih berat. Pemberian obat agonis dopamine memperburuk gejala stereotipi, agitasi dan hiperaktivitas pada anak autism.5

Gambar. 2. Obat yang bekerja pada sistem Dopaminergik.8

KESIMPULAN

Dopamin adalah sebuah neurotransmitter yang terjadi dalam berbagai macam hewan, termasuk vertebrata dan invertebrata. Di otak, fungsi phenethylamine ini sebagai neurotransmitter, mengaktifkan lima jenis reseptor dopamin-D1, D2, D3, D4, dan D5-dan varian mereka. Dopamin diproduksi di beberapa daerah

otak, termasuk nigra substantia dan daerah tegmental ventral. Dopamin juga neurohormon yang dilepaskan oleh hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon adalah untuk menghambat pelepasan prolaktin dari lobus anterior hipofisis. 1

.

Dopamine mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku.

Berbagai obat utama untuk mengatasi gangguan psikiatri seperti : psikosis, gangguan fungsi

kognitif, gangguan kesadaran (migraine) bekerja melalui berbagai jalur dopamine.

Dopamine juga

terlibat dalam psikofisiologi gangguan mood. Aktifitas dopamine dapat rendah pada Depresi dan Mania. Observasi bahwa L-dopa dapat menyebabkan mania dan psikosis pada beberapa pasien parkinsonisme mendukung hipotesis tersebut. Beberapa penelitian telah menemukan kadar metabolit dopamine yang rendah pada pasien depresi.4