STUD1 PERBANDINGAN PENGOBATAN HALOFANTRIN ANTARA
PENDERXTA MALARIA FALSIPGRUM TANPA KOMPLIKASI YANG'
IN VITRO SENSITIF DENGAN YANG RESISTEN KLOROKUIN
Emiliana 'I'jitral, Sri 0emijati2, Wita pribadi2, P.R. Arbani3, Ali ~ o m z a n ~ , Marvel knnyl dan Hariyani ~ a r w o t o l
.
ABSTRACTHalofanbine study on uncomplicated falciparum malaria patientr was carried out at
ITCI
hospital in Balikpapan, East Kalimantan, Indonesia in 1990-4991. This study was conducted to compare the efficacy and safely of halofantrine on in vitro sensitive and resistant chloroquine falciparum .malanana patients.Of the 80 patients selected according to
WHO
criteria for in vivo and in vitm drug sensitivity test and treated orally with 500 mg halofanbine 6 hourly for 3 doses, only 46 patients could be further anahzed as the in vitm sensitive p u p (19) and resistant p u p (27).On admission, no significant different findings were noted in characteristics, clinical symptoms and signs, huematological and biochemical parameters between the sensitive and resistant p u p s except thrombocyte and creatinine. Clinical symptoms more frequently encountered were headache (92,6-loo%), fever (789- 92,6%), chills (789-85,2%) and nausea or / and vomiting (579- 63%). There were no significant differences between the sensitive and resistant p u p s in cure rate (100% and 96,3%), fever clearance time (171
+
3,5 h and 21,8+
4,6 h ) and parasite clearance time (51,6+
2,8 h and 66,9+
151 h). When the patients were dischargect, the huematological and ' biochemical parameters showed normal values, except thrombocyte, but the differences betweenthose p u p s were insignificant.
This study showed that halofantrine is eflective and safe both for treatment on in vitro sensitive chloroquine falciparum malaria patients and for treatment on in vitro resistant chloroquine falciparum malaria patients.
PENDAHULUAN kasus resistensi ditemukan sebagai akibat
Penyebaran dan penggunaan obat penggunaan obat anti malaria yang tidak tepat. antimalaria sudah tidak terkendali. Dengan Plasmodium falcipamm resisten terhadap demikian tidak mengherankan semakin banyak klorokuin telah ditemukan di 27 propinsi
1 Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Depkes RI. 2 Bagian Parasitologi, FKUI, Jakarta.
3 Direktorat Jenderal PPM-PLP, Departemen Kesehatan RI.
Studi pabsndingsn pengobatan
-
biiii Tjitra n a llndonesial dan di 11 propinsi ternyata telah resisten mu~tidrud. Hal ini rnenyebabkan pengobatan malaria falsiparum. resisten klorokuin merupakan masalah penting dalarn pemberantasan malaria.
Halofantrin merupakan obat anti malaria yang bersifat skizontosida darah untuk ke 4 spesies plasmodium manusia dan belum terdaftar di Indonesia. Obat ini mulai banyak dibiwakan dan diteliti sebagai obat alternatif untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi yang resisten klorokuin. Halofantrin tidak diberikan pada bayi, wanita hamil dan 'menyusui karena bersifat embriotoksik. Pada penelitian klinis halofantrin ternyata aman untuk d&nakan3.
Penelitian ini merupakan bagian dari penelitian "Pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi dengan halofantrin di daerah resisten klorokuinl*. Dari penelitian ini dapat dibandingkan efikasi dan keamanan halofantrin antara penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif dengan yang resisten klorokuin.
BAHAN DAN CARA Tempat dan waktu
Uji klinik dilakukan di Rumah Sakit International Timber Corporation Indonesia (ITCI), Balikpapan, Kalimantan Timur, pada tahun 1990-1991.
Pemilihan penderita
Dipilih penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang telah memenuhi
persyaratan tes sensitivitas obat antimalaria in
vitro dan in vivo menurut WHO' yaitu :
1. Umur 13
-
60 tahun.2. Menderita infeksi tunggal P. falcipamm dengan bentuk aseksual
3. Tidak menderita sakit berat atau penyakit lain.
4. Tidak hamil atau menyusui.
5. Dapat minum obat.
6. Tidak minum obat anti malaria dalam 2
minggu terakhir yang dibuktikan dengan
tes urine Dill-Glazko dan Lignin.
7. Penderita bersikap kooperatif.
Perawatan
Semua penderita yang terpilih dirawat di rumah sakit yang bangsal dan semua jendelanya tertutup kasa, dan daerah sekitarnya disemprot secara rutin dengan D D T selama waktu penelitian. Mereka dirawat selama 3-5 hari sampai sembuh secara klinis dan parasitologis,
dan diikuti perkembangannya sampai 28 hari. Setiap penderita mempunyai buku status sendiri
dan harus menandatangani surat persetujuan (infomed consent) untuk mengikuti penelitian sampai selesai.
Jenis pemeriksaan
Sebelum diobati, penderita diperiksa secara klinis, parasitologis serta dilakukan pemeriksaan laboratorium yaitu pemeriksaan rutin darah (hemoglobin, eritrosit, trombosit. leukosit, dan hitung jenis) dan kimia darah (bilirubin, protein, fosfatase alkali, SGOT, SGPT, glukosa, ureum dan kreatinin). Selain itu juga dilakukan tes sensitivitas in-vitro
terhadap klorokuin dengan menggunakan kit Pengobatan kasus yang relaps
W H O . Plasmodium falciparum dinyat akan Untuk kasus relaps, pengobatan diulang resisten terhadap klorokuin, bila masih ada
dengan hdofantri. dan diikuti perkembangan-
p e m b e n t u k a n skizon p a d a konsentrasi
nya selama 14 hari Bila tetap resisten, diobati klorokuin > = 8 p.mof.
dengan Fansidar dosis tunggal 3 tablet. Selama perawatan, setiap penderita
diikuti perkembangan klinisnya, diperiksa suhu pada pukul 6.00,10.00,14.00,18.00 dan 22.00. Pemeriksaan parasitologis dilakukan setiap 12 jam sampai negatif 3 kali berturut-turut. Setiap keluhan dan tanda-tanda klinis dicatat dalam status, dan selama perawatan tidak diberikan obat apapun kecuali kompres.
Pengobatan
Delapan puluh penderita yang terpilih diobati dengan halofantrin ( ~ a l f a n ) ~ , dosis tunggal 500 mg (2 tablet), per oral, tiap 6 jam dengan dosis total 1500 mg.
Pemeriksaan ulang
Sebelum p e n d e r i t a dipulangkan, dilakukan pemeriksaan laboratorium ulang yaitu pemeriksaan rutin darah dan kimia darah. Mereka dibekali roboransia (multivitamin) dan kelambu yang telah dicelup deagan permetrin untuk dipakai setiap malam, minimal sampai penelitian ini selesai. Penderita juga diingatkan untuk tidak minum obat anti malaria selama dalam pengawasan penelitian. Pada hari ke 7, 14,21 dan 28 darahnya diperiksa ulang terhadap parasit malaria.
Analisis data
Data diolah dan dianalisis denganbantuan komputer dan memakai piranti d-Base dan SPSS, serta men-akan t-tes dan x2-tes.
H A S I L
Tes sensitivitas in vitro
Dari 80 penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang terpilih, hanya 46 kasus yang dapat dianalisis lebih lanjut yaitu yang dapat diteliti sampai hari ke 28 dan yang berhasil dilakukan tes sensitivitas in-vitro terhadap klorokuin. Didapatkan 19 kasus sensitif dan 27 kasus resisten terhadap klorokuin.
Karakteristik penderita
Kelompok penderita malaria yang in vitro sensitif klorokuin berumur antara 18-35 tahun, 89,5% (17119) penderita adalah laki-laki, semuanya merupakan pendatang dan pekerja
di hutan, 89,5% (17119) pernah menderita sakit malaria, datang dengan suhu tubuh rata-rata (37,2 +0,2)O~ dan kepadatan parasit rata-rata (15.048
+
2.983)lul (Tabel 1).Swdi perbandingan pengobatan ..-. Emiliana Tjitra ctal
Tabel 1. Karakteristik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin di RS ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun 1990/1991.
Jumlah kasus sensitif = 19 * * Jumlah kasus resisten = 27 TB = Tidak Bermakna (p > 0,05).
Kelompok penderita malaria yang in vitro resisten klorokuin berumur antara 16
-
57 tahun, 96,396 (26127) penderita adalah laki-laki, hampir semuanya yaitu 96,3% (26127) merupakan p e n d a t a n g d a n semuanya merupakan pekerja di hutan, datang dengan suhu tubuh rata-rata (38,4+
0 , 4 ) O ~ dan kepadatan parasit rata-rata (21.093 +5.942)/uI (Tabel 1).Diantara ke 2 kelompok tersebut tidak ditemukan perbedaan karakteristik penderita malaria falsiparum yang bermakna (p >0,05).
No. Kamkteristik
1. Umur (X
+
SE) tahun 2. S e x = L : P3. Pekerjaan = peke j a di hutan : penduduk
4. Asal = asli : pendatang 5. Pernah sakit malaria : tidak
6. Suhu = (%
+
SE) " C7. Kepadatan parasit = (ST
+
SE)/ulGejala klinik
Gejala klinik pendcrita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang sering dijumpai baik pada kelompok yang in vitro sensitif klorokuin maupun pada yang in vitro resisten klorokuin adalah sakit kepala (100% dan 92,6%), demam atau panas (78,9% dan 92,6%), menggigil (78,9% dan 85,2%) dan mual atau muntah (57,9% dan 63,0%).
Gejala klinik antara ke 2 kelompok tersebut tidak ditemukan perbedaan bermakna (Tabel 2). Resisten "* klorokuin 25,8 0,4 26 : 1 27 : 0 1 : 2 6 20 : 7 38,4 k 0,4 21.093 f 5.942 Sensitif* klorokuin 249 f 00,3 17 : 2 19 : 0 0 : 1 9 17 : 2 37,2 k 0,2 15.048 f 2.983
Bul. Penelit KesehaL 21 (1) 1993 25
p < 0,05 TB TB TB TB TB TB TB
Studi perbandingan pengobatan ... Emiliana Tjitra era1
Tabel 2. Gejala klinik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin di
RS
ITCI, Kenangan, Balikpapan, tahun 199011991.* Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Pemeriksaan laboratorium pada s a a t masuk rumah sakit.
p < 0,05 TB TB TR TB TB TB TB TB TB TB TB No. Gejala klinik
1. Panasldemam 2. Menggigil 3. Sakit kepala 4. Berdebar 5. Sesak 6. Anemla 7. Janudice 8. Perdarahan 9. Muatlmuntah 10. Diare 11. Oliguria
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia d a r a h d a r i kelompok p e n d e r i t a malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif klorokuin menunjukkan nilai rata-rata normal kecuali nilai rata-rata trombosit yang sedikit di bawah normal yaitu (184.300
+
8.281)/mm3 (nilai normal trombosit di R.S ITCI= > 200.000/mm3). Demikian pula hasil pemeriksaan darah dari kelompok yang in vitro resisten klorokuin menunjukkan nilai rata-rata normal kecuali nilai rata-rata bilirubin dan kreatinin sedikit di atas normal yaitu (1,l
+
Sensitif klorokuin (%) 15 (78,9) 15 (78,9) 19 (100) 0 (0) 0 (0) 1 (53) 1 (53) 1 (5,3) 11 (57,9) 2 (10S) 1 (5,3) TB = Tidak Bermakna @>0,05). Resisten " klarokuin (%) 3 (92,6) 23 w 2 ) 3 (92,6) 2 (794) 1 (397) 2 (7,4) 2 (7,4) 0 (0) 17 (63,O) 6 (242) 4 (143)
O,l)mg% dan (1,3
+
O,l)mg% (nilai normal bilirubin < = 1 mg% dan kreatinin < = 1,l mg%)-Hanya pada nilai rata-rata trombosit dan kreatinin ditemukan perbedaan bermakna antara kelompok penderita yang in vitro sensitif dengan yang resisten klorokuin (Tabel. 3).
Efikasi halofantrin.
Angka kesembuhan halofantrin pada kelompok penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif klorokuin dan resisten klorokuin tidak berbeda bermakna yaitu 100% (19119) dan 96,3% (26127).
Tabel 3. Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat masuk RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Walikgapan tahun 199QI1991.
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Waktu bebas panas yang dibutuhkan oleh penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitm sensitif klorokuin antara 0-48 jam dengan nilai rata-rata (17,l
+
3,5) jam, sedangkan kelompok yang in vitro resisten klorokuin memerlukan waktu lebih banyak yaitu antara 0-72 jam dengan nilai rata-rata (21,B &4,6) jam. Walaupun demikian waktu bebas panas yang dibutuhkan antara ke 2 kelompok tersebut tidak berbeda bermakna (Tabel 4).
Waktu bebas parasit yang dibutuhkan oleh penderita yang in vitm sensitif klorokuin antara 24-72 jam dengan nilai rata-rata (51,6
+
2,s) jam, sedangkan kelompok yang in vitro resisten klorokuin juga membutuhkan waktu lebihp < 0,05 TB TB B IT3 TB TF3 TB TI3 TB TB TI3 B
No. Jenis pemtrihaan
1. Hemoglobin (g%) 2. Eritrosit (jutalmrn3) 3. Trombosit ( lmm3) 4. Leukbsit ( /mm3) 5. Billirubin total (mg%) 6. Brotein(gCT0) 7. SGOT (IU) 8. SGPT (IU) 9. Fosfatase-alkali (IU) 10. Glukasa (mg%) 11. Ureurn (rng%) 12. Kreatinin (mgCTo)
TB = Tidak Bennakna @ > 0,OS)
B = Bermakna (p<0,05).
banyak yaitu 36-96 jam dengan nil& rata-rata (66,9
+
12,l) jam. Walaupun demikian waktu bebas parasit yang dibutuhkan antara ke 2 kelompok tersebut tidak berbeda bermakna (Tabel 4). Sensi tip klomkuin(XL
SE) 150 A 0 4 J,9S 0,02 184.300 8.281 7.225 & 627 0,9 L 0,l 7,4 AL 0 2 13,2 L 2,l 11,8 L 1 3 150,l L 2,9 81,2 ;t 6,4 34,7 L 3,3 1,O 0,l Keamanan halofantrin.Dari hasil pemeriksaan darah rutin clan kimia darah pada saat keluar rumah sakit (selesai pengobatan) menunjukkan nilai rata- rata normal kecuali nilai rata-rata trombosit yang sedikit di bawah normal (&mm3) baik pada kelompok yang in v i m sensitif klorokuin maupun yang resisten klorokuin (Tabel 5).
I Resisten * * klomkuin
(X
SE) 13,2 0,3 3,97 f 0,07 210.480 ;t 8.341 6.684 ;t 358 1,l L o , 1 7,o ;t 0,1 174 L 18,6 & 4,4 162,8 12,8 9 ~ ~ 9 L 4 2 39,2 & 7,O 1,s 0,lTabcl 4. Hasil pengobatan halofantrin dari penderita malaria falsiparum tanpa Lomplikasi yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin di
RS
ITCI, Kenangan, Balikpapan, tahun 1990/1991.Jumlah kasus sensitif = 19 TB = Tidak Bennakna @ > 0,05).
* * Jumlah kasus resisten = 27
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat keluar rumah sakit dari ke 2 kelompok penderita malaria tersebutpun tidak ditemukan perbedaan bermakna (Tabel
5).
PEMBAHAsAN
Penelitian ini dilakukan t e r h a d a p penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi dengan karakteristik dangejala klinis yang tidak berbeda bermakna antara kelompok yang in vib-o sensitif dan kelompok resisten klorokuin. Pada saat masuk rumah sakit, nilai rata-rata trombosit sedikit lebih rendah dari normal pada kelompok sensitif clan berbeda bermakna lebih rendah dibandingkan kelompok yang resisten klorokuin. Demikian pula nilai rata-rata kreatinin sedikit lebih tinggi dari normal pada kelompok resisten dan berbeda bermakna lebih tinggi dibandingkan kelompok yang sensitif klorokuin. Hal ini merupakan kelainan umum yang dapat terjadi pada malaria
seperti yang ditemukan oleh peneliti-peneliti lain64.
Pada penelitian ini, efikasi halofantrin pada kelompok yang in vitro resisten dan sensitif klorokuin sama baiknya. Walaupun di
Thailand halofantrin menunjukkan efikasi yang rendah9, p a d a beberapa uji klinik lain, halofantrin juga menunjukkan efikasi yang baik pada penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang sensitif klorokuin maupuh yang
resisten klorokuin dan resisten r n ~ l t i - d r u ~ ~ ~ - l ~ . Angka kesembuhan kelompok yang in
vitm sensitif klorokuin adalah 100 %, sedangkan kelompok yang in vitro resisten klorokuin adalah %,3 % dimana ditemukan 1 kasus relaps derajat I kasep. Kasus tersebut diperkirakan bukan merupakan infeksi ulang karena telah dilakukan usaha pencegahan terjadinya infeksi ulang dengan anjuran tidak keluar malam, tidur memakai kelambu yang telah dicelup dengan permetrin dan tidak minum obat antimalaria
Tabel 5. Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat keluar
RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in viIro sensitif dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun 199011991.
Jumlah kasus sensitif = 19 * * Jumlah kasus resisten = 27
No. Jenis pemeriksaan
1. Hemagbbin (go) 2. Eritrosit (jutafmm3) 3. Trombosit ( /mm3) 4. hukosit ( Imm3) 5. Biltirubin total (mm) 6. Protein (g%) 7. SGOT (IU) 8. SGPT (IU) 9. Fosfatase-alkali (IU) 10. Glukosa ( m e ) 11.
ureum
( m ~ o o ) 12. Kreatinin (rngO/o)selama penelitian. Di beberapa daerah endernis malaria yang sangat resisten terhadap klorokuin, halofantrin dengan dosis yang sama memberi angka kesembuhan 87,5 % ( ~ i ~ e r i a ) ' ~ , 98,8 %
hailan and)"
dan 100 % (F! ~olomon)'~.Waktu yang dibutuhkan oleh kelompok yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin untuk bebas panas (17,l 3,5 dan 21,8 4,6 jam) dan bebas parasit (51,6 2,8 dan 66,9 12,l jam) tidak berbeda bermakna. Peneliti-peneliti lain juga mendapatkan waktu bebas panas antara 20,7
-
85,07 jam dan waktu bebas parasit antara 33,6-
754 jam 13-17. TB = Tidak Bermakna (P>0,05). Sensitif* ldorokuin(K
L SE) lf,6 f 0,9 3.60 0,Ol 180.350 16.658 6.750 ;t 280 '44 rt 0,1 54 A 0 7 15,O 4,8 II93 L &-5 120,6 ;t 21,6 609-5 k 83 203 L 2,9 ($8 _t 0,lmual, berdebar, pusing dan gatal yang bersifat ringan dan sembuh tanpa pengobatan4'14. Dari data klinis dan laboratoris penelitian ini, halofantrin tidak menirnbulkan keluhan dan kelainan fungsi hati clan ginjal. Kedua kelompok tersebut pada saat sembuh secara klinis dan parasitologis, menunjukkan nilai kimia darah yang normal dan tidak berbeda bermakna kecuali nilai trombosit yang sedikit menurun yang dapat terjadi pada penderita malaria dan
memerlukan waktu untuk kembali
KESIM
PULAN
Resisten * * klomkuin(x
=fZ SE) 10,9 f %O 3,63 A 0,02 172560 &, 14.408 f 6.027 ;t 313 03 A 0,l 5,9 A 0,6 13,o L 33 13,8 ;t 2,9 124,2 A 17,7 63,8 ;t 7,7 230 L 2,7 0,9 L 0,lPada beberapa penderita, halofantrin Dalam penelitian di R.S ITCI, ~ i l i k ~ a ~ a n , memberikan efek samping antara lain : dare, Kalimantan Timur, halofantrin memberikan
p < 0,05 TJ3 TB TB TB TI3 TB TB TB TB TB TB TB
hasil yang sama baiknya dan aman terhadap penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif maupun resisten klorokuin.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kepada Kepala Pusat Penelitian Penyakit Menular, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan RI di Jakarta; Kepala Sub Dit P2B2 dan staf, Dit Jen PPM-PLP, Departemen Kesehatan R I di Jakarta; Kepala Direktorat Pengawasan Obat dan staf, Dit Jen POM, Departemen Kesehatan R I d i J a k a r t a ; Kepala Kantor Wilayah Departemen' Kesehatan Propinsi Kalimantan Timur dan staf di Samarinda; Pimpinan Smith Kline & FrenchDeecham dan staf di Jakarta dan Singapore; Pimpinan PT ITCI khususnya RS ITCI dan staf di Jakarta dan Balikpapan; penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan d a n pengarahan yang berharga sehingga penelitian ini dapat terlaksana.
KEPUSTAKAAN
1. b a n i , P.R (1991). Situasi malaria di Indonesia. Simposium QBC, FKUI, Jakarta, 28 Nopember.
2. Tjitra, E, Malwoto, H., Renny, M. dkk. (1991). Penelitian obat antimalaria. Bulletin Penelitian Kesehatan, 19 (4) : 15-23.
3. Smith Kline & French (1989). Halofantrine in the treatment multidmg resistant malaria. Parasitology Today Suppl.
4. Tjitra, E, Oemijati, S., Pribadi, W., dkk. (1992). Pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi dengan halofantrin di daerah resisten klorokuin. Bulletin Penelitian Kesehatan, 20 (1): 1-8.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman. (1990). Malaria tes resistensi in-vitro dan in-vivo untuk P. fdciparum : 9.
Skudowitz, RB., Katz, J., Lurie, A., Levin, J., Metz, J. (1973). Mechanism of thrombocytopenia in malignant tertian malaria. British Medical Journal; 2 : 515-517.
Sitprija, V. (1970). Renal involvement in malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene; 64 (5) : 695-699.
Tjitra, E (1985). The relationship between the severity of falcipamm malaria and parasite density and the efficacy of quinine treatment in falciparum malaria in adult patients. Thesis.
Ketrangsee, S., Vijaykadga, S., Yamokgul, P. dkk. (1992). Comparative trial on the response of Plasmodium falciparum t o halofantrine and mefloquine in Trat Province, Eastern Thadand. Southeast Asian J Trop Med Public Health; 23 (1)
: 55-58.
Rinehart, J., Arnold, J., dan Canfield, J. (1976). Evaluation of two phenanthrenemethanols for antimalarial activity in man W R 122,455 and W R 171,669. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene; 23 (6) : 769-774.
Cosgriff, T.M., Boudreau, E.F., Pamplin, C.L. dkk. (1982). Evaluation of the antimalarial activity of the phenanthrenemethanol halofantrine (WR 171,669). Am J Trop Med Hyg; 3 (16) : 1075-1079. Coulaud, J.P., Le Bras, J., Matheron, S. dkk. (1986). Treatment of imported cases of falcipamm malaria in France with halofantrine. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene;
80 : 615-616.
Boudreau, E.U., Pang, L.W., Dixon, ICE dkk. (1988). Malaria : treatment efficacy of halofantrine (WR 171,669) in initial field trials in Thailand. Bulletin of the World Health Organization; 66 (2): 227-235.
14. Salako, LA., Sowunmi, A., dan Walker, 0. (1990). Transactions of the Royal S d e t y of Tropical Medicine and Hygiene ; 84 : 644- 647.
15. Chikchang, S dan Wongteptein, S. (1989). A clincal trial of halofantrine in acute uncomplicated malaria in Thai soldiers. Parasitology Today, Supplement. Halofantrine in the treatment of multidmg resistant malaria : 21-26. Ed Warhurst and Schofield. Elsevier, Cambridge, UK
16. Parkinson, D., Balmer, V., Ajdukiewicz, A., Korinohowa, A dan Kere, N. (1989). The
eIfeetiveness of halofanhine for the tmatment of
acute malaria in adults in the Solomon Islands Parasitoloy Today, Supplement. Halofantrine in the treatment of multidmg mistant malaria : 27-35. Ed Warhurst and Schofield Elsevier, Cambridge, U K
17. Coulaud, J.P., Saimot, A.G., Matheron, S dan Morinierc, B. (1986). Halofantrine in the treatment of imported cases of P. fakipaturn malaria in France. IX th International Congress of Infectious and Parasitic Diseases, Munich, July 20-26, Abstract
