Kalsifikasi Koroner Merupakan Faktor Risiko Penyakit Jantung Koroner Pada Subjek Obstructive Sleep Apnea Laki-laki.
Allen Widysanto*, Ali Aspar**, Faisal Yunus***, Irawan Yusuf ****, Bambang Sutrisna*****
* Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan/ RS.Siloam Lippo Village, Tangerang, Indonesia
** Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSU Wahidin Sudirohusodo, Makassar
*** Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/
RS.Persahabatan, Jakarta
**** Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar
***** Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Coronary Calcification is a Risk Factor of Coronary Artery Disease in Male Obstructive Sleep Apnea Subjects.
Abstract
Introduction: Coronary calcification is a subclinical condition that may cause coronary artery disease (CAD). The main issue of obstructive sleep apnea (OSA) is the intermitten hypoxemia which is an important stimulus to increase morbidity and mortality in cardiovascular disease. In this study we investigate the male OSA patients with abnormal calcium score (Ca score) to predict CAD.
Methods: This study included 74 OSA men who were underwent dual source 64-slice computed tomography scanner and were diagnosed as having abnormal Ca score (e•10). The diagnosis of CAD was determined by previous medical examination using treadmill and coronary CT scan.
Results: There were 14 people who were diagnosed as having CAD out of 74 male OSA subjects with abnormal Ca score. Cut off point Ca score higher than76,4 could be used as a predictor for CAD with OR 13, Relative Risk 92,85%, sensitivity 92,86%, specificity 50%, Likelihood ratio (+, LR+) 1,85, LR(-) 0,14
Conclusion: Ca score with cut off point more than 76,4 has a risk 13 times higher to become CAD in OSA men.
Keywords: calcium score, coronary artery disease, obstructive sleep apnea, male, predictor.
Abstrak
Pendahuluan: Kalsifikasi koroner adalah kondisi subklinik yang dapat menyebabkan penyakit jantung koroner (PJK).
Isu terpenting dari obstructive sleep apnea (OSA) adalah hipoksemia intermitten yang merupakan stimulus penting yang meningkatkan kesakitan dan kematian pada penyakit kardiovaskuler. Studi ini menginvestigasi 74 pasien laki- laki OSA dengan skor kalsium abnormal untuk memprediksi PJK.
Metode: Terdapat 74 laki-laki OSA yang menjalani pemeriksaan dual source 64-slice computed tomography scanner dan didiagnosis sebagai penderita kalsifikasi koroner (skor kalsium e•10). Diagnosis PJK ditentukan dengan melihat riwayat pemeriksaan treadmill dan CT scan koroner yang diambil dari rekam medis.
Hasil: Terdapat 14 orang PJK dari 74 laki-laki OSA dengan skor kalsium abnormal. Cut off point lebih dari 76,4 dapat digunakan sebagai prediktor untuk PJK dengan odds ratio 13, relative risk 92,85%, sensitivitas 92,86%, spesifisitas 50%, likelihood ratio + 1,85 dan likelihood ratio – 0,14.
Kesimpulan: Skor kalsium dengan cut off point lebih dari 76,4 memiliki risiko 13 kali lebih tinggi untuk menjadi PJK pada laki-laki OSA.
Kata kunci: kalsifikasi koroner, penyakit jantung koroner, obstructive sleep apnea, laki-laki, prediktor
PENDAHULUAN
Obstructive sleep apnea (OSA) adalah salah satu bentuk gangguan napas saat tidur yang ditandai oleh episode henti napas (apnea) minimal 10 detik/episode.
Berdasarkan studi epidemiologi, diperkirakan sekitar 2-10% populasi dewasa mengalami gangguan ini.
Laki-laki yang terkena OSA dua kali lebih banyak dibanding perempuan.1 Terdapat perbedaan pada patogenesis OSA secara ras. Populasi Asia lebih banyak menderita OSA akibat bentuk dagu yang pendek (maksilla dan mandibula yang pendek), dimensi wajah anterior-posterior yang lebih kecil dan indeks massa tubuh (IMT) yang lebih rendah dari ras caucasians.2 Dampak yang ditimbulkan beraneka ragam, seperti hipertensi pulmoner, hipertensi sistemik, gangguan kardiovaskuler dan gangguan serebrovaskuler.3
Kalsifikasi koroner merupakan keadaan subklinis yang dapat menyebabkan terjadinya penyakit jantung koroner. Deteksi kalsium pada arteri koroner memastikan keberadaan plak aterosklerotik. Semakin banyak jumlah plak, semakin besar kemungkinan terjadi obstruksi. Nilai skor kalsium yang tinggi konsisten dengan risiko tinggi kejadian penyakit jantung koroner dalam 2-5 tahun kedepan.4
Hipoksemia intermitten yang terjadi pada OSA merupakan suatu stimulus utama yang berhubungan dengan peningkatan angka kesakitan dan kematian gangguan kardiovaskuler. Patofisiologi yang menjelaskan hal tersebut belum dimengerti sepenuhnya. Beberapa mekanisme yang berpotensi terlibat dan saling terkait yaitu aktivasi sistem saraf simpatis, disfungsi endotel vaskuler, stress oksidatif, inflamasi, koagulasi dan disregulasi metabolik. 5
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui risiko kalsifikasi koroner untuk kejadian PJK pada subjek OSA laki-laki .
METODE
Disain penelitian dilakukan menggunakan metode observasional potong lintang. Subjek penelitian diambil dari semua pasien yang hendak melakukan
pemeriksaan rutin kesehatan yang datang ke rumah sakit dan harus memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Kriteria inklusi:
• Usia 45 tahun keatas
• Kemungkinan menderita sleep apnea berdasarkan kriteria kuesioner Berlin
• Bersedia ikut dalam penelitian dan menandatangani lembar penelitian
Kriteria eksklusi:
• Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)
• Asma
• Bronkiektasis
• Luka di wajah
• Gangguan fungsi ginjal
• Pernah percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)
• Pernah menjalani coronary artery bypass graft (CABG)
Pemeriksaan poli somnografi menggunakan alat rekam tidur yang telah diakui sebagai standar oleh American Academy of Sleep Medicine untuk mendeteksi sleep apnea. Penelitian ini menggunakan Embletta tipe X30 yang memiliki 14 elektrode yang terdiri dari flow pressure ,nasal cannula/mask,Xflow, snore, flow limitation, abdominal movement, chest wall movement, SpO2 average dan beat to beat, pulse rate, pulse waveform, body position, activity, event marker,EKG.
Penyakit jantung koroner diketahui dari diagnosis dokter melalui pemeriksaan treadmill, CT angiografi, kateterisasi jantung.
Pemeriksaan skor kalsium koroner dilakukan dengan dual-source 64-slice computed tomography scanner (Siemens) dengan prospective electrocardiography gating selama satu tahanan napas (7 detik) dengan akuisisi data secara sekuensial. Setiap data dinilai oleh seorang teknisi dan dibaca oleh seorang radiologis bersertifikat. Skor arteri koroner dinyatakan dengan modifikasi skor Agastston. Skor kalsium koroner abnormal e” 10. Derajat kalsifikasi koroner (Raggi, 2008) dibagi menjadi ringan: 10-100;
sedang: 101-400; berat: >400
Analisis data dilakukan dengan menggunakan STATA versi 9.
HASIL
A. Karakteristik subjek penelitian
Jumlah subjek penelitian sebanyak 80 orang. Dua orang gagal menjadi subjek penelitian karena tidak bersedia menjalani pemeriksaan darah lebih lanjut sedangkan 4 orang tidak dapat melanjutkan pemeriksaan polisomnografi. Jumlah total subjek penelitian menjadi 74 orang. Pemeriksaan polisomnografi menunjukkan, dari 74 sampel, diperoleh 10 orang (13,51%) mempunyai apnea hipopnea index (AHI) normal walaupun hasil kuesioner Berlin positif (suspek OSA), 30 orang (40,54%) AHI ringan, 14 orang (18.92%) AHI sedang dan 20 orang (27.03%) AHI berat (Tabel 1).
Pemeriksaan skor kalsium pada subjek penelitian menunjukkan bahwa terdapat 37 orang (50%) skor kalsium ringan, 26 orang (35,14%) skor kalsium sedang dan 11 orang (14,86%) skor kalsium berat (Tabel 2 ).
Hasil polisomnografi pada 74 subjek penelitian menunjukkan bahwa ada perbedaan bermakna pada rerata AHI, obstruktif dan hipopnea subjek suspek OSA dengan subjek OSA dengan nilai p=0,000. Terdapat perbedaan bermakna pada rerata saturasi oksigen terendah, rata-rata desaturasi oksigen yang terjadi selama apnea hipopnea berlangsung dan nilai rerata saturasi oksigen sewaktu pasien terbangun (Tabel 3).
Subjek penelitian dibedakan menjadi 10 orang suspek OSA dan 64 orang yang OSA. Terdapat perbedaan bermakna antara berat badan dan lingkar leher subjek yang diduga OSA dengan subjek OSA (p=0,014) seperti tampak pada tabel 4.
Hasil pemeriksaan darah dan skor kalsium pada subjek penelitian menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna rerata kadar gula puasa antara subjek suspek OSA dan OSA dengan nilai p sebesar 0,0189 (Tabel 5).
Data menunjukkan sebanyak 10 orang (13,51%) menderita diabetes melitus, 37 orang (50%) menderita hipertensi, 39 orang (52,7%) menderita PJK, 3 orang (4,05%) pernah menderita hepatitis. Obat yang sedang dikonsumsi subjek penelitian adalah sebanyak 37 orang (50%) mengkonsumsi obat penurun lipid, 42 orang (56,75%) mengkonsumsi suplemen, 37 orang
Tabel 1. Kategori AHI
AHI Frekuensi % Kumulatif
Normal Ringan Sedang Berat Total
10 30 14 20
13,51 40,54 18,92 27,03 74
13,51 54,05 72,97 100 100
Tabel 2. Kategori skor kalsium
AHI Frekuensi % Kumulatif
Ringan Sedang Berat Total
37 26 11 74
50 35,14 14,86 100
50 85,14 100
Tabel 3. Karakteristik hasil polisomnografi
Variabel Suspek OSA (n=10) OSA (n=64) P Mean ± SD Min/Max Mean ± SD Min/Max
ApneaHipop 1.84 ± 0.87 0.5/3.2 22.95 ± 17.44 5.3/74.2 0.0003 Obstructive 0.67 ± 0.71 0/2.5 12.45 ± 14.31 0/60.8 0.0117 CentralApn 0 ± 0 0/0 0.43 ± 2.90 0/23.2 0.6391 MixedApn 0.02 ± 0.06 0/0.2 1.53 ± 3.60 0/17.6 0.192 Hypopnea 1.41 ± 0.85 0.5/2.9 8.52 ± 6.64 0.2/32.1 0.0012 SnoreTime 95.54 ± 41.97 41.2/171.4 123.63 ± 70.34 16/321.8 0.2246 Supine 5.69 ± 5.11 0.5/18.2 35.14 ± 22.99 5.9/108.4 0.0001 AverageO2Sat 95.67 ± 2.95 87.6/97.6 94.61 ± 1.43 88.9/97.3 0.0686 LowestO2sat 86.8 ± 11.23 56/93 80.63 ± 8.03 50/92 0.0359 AverageO2Desatu 4.63 ± 0.63 4.0/6 6.75 ± 2.07 4.1/12.7 0.002 AveO2SatWake 96.06 ± 3.02 88.2/97.8 94.71 ± 1.45 89.2/97.5 0.0292 AveO2SatREM 95.57 ± 3.27 89.1/98 94.48 ± 1.44 91.1/97.5 0.1423 AveO2SatNREM 95.53 ± 3.28 86.5/97.6 94.63 ± 1.40 88.9/97.1 0.1317
Tabel 4. Karakteristik klinis subjek penelitian
Variabel OSA klinis (n=10) OSA (klinis+PSG+) (n=64) P Mean ± SD Min/Max Mean ± SD Min/Max
Umur (tahun) 56.1 ± 9.49 43/71 55.76 ± 6.45 45/70 0.8871 Lperut 93.45 ± 6.53 86/106 98.83 ± 10.61 63.5/125 0.1245 Lleher 37.4 ± 2.75 34/42 39.47 ± 3.15 32/49.5 0.0528 Tbadan 166.2 ± 5.09 160/177 167.37 ± 6.39 153/180 0.5818 Bbadan 69.1 ± 5.89 60/79 78.97 ± 12.20 58/105 0.0147
Tabel 5. Karakteristik laboratorium dan skor kalsium
Variabel OSA klinis (n=10) OSA (klinis+PSG+) (n=64) P Mean ± SD Min/Max Mean ± SD Min/Max
Ca score 234,21±337,97 11/1000 231,81±399,20 10/2.136,7 0,9857 SGPT 33.3 ± 17.31 16/60 41.47 ± 27.55 12/159 0.3674 GDP 121.9 ± 42.12 87/216 103.01 ± 18.91 81/209 0.0189 Total
Cholesterol 193.3 ± 45.5 116/266 205.55 ± 39.86 97/278 0.3781 LDL 121.6 ± 45.12 51/190 128.34 ± 36.94 42/195 0.6039 HDL 47.3 ± 5.96 40/56 43.14 ± 9.24 26/72 0.1734 Trigliserid 113.3 ± 45.11 46/188 138.98 ± 67.48 39/396 0.2498 Kreatinin 0.893 ± 0.18 0.6/1.2 0.94 ± 0.23 0.6/2.1 0.5436
(50%) mengkonsumsi obat antihipertensi, dan 4 orang (5,41%) sedang minum antibiotik .
Analisis kalsifikasi koroner sebagai faktor risiko penyakit jantung koroner (PJK).
Distribusi data skor kalsium tidak normal. Perlu dilakukan normalisasi data dengan menggunakan logaritma (log). Pencarian nilai receiver operating characteristic (ROC) dilakukan untuk menentukan cut off point dan hasilnya adalah nilai ROC sebesar 0,7531 (gambar 1) artinya skor kalsium merupakan faktor risiko untuk estimasi kejadian PJK.
Nilai skor kalsium dibedakan dalam 3 kategori seperti yang ditunjukkan dalam tabel 7. Kategori 0 adalah kelompok yang tidak berisiko (skor kalsium <
4,335983), kategori 1 adalah kelompok berisiko sedang (skor kalsium 4,335983 – 4,919981), kategori 2 adalah kelompok berisiko berat (skor kalsium > 4,919981)
Hasil analisis distribusi kategori pasien berdasarkan kategori skor kalsium dan PJK dapat dilihat pada tabel 8. Hasil analisis regresi logistik kategori sedang dan berat menunjukkan bahwa skor kalsium risiko sedang dan berat mempunyai hubungan yang bermakna dengan kejadian PJK. Nilai p dan odds ratio (OR) pada kelompok risiko sedang yaitu p=0,026 dan OR=4,25 , yang apabila dijadikan risiko sebesar 81%, nilai 95% CI=1,19- 15,19, sedangkan pada skor kalsium risiko berat mempunyai hubungan dengan PJK dengan nilai p=0,000 dan OR=8,51, atau risiko sebesar 89,48%, nilai 95% CI= 2,58 – 28,11. Tabel 9 menunjukkan hubungan tersebut. Sensitivitas skor kalsium terhadap PJK sebesar 79,49, spesifisitas 65,71, LR+ =2,318, LR- =0,312.
Terdapat pengaruh umur pada kemaknaan kalsifikasi koroner dengan PJK. Hasil analisis regresi logistik menunjukkan bahwa terdapat hubungan bermakna kalsifikasi koroner dengan PJK pada umur
< 55 tahun , sedangkan pada umur > 55 tahun tidak ada hubungan bermakna (tabel 10)
Tabel 6. Karakteristik klinis, laboratorium dan polisomnografi subjek penelitian PJK dan nonPJK
Variable NoN PJK (n=35) PJK (n=39) P value Mean ± SD Min/Max Mean ± SD Min/Max
Umur 54.63 ± 6.94 43/71 56.87±6.69 46/70 0.16 Lperut 95.07 ± 9.8 63.5/119.5 100.83±10.03 80.5/125 0.01 Lleher 39.2 ±3.12 32/47 39.19±3.24 34/49.5 0.99 Tbadan 167.06 ± 6.73 153/180 167.3±5.80 155/178 0.83 Bbadan 75.89 ± 11.38 58/105 79.19±12.49 60/105 0.24 IMT 27.13 ± 3.29 21.30/37.20 28 ± 3.58 20.04/36.49 0.19 Ca Score 95.99 ± 130.03 11/675.2 354.30 ± 493.70 10/2,136.7 0.00 AveO2Sat 94.95±1.43 92.3/97.6 94.56±1.95 87.6/97.6 0.33 LowestO2Sat 83.34±7.34 57/93 79.77±9.54 50/93 0.07 AveO2Desat 6.22±2.05 4/11.3 6.68±2.08 4.1/12.7 0.33 ODI 16.39 ± 16.45 0.5/63 23.64 ± 18.92 1/76.4 0.08 Obstructive 7.46 ± 11.49 0/57.9 13.89±15.27 0.3/60.8 0.04 CentralApn .71 ± 3.9 0/23.2 0.07±0.25 0/1.5 0.30 MixedApn 1.33 ± 4.0 0/17.6 1.32±2.77 0/11 0.98 Hypopnea 6.9 ± 6.8 0.5/32.1 8.12±6.50 0.2/24.2 0.44 AHI 6.45±16.5 0.5/63.4 23.36±18.42 1/74.2 0.09
Tabel 7. Nilai kalsifikasi koroner berdasarkan risiko Kategori skor kalsium Nilai log Nilai transformasi
1RUPDO
%HULVLNRVHGDQJ ± ±
%HULVLNREHUDW ! !
Gambar 1. Kurva ROC skor kalsium dengan PJK
Tabel 8. Distribusi kategori pasien berdasarkan kategori skor kalsium dan PJK
Skor kalsium Non PJK PJK Total
Normal 23 (65,71) 9 (23,08) 32(43,24) Risiko sedang 6 (17,14) 10 (25,64) 16(21,62) Risiko berat 6 (17,14) 20 (51,28) 26(35,14)
Tabel 9. Tabel kalsifikasi koroner terhadap PJK
PJK Odds Ratio Std Error z p 95% CI
Skor kalsium 1 4,25 2,764439 2,23 0,026 1,19-15,19 Skor kalsium 2 8,51 5,190399 3,52 0,000 2,58-28,11
Tabel 10. Tabel umur terhadap PJK
8PXUWDKXQ 8PXU!WDKXQ
S 25 &, S 25 &,
3-.
PEMBAHASAN
A. Karakteristik klinis subjek penelitian
Terdapat perbedaan bermakna pada berat badan pada subjek OSA klinis dan subjek OSA. Obesitas menyebabkan OSA lebih mudah terjadi dan OSA menyebabkan obesitas. Seluruh subjek penelitian diperiksa skor kalsiumnya dan dikategorikan menjadi 3 kelompok yaitu ringan sebanyak 37 orang (50%), sedang sebanyak 26 orang (35,14%) dan berat sebanyak 11 orang (14,86%). Hasil polisomnografi menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna pada pada nilai AHI (p=0,000) , obstruktif (p=0,011) dan hipopnea (p=0,001) pada kelompok OSA dan suspek OSA. Perbedaan bermakna ini lebih disebabkan oleh karena variabel-variabel tersebut memang merupakan indikator untuk menentukan kriteria kelompok subjek suspek OSA dan subjek OSA. Data lain yang bisa direkam dari polisomnografi dan berbeda bermakna antara subjek suspek OSA dan OSA adalah posisi terlentang pada waktu tidur (p=0,000); kadar saturasi oksigen terendah (p=0,035);
rerata desaturasi oksigen sewaktu tidur (p=0,002), rerata saturasi sewaktu bangun (p=0,029). Posisi terlentang pada waktu tidur menyebabkan gaya gravitasi menekan orofarings sehingga meningkatkan tendensi obstruksi saluran napas atas. Rerata persentase desaturasi oksigen yang terjadi sewaktu tidur sebesar 6,75±2.07% pada subjek OSA dan 4,63
±0,63% pada pasien suspek OSA. Rerata kadar saturasi oksigen terendah pada subjek OSA adalah 80,63% sedangkan pada subyek suspek OSA adalah 86,8%. Baguet JP dkk.,6 dalam penelitiannya memperoleh rerata persentase desaturasi sebesar 8,6±16,8%. Profil lipid (total kolesterol, LDL, HDL dan trigliserid) tidak menunjukkan perbedaan bermakna antara subjek OSA dan suspek OSA . Hasil yang sama dipaparkan pada penelitian Kizawa T dkk.7
B. Kalsifikasi koroner merupakan faktor risiko untuk penyakit jantung koroner.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa skor kalsium dapat dipakai sebagai faktor risiko PJK empat
kali lebih tinggi pada kelompok berisiko sedang (skor kalsium 76,4-137) dibanding kelompok tidak berisiko dan delapan kali lebih tinggi pada kelompok risiko berat (skor kalsium > 137). Proses kalsifikasi koroner sendiri berhubungan bermakna dengan PJK namun hal ini terjadi hanya pada usia < 55 tahun. Pada orang berusia
> 55 tahun, tidak terdapat hubungan antara kalsium skor dan PJK. Hasil ini menjelaskan bahwa faktor umur berperan dalam terjadinya kalsifikasi koroner. Pada orang usia tua > 55 tahun, maka proses degeneratif pembuluh darah lebih berperan pada PJK.
Penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Pletcher MJ,dkk.,8selama 23 tahun memperlihatkan bahwa dengan cut off point skor kalsium skor 1-100, relative risk (RR) terhadap PJK sebesar 2,6 (95%CI:
1,7-4,0), skor kalsium 101-400, nilai RR adalah 8,8 (95%CI: 4,1-19) dan skor kalsium > 400, nilai RR adalah 17 (95%CI : 6,9-40). Terdapat tumpang tindih kriteria nilai kategori ringan pada penelitian ini dibanding dengan hasil penelitian Fletcher, namun terlihat tendensi bahwa semakin tinggi nilai kategori skor kalsium, maka risiko terjadi PJK semakin besar.
Hubungan OSA dengan kalsifikasi koroner lebih disebabkan oleh kondisi hipoksemia dan apnea dibanding overaktivitas simpatis.9,10 Hasil penelitian menunjukkan hubungan tidak bermakna antara OSA dengan kalsifikasi koroner. Menurut peneliti, hasil yang tidak signifikan ini disebabkan karena sampel penelitian lebih sedikit yang mengalami apnea dibanding yang hipopnea.
KESIMPULAN
Kalsifikasi koroner merupakan keadaan subklinik penyakit jantung koroner yang berisiko menimbulkan PJK sebesar 81-89% pada subjek OSA.
DAFTAR PUSTAKA
1. Gozal D, Gozal LK. Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea. Oxidative stress, inflammation, and much more. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 369-78.
2. Ryan CM, Bradley TD. Pathogenesis of Obstructive Sleep Apnea. J Appl Physiol 2005; 99:2440-50 3. Dorasamy P. Obstructive sleep apnea and
cardiovascular risk. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007; 3(6):1105-11.
4. Wexler L, Brundage B, Crouse J, Detrano R, Fuster V, Maddahi J, et al. Coronary Artery Calcification: Pathophysiology, Epidemiology, Imaging Methods, and Clinical Implications.
Circulation 1996; 94:1175-92
5. Levy P, Pepin JL, Arnaud C, Tamisier R, Borel JC, Dematteis M, et al. Intermitten hypoxia and sleep- disordered breathing: current concepts and perspectives. Eur Respir J 2008; 32:1082-95.
6. Baquet JP, Hammer L, LevyP, Pierre H, Launois S, Mallion JM. This severity of oxygen desaturation is predictive of carotid wall thickening
and plaque occurrence. Chest 2005; 128:3407-12.
7. Kizawa T, Nakamura Y, Takahashi S, Sakurai S, Yamauchi K, Inoue H.Pathogenic role of angiotensin II and oxidised LDL in Obstructive Sleep Apnea. Eur Respir J 2009; 34: 1390-8.
8. Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M, Browner WS.
Using the Coronary Artery Calcium Score to Predict Coronary Heart Disease Events. Arch Intern Med 2004; 164:1285-92.
9. Savransky, V, Nanayakkara, A, Li, J. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;175,1290-9.
10. Hayashi, M, Fujimoto, K, Urushibata, K. Nocturnal oxygen desaturation correlates with the severity of coronary artherosclerosis in coronary artery disease. Chest 2003;124,936-41.
