iv ABSTRAK
EFEK PEMBERIAN ALKOHOL 40% PER ORAL TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGIK HATI TIKUS WISTAR JANTAN
Mellavenia, 2016
Pembimbing I : Hartini Tiono, dr., M.Kes. Pembimbing II : Sri Nadya Saanin, dr., M.Kes.
Dewasa ini, konsumsi alkohol di masyarakat semakin bertambah. Alkohol merupakan penyebab tersering cedera hati. Hati berperan penting dalam proses metabolisme alkohol dan detoksifikasi racun dalam tubuh. Oleh karena itu, konsumsi alkohol dapat menyebabkan kerusakan hati yang dapat dinilai dari gambaran histopatologik hati.
Tujuan penelitian ini untuk mengetahui efek pemberian alkohol 40% per oral terhadap gambaran histopatologik hati tikus Wistarjantan.
Metode penelitian ini adalah penelitian prospektif eksperimental sungguhan yang bersifat komparatif dengan rancangan acak lengkap. Penelitian ini dilakukan terhadap 28 ekor tikus Wistar jantan yang dikelompokkan menjadi 4 kelompok (n=7), yaitu KI (1 mL alkohol 40% per hari), KII (2 mL alkohol 40% per hari), KIII (4 mL alkohol 40% per hari), dan kontrol negatif KIV (4 mL aquadest per hari). Perlakuan diberikan secara per oral selama 15 hari. Analisis data menggunakan One Way Anova, dilanjutkan dengan Multiple Comparison Fisher’s LSD dengan α=0,05.
Hasil analisis statistik menunjukkan bahwa kelompok KI, KII, dan KIII memiliki perbedaan yang bermakna (p<0,05) dibandingkan kelompok kontrol negatif KIV.
Simpulannya adalah pemberian alkohol 40% per oral menyebabkan perubahan gambaran histopatologik hati, yaitu degenerasi balon, perlemakan sel hati, nekrosis, inflamasi, dan badan Mallory.
Kata kunci:alkohol 40%, perubahan gambaran histopatologik hati
ABSTRACT
THE EFFECT OF 40% ALCOHOL ADMINISTRATION ORALLY TOWARDS LIVER HISTOPATHOLOGY IN MALE WISTAR RATS
Mellavenia, 2016
Tutor I : Hartini Tiono, dr., M.Kes. Tutor II : Sri Nadya Saanin, dr., M.Kes.
Nowadays, the consumption of alcohol in society is increasing. Alcohol is the most common cause of liver injury. Liver play a role in alcohol metabolism and detoxification of toxins in the body. Therefore, alcohol consumption can cause liver damage that can be assessed from liver histopathology.
The purpose of this research is to determine the effect of 40% alcohol administration orally towards liver histopathology in male Wistar rats.
The method of this research was a prospective study of a real experimental comparative with a completely randomized design. The subjects were 30 males Wistar rats divided into 4 groups (n=7),named KI (1mL of 40% alcohol per day), KII (2mL of 40% alcohol per day), KIII (4mL alcohol 40% per day), and a negative control KIV (4mL of distilled water per day). All treatment administered orally for 15 days. The data was analyzed using One Way Anova, continued with Multiple Comparison Fisher’s LSD test with α=0,05.
The results showed that KI, KII, and KIII groups has a significant differences (p<0,05) compare to KIV negative-control group.
The conclusion is the administration of 40% alcohol orally caused histopathological changes in liver, namely the ballooning degeneration, fatty liver, necrosis, inflammation and Mallory bodies.
viii
KATA PENGANTAR ... vi
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Identifikasi Masalah ... 2
1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Maksud Penelitian ... 3
1.3.2 Tujuan Penelitian ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 3
1.4.1 Manfaat Akademis ... 3
1.4.2 Manfaat Praktis ... 3
1.5 Kerangka Pemikiran ... 3
1.6 Hipotesis Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Hati ... 5
2.1.1 Anatomi Hati ... 5
2.1.2 Histologi Hati ... 8
2.1.3 Fisiologi Hati ... 11
2.2 Alkohol ... 14
2.2.1 Definisi Alkohol ... 14
2.2.2 Jenis-jenis Alkohol ... 15
2.2.3 Takaran Minuman Keras ... 16
2.2.4 Prevalensi Konsumsi Alkohol di Indonesia ... 17
2.2.5 Faktor-faktor yang Memengaruhi Konsumsi Alkohol ... 18
2.2.6 Absorpsi Alkohol... 19
2.2.7 Distribusi Alkohol ... 20
2.2.8 Ekskresi Alkohol ... 20
2.2.9 Metabolisme Alkohol ... 20
2.2.10 Mekanisme Terjadinya Toleransi Akibat Alkohol ... 22
2.3 Penyalahgunaan Alkohol ... 23
2.3.1 Definisi Penyalahgunaan Alkohol ... 23
2.3.2 Risiko Terhadap Alkohol ... 23
2.3.3 Prevalensi Penyalahgunaan Alkohol ... 25
2.3.4 Dampak Konsumsi Alkohol ... 25
2.3.5 Alkoholisme Akut ... 28
2.3.6 Alkoholisme Kronis ... 28
2.4 Pengaruh Alkohol Terhadap Gambaran Histopatologik Hati ... 30
2.5 Patogenesis Penyakit Hati Alkoholik ... 34
BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN 3.1 Alat dan Bahan Penelitian ... 37
3.1.1 Alat-alat Penelitian ... 37
3.1.2 Bahan-bahan Penelitian ... 37
3.1.3 Subjek Penelitian ... 38
3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 38
3.3 Metode Penelitian ... 39
3.3.1 Desain Penelitian ... 39
3.3.2 Variabel Penelitian ... 39
x
3.3.4 Besar Sampel Penelitian ... 40
3.4 Prosedur Penelitian ... 41
3.4.1 Persiapan Bahan Coba ... 41
3.4.2 Persiapan Hewan Coba ... 42
3.4.3 Pelaksanaan Penelitian ... 42
3.4.4 Persyaratan Pengambilan Sampel ... 43
3.4.5 Fiksasi ... 43
3.4.6 Proses Pembuatan Preparat Histopatologik ... 43
3.5 Metode Analisis ... 45
3.5.1 Hipotesis Statistik ... 46
3.5.2 Kriteria Uji ... 46
3.6 Aspek Etik ... 46
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian ... 47
4.2 Pembahasan ... 50
4.3 Uji Hipotesis ... 52
BAB V SIMPULAN DAN SARAN 5.1 Simpulan ... 54
5.1.1 Simpulan Tambahan ... 54
5.2 Saran ... 54
DAFTAR PUSTAKA ... 55
LAMPIRAN ... 58
RIWAYAT HIDUP PENULIS ... 73
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Perkiraan Jumlah Minuman Standard dalam Berbagai Takaran
Berbeda ... 16
Tabel 4.1 Jumlah Perubahan Gambaran Histopatologik Hati pada Tiap
Kelompok Perlakuan ... 47
Tabel 4.2 Hasil Uji ANOVA ... 49
xii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Pola Topografi 9 Regio Abdomen ... 5
Gambar 2.2 Facies Diaphragmatica Hati ... 6
Gambar 2.3 Facies VisceraHati ... 6
Gambar 2.4 Facies Posterior Hati ... 7
Gambar 2.5 Anatomi Segmentalis Hati ... 8
Gambar 2.6 Hati Manusia Potongan Melintang Perbesaran Objektif 10x dengan Perwarnaan HE ... 10
Gambar 2.7 LobulusHati Potongan Melintang Perbesaran Objektif 40x dengan Perwarnaan HE ... 10
Gambar 2.8 Canaliculi Biliaris(Sediaan Asam Osium) Perbesaran Objektif 40x dengan Perwarnaan HE ... 11
Gambar 2.9 Takaran Single Drinkdalam Beberapa Jenis Alkohol Berbeda 16 Gambar 2.10 Jumlah Konsumsi Alkohol Per Kapita di Indonesia pada Orang Berusia >15 Tahun pada Tahun 1961-2010 ... 18
Gambar 2.11 Model Konseptual Kausal Konsumsi Alkohol dan Akibatnya pada Kesehatan ... 19
Gambar 2.12 Metabolisme Alkohol di dalam Tubuh Manusia ... 22
Gambar 2.13 Batasan Seseorang disebut Peminum Alkohol Risiko Rendah 24 Gambar 2.14 Perbandingan Gambaran Mikroskopis Hati Normal dan Perlemakan Hati dengan Perwarnaan HE... 31
Gambar 2.15 Gambaran Mikroskopis Hepatitis Alkoholik dengan Pewarnaan HE ... 32
Gambar 2.16 Gambaran Mikroskopis Sirosis Hati dengan Pewarnaan HE . 33 Gambar 2.17 Penyebab Umum dan Perjalanan Penyakit Hati ... 34
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Surat Keputusan Komisi Etik Penelitian ... 58
Lampiran 2 Konversi Dosis Penghitungan Dosis Alkohol 40% dari Manusia
ke Tikus ... 59
Lampiran 3 Data Hasil Analisis Perubahan pada Gambaran Histopatologik
Hati ... 60
Lampiran 4 Dokumentasi Penelitian ... 64
Lampiran 5 Gambaran Histopatologik Hati pada Kelompok Kontrol Negatif
dan Kelompok Perlakuan ... 66
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hati adalah organ internal terbesar dengan metabolisme paling kompleks di dalam tubuh. Hati melakukan lebih dari 500 fungsi yang berbeda termasuk membersihkan darah dengan memetabolisme zat-zat beracun (Canadian Liver
Foundation, 2016). Sebagai organ utama yang memetabolisme dan menetralisir
obat dan toksin, hati berisiko mengalami kerusakan akibat beragam bahan kimia yang masuk ke dalam tubuh. Salah satu contoh zat obat dan toksin yang dapat menyebabkan cedera hati adalah alkohol (Robbins, Cotran, & Kumar, 2013).
Alkohol adalah zat psikoaktif dengan efek adiktif yang telah digunakan secara luas selama beberapa abad terakhir (WHO, 2014). Etanol adalah alkohol yang terdapat dalam minuman beralkohol yang banyak dikonsumsi oleh masyarakat. Oleh karena itu, istilah alkohol digunakan untuk menunjukkan etanol (Menteri Kesehatan Republik Indonesia, 1977). Penyalahgunaan alkohol menyebabkan berbagai macam penyakit, beban sosial, dan ekonomi dalam masyarakat. Lebih dari 200 penyakit dan kerugian pada banyak individu, antara lain ketergantungan alkohol, sirosis hati, dan kanker (WHO, 2014).
Secara global, jenis alkohol yang paling banyak dikonsumsi adalah spirits
(vodka, tequila, whisky, dll.) dengan kadar alkohol 40%, sebanyak 50,1%
kemudian disusul oleh bir dengan kadar alkohol 5%, sebanyak 34,8% (WHO, 2014).
Di seluruh dunia pada tahun 2012, terdapat 5,9% atau 3,3 juta kematian setiap tahun disebabkan konsumsi alkohol. Kematian akibat alkohol lebih besar dibandingkan kematian akibat HIV/AIDS (2,8%), kekerasan (0,9%) atau
Tuberculosis (1,7%). Selain itu, konsumsi alkohol juga bertanggung jawab atas
5,1% beban penyakit dan cedera global atau 139 juta disability-adjusted life years (DALYs ) (WHO, 2014).
Di Indonesia, 1 dari 10 orang mengonsumsi alkohol. Sejumlah 27 juta peminum alkohol, 9 juta di antaranya mengonsumsi alkohol secara rutin. Pada tahun 2008, WHO memperkirakan jumlah konsumsi alkohol di Indonesia rata-rata adalah 0,6 liter per orang per tahun, setara dengan 12 liter bir kemudian terjadi peningkatan hingga tahun 2010 menjadi 7,1 liter per tahun, setara dengan 142 liter bir (Sweet, 2015).
Alkohol adalah penyebab tersering cedera hati dan dapat menyebabkan sirosis hati. Alkohol merupakan penyebab kematian kelima tersering di Amerika Serikat yaitu sebanyak 100.000-200.000 kematian per tahun, di mana 20.000 di antaranya berkaitan langsung dengan sirosis hati stadium akhir. (Robbins, Cotran, & Kumar, 2013). Konsumsi alkohol 80gram/hari (8 botol bir) dalam jangka pendek umumnya menyebabkan kelainan hati ringan dan reversibel, seperti perlemakan hati (terjadi pada 90% peminum alkohol) namun terdapat 5-15% kemungkinan menjadi fibrosis dan sirosis. Konsumsi alkohol >40gram/hari meningkatkan risiko fibrosis hati sebanyak 37% dan risiko sirosis hati sebanyak 30% (Robbins, Cotran, & Kumar, 2013; O’Shea, Dasarathy, & McCullough, 2010). Hal ini dibuktikan oleh Gao et al. pada tahun 2013, bahwa pemberian 12mL/kgBB alkohol 50% per oral selama 14 hari pada tikus, ditemukan fokus nekrosis pada bagian permukaan, vakuolisasi sel hati, dilatasi sinusoid, infiltrasi sel-sel inflamasi, dan batas antar sel hati menjadi kurang jelas (Gao, et al., 2013).
Jumlah peminum alkohol yang semakin bertambah membuat penulis tertarik untuk meneliti mengenai pengaruh konsumsi alkohol 40% terhadap hati berdasarkan gambaran histopatologik hati.
1.2 Identifikasi Masalah
3 1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian
1.3.1 Maksud Penelitian
Maksud dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh konsumsi alkohol 40% terhadap hati.
1.3.2 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan gambaran histopatologik hati akibat konsumsi alkohol 40%.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademis
Untuk menambah wawasan akademis dalam ilmu pengetahuan kedokteran, khususnya bidang histopatologi mengenai pengaruh konsumsi alkohol 40% terhadap gambaran histopatologik hati.
1.4.2 Manfaat Praktis
Untuk menambah pengetahuan masyarakat mengenai efek konsumsi alkohol 40% terhadap hati sehingga masyarakat dapat lebih menghindari konsumsi alkohol.
1.5 Kerangka Penelitian
Jalur utama metabolisme alkohol adalah reaksi oksidatif yang melibatkan atom hidrogen dan oksigen, disebut jalur alkohol dehidrogenase (Nanji & French, 2003). Alkohol dimetabolisme oleh enzim alkohol dehidrogenase (ADH) menjadi
asetaldehida, suatu toksin simpatomimetik, kemudian dengan cepat dimetabolisme oleh enzim lain yaitu asetaldehida dehidrogenase (ALDH) menjadi asam asetat yang akhirnya menjadi karbondioksida dan air (Brick, 2010). Jalur metabolisme alkohol lain adalah Microsomal Ethanol-Oxidizing System (MEOS) yang teraktivasi bila mengonsumsi alkohol jangka panjang dan dalam jumlah yang banyak. Akan tetapi, pada jalur MEOS, reaksi oksidatif menghasilkan molekul yang sangat tidak stabil yaitu radikal bebas (Robbins, Cotran, & Kumar, 2013).
Oleh karena itu, mengonsumsi alkohol secara berlebihan dapat menyebabkan penimbunan asetaldehida sehingga meningkatkan jumlah radikal bebas. Ketidakseimbangan antara radikal bebas dan antioksidan menyebabkan stres oksidatif. Stress oksidatif menyebabkan pelepasan sitokin-sitokin pro inflamasi yang merangsang inflamasi hati. Jika stres oksidatif terjadi dalam jangka waktu yang lama maka dapat menyebabkan kerusakan jaringan hati (Nanji & French, 2003).
Perubahan hati yang dapat terjadi antara lain perlemakan sel hati, pembengkakan sel hati (degenerasi balon atau bengkak keruh), badan Mallory, reaksi neutrofilik, nekrosis, dan fibrosis (Robbins, Cotran, & Kumar, 2013)
1.6 Hipotesis Penelitian
54 BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
Pemberian alkohol 40% menyebabkan perubahan gambaran histopatologik hati tikus Wistar jantan.
5.1.1 Simpulan Tambahan
Perubahan gambaran histopatologik hati yang diperoleh dari penelitian ini, antara lain:
Degenerasi balon = 47,6% Perlemakan sel hati = 85,7% Nekrosis = 9,5%
Inflamasi = 100% Badan Mallory = 47,6%
5.2 Saran
Adapun saran yang dapat penulis berikan untuk penelitian selanjutnya adalah sebaiknya waktu perlakuan diperpanjang sehingga gambaran histopatologik hati seperti fibrosis yang menunjukkan inflamasi kronis pada hati dapat diperoleh.
EFEK PEMBERIAN ALKOHOL 40% PER ORAL
TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGIK HATI
TIKUS WISTAR JANTAN
KARYA TULIS ILMIAH
Karya Tulis ini Dibuat Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
MELLAVENIA
1310076
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN MARANATHA
BANDUNG
vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena berkat
Rahmat dan Karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan penyusunan Karya Tulis
Ilmiah yang berjudul “Efek Pemberian Alkohol 40% Per Oral Terhadap
Gambaran Histopatologik Tikus Wistar Jantan” ini.
Penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk
memperoleh gelar Sarjana Kedokteran di Universitas Kristen Maranatha. Dalam
penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini, penulis banyak mendapat bimbingan dan
dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dalam kesempatan ini penulis
mengucapkan banyak terima kasih kepada:
1. dr. Lusiana Darsono, M.Kes sebagai Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Kristen Maranatha beserta jajarannya yang telah mendukung dan
memfasilitasi proses penelitian Karya Tulis Ilmiah ini.
2. Dr. dr. Diana Krisanti Jasaputra, M.Kes sebagai Ketua Komisi Etik Penelitian
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha yang telah mengesahkan
secara resmi judul penelitian sebagai bahan penulisan Karya Tulis Ilmiah
sehingga penulisan Karya Tulis Ilmiah berjalan dengan lancar.
3. dr. Hartini Tiono, M.Kes. sebagai Pembimbing Pertama yang telah
membimbing, memberikan saran, mengingatkan, mengoreksi, dan selalu
menyempatkan waktu untuk membantu dalam pembuatan Karya Tulis Ilmiah
ini mulai dari awal sampai akhir.
4. dr. Sri Nadya Saanin, M.Kes. sebagai Pembimbing Kedua yang telah
memberikan banyak saran, bantuan, pengarahan, dorongan, dan motivasi
kepada penulis dalam pembuatan Karya Tulis Ilmiah ini mulai dari awal
sampai akhir.
5. dr. Agus Koesmawan, selaku residen akhir di bagian Patologi Anatomi Rumah
Sakit Hasan Sadikin, yang telah menyempatkan waktunya untuk
membimbing, berbagi ilmu, dan memberikan saran kepada penulis.
6. Pak Nanang, selaku staf di bagian Patologi Anatomi Rumah Sakit Hasan
Hasan Sadikin, yang telah membantu penulis dalam pembuatan Karya Tulis
Ilmiah ini.
7. Kedua orang tua penulis, Halim Setiawan dan Wong Khiuk Tjen, juga kedua
kakak penulis, Pauline Olivia dan Chandra Setiawan, atas cinta, dukungan dan
doa yang selalu diberikan sehingga Karya Tulis Ilmiah ini dapat terselesaikan
tepat pada waktunya.
8. Devin Wirawan, yang selalu ada dalam suka dan duka untuk menemani,
membantu, memberi semangat dan motivasi kepada penulis dalam pembuatan
Karya Tulis Ilmiah ini mulai dari awal hingga akhir.
9. Sahabat-sahabat tercinta, Puput Fatimah, Elizabeth Setiyanto Wijaya, dan
Sherliana Kristanti yang telah bersama-sama mengerjakan, saling mendukung
dan membantu dalam penyelesaian Karya Tulis Ilmiah ini.
10. Teman-teman Antidote 2013 atas dukungan dan perhatiannya.
11. Rekan-rekan dan semua pihak yang telah banyak membantu dalam penelitian
yang namanya tidak dapat saya sebutkan satu persatu.
Saran dan kritik yang bersifat membangun sangat penulis harapkan demi
perbaikan Karya Tulis Ilmiah selanjutnya. Akhir kata, semoga Karya Tulis Ilmiah
ini dapat bermanfaat.
Bandung, November 2016
55
DAFTAR PUSTAKA
Brick, J. (2010). Alcohol Pharmacology. Pennsylvania: Intoxikon International. Bumrungrad International. (2015, April 22). Mencegah Ancaman Penyakit Hati.
Retrieved Oktober 13, 2016, from Bumrungrad HealthPoint Blog: https://www.bumrungrad.com/id/healthpoint/Penyakit-Hati
Canadian Liver Foundation. (2016). Liver Fact. Retrieved Januari 18, 2016, from Liver.Ca: http://www.liver.ca/liver-health/liver-facts.aspx
Cancer Research UK. (2016, September 15). How Alcohol Causes Cancer. Retrieved November 22, 2016, from Cancer Research UK:
http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/alcohol-and-cancer/how-alcohol-causes-cancer
Drake, R., Vogl, A., & Mitchell, A. (2012). Gray’s Basic Anatomy. Philadelphia: Elsevier.
Elwin, B. (2014, April 14). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Retrieved Oktober 7, 2016, from entwellbeing:
http://www.entwellbeing.com.au/non-alcoholic-fatty-liver-disease/
Eroschenko, V. P. (2003). Atlas Histologi di Fiore dengan Korelasi Fungsional. Jakarta: EGC.
Gao, H.-y., Huang, J., Wang, H.-y., Du, X.-w., Cheng, S.-m., Han, Y., et al. (2013). Protective effect of Zhuyeqing Liquor, a Chinese Traditional Health Liquor, on Acute Alcohol-induced Liver Injury in Mice. Journal of
Inflammation, 1-9.
Guyton, A., & Hall, J. (2012). Buku Ajar Fisiologi Kedokteran (11th ed.). Jakarta: EGC.
Kim, M., Kim, M., Lee, J., Han, J., Kim, J., Sok, D.-E., et al. (2011). Hepatoprotective Effect of Aged Black Garlic on Chronic Alcohol-Induced Liver Injury in Rats. Journal of Medical Food, 732-8.
Menteri Kesehatan Republik Indonesia. (1977). Peraturan Menteri Kesehatan
Republik Indonesia Nomor : 86/Men.Kes/Per/IV/77 tentang Minuman Keras. Jakarta.
Muntiha, M. (2001). Teknik Pembuatan Preparat Histopatologi dari Jaringan
Hewan dengan Pewarnaan Hematoksilin dan Eosin (H&E). Bogor: Temu
Teknis Fungsional Non Peneliti.
Nanji, A. A., & French, S. W. (2003). Animal Models of Alcoholic Liver Disease—Focus on the Intragastric Feeding Model. Alcohol Research &
Health, XXVII, 325-30.
National Institutes of Health. (2016). Rethinking Drinking. U.S. Departement of Health and Human Services. Bethesda: NIH Publication No. 15-3770.
O’Shea, R. S., Dasarathy, S., & McCullough, A. J. (2010). Alcoholic Liver
Disease. Hepatology, LI, 307-28.
Otrdiena. (2012, Oktober 30). Aknas - Hepar. Retrieved Oktober 14, 2016, from
Caur Aknām: http://cauraknam.blogspot.co.id/2012/10/aknas.html
Paton, A. (2005, Januari 8). Alcohol in the Body. Retrieved Oktober 10, 2016, from National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC543875/#
Putra, A. (2012). Pengaruh Alkohol Terhadap Kesehatan. Singaraja: SEMNAS FMIPA UNDIKSHA.
Robbins, S., Cotran, R., & Kumar, V. (2013). Buku Ajar Patologi (7th ed., Vol. II). Jakarta: EGC.
Suaniti, N. M., Djelantik, A. S., Suastika, I. K., & Astawa, I. M. (2011). Aldehid Dehidrogenase Dalam Tikus Wistar Sebagai Biomarker Awal Konsumsi Alkohol Secara Akut. Jurnal Biologi, XV, 6 - 8.
Suaniti, N., Djelantik, A., Suastika, K., & Astawa, N. (2012). Kerusakan Hati Akibat Keracunan Alkohol Berulang pada Tikus Wistar. Jurnal Veteriner,
XIII(2), 199-204.
Suhardi. (2011). Preferensi Peminum Alkohol di Indonesia Menurut RISKESDAS 2007. Buletin Penelitian Kesehatan, XXXIX(4), 154 - 164.
Sweet, M. (2015). Alcohol Prohibition in Indonesia: Likely Outcomes and Strategies for Success. Sydney International Business Research
Conference (pp. 551-94). Sydney: University of Western Sydney
57
WHO. (2014). Global status report on alcohol and health. Switzerland: WHO publication.
Wibowo, D., & Paryana, W. (2009). Anatomi Tubuh Manusia. Singapore: Elsevier.
