ABSTRAK
GAMBARAN SUSPEK PENDERITA MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS DI RUMAH SAKIT PARU Dr. H. A. ROTINSULU, BANDUNG
Evan K. Gianto, 2015, Pembimbing I: Dr. J. Teguh Widjaja, dr., Sp.P., FCCP Pembimbing II: Dr. Hana Ratnawati, dr., M.Kes., PA(K)
Latar Belakang: Menurut WHO Multidrug-Resistant Tuberculosis merupakan
krisis global karena hanya 1 dari 4 yang terdiagnosis dan hanya 1 dari 2 yang berhasil di sembuhkan. Di Indonesia kasus MDR-TB diperkirakan ada 6.900 kasus dengan jumlah pasien yang terdiagnosis terus meningkat, dengan angka kematian dan gagal pengobatan yang juga meningkat.
Tujuan: Mengetahui gambaran suspek penderita Multidrug-Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Paru Dr. H. A. Rotinsulu, Bandung dan jenis resistensi berdasarkan uji proporsi kultur media padat.
Metodologi: Desain penelitian yang digunakan dalam penelitian ini adalah
deskriptif prospektif dengan metode survei menggunakan kuesioner dan uji resistensi proporsi kultur media padat.
Hasil penelitian: Dari hasil penelitian didapatkan bahwa suspek penderita
MDR-TB mempunyai gambaran sebagai berikut: rentang usia 41-50 tahun sebanyak 31,57%, pendidikan terakhir SD sebanyak 47,36%, bekerja sebanyak 84,21%, penghasilan < Rp 1.500.000 sebanyak 56,25%, menjalani pengobatan TB awal di Rumah Sakit sebanyak 42,10%, telah mendapatkan penjelasan dengan lengkap sebanyak 57,89%, tidak patuh menjalani pengobatan awal sebanyak 57,89%, anggota keluarga sebagai PMO sebanyak 52,63%. Pola resistensi OAT didapatkan 47,36% pasien sensitif OAT, 26,31% pasien monoresistant, 10,52% pasien
multidrug-resistant, dan 15,78% pasien dengan hasil negatif.
Simpulan: Dari hasil penelitian didapatkan bahwa suspek penderita MDR-TB
mempunyai gambaran sebagai berikut: rentang usia 41-50 tahun, pendidikan terakhir SD, penghasilan < Rp 1.500.000, menjalani pengobatan TB awal di Rumah Sakit, telah mendapatkan penjelasan dengan lengkap, tidak patuh menjalani pengobatan awal, tidak ada satupun pasien yang diawasi oleh PMO dari fasilitas kesehatan dan 10,52% pasien dengan multidrug-resistant.
ABSTRACT
AN OVERVIEW OF SUSPECTED MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS CASES AT RUMAH SAKIT PARU DR. H. A. ROTINSULU, BANDUNG
Evan Kurniawan Gianto, 2015, 1st Tutor: Dr. J. Teguh Widjaja, dr., Sp.P., FCCP
2nd Tutor: Dr. Hana Ratnawati, dr., M.Kes., PA(K) Background: According to WHO, multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)
infection is a global crisis since only one out of four is correctly diagnosed, and only one out of two is treated. In Indonesia, the total estimation is 6.900 cases, followed by an increase in patients with an increase in the number of deaths and failed treatment.
Purpose: The purpose of this research was to find an overview of suspected
MDR-TB cases at RSP Dr. H. A. Rotinsulu, Bandung and to identify the pattern of resistance based on drug susceptibility test on a solid medium.
Methodology: The design was prospective descriptive with questionnaire and
culture resistance test on a solid medium.
Findings: 31.57% of suspected MDR-TB cases ranged from 41-50 years old,
47.36% were elementary school alumnae, 84.21% has an occupation, 56.25% with income below Rp. 1.500.000, 42.10% underwent their initial treatment at the hospital, 57.89% had had directions on how to take their anti-tuberculosis therapy, 57.89% treatment drop out, and 52.63% have their family member to supervise their anti-tuberculosis drugs intake. Drug resistance pattern obtained 47.36% of patients are sensitive to anti-tuberculosis drugs, 26.31% of patients are monoresistant, 10.52% of patients are multidrug-resistant, and 15.78% of patients with negative results.
Conclusion: The suspected MDR-TB hosts are 41-50 years old, elementary
school graduates, have income below Rp. 1.500.000, worker, get specific directions on how to take the anti-tuberculosis therapy, aren’t complied to the initial treatment, and none of the patients are observed by healthcare worker from hospital and 10,52% of patients are multidrug-resistant.
DAFTAR ISI
LEMBAR PERSETUJUAN ... ii
SURAT PERNYATAAN ... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT ... v
KATA PENGANTAR ... vi
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... x
DAFTAR GAMBAR ... xi
DAFTAR LAMPIRAN ... xii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Identifikasi Masalah ... 3
1.3 Maksud dan Tujuan ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 3
1.4.1 Manfaat Akademis... 3
1.4.2 Manfaat Penelitian ... 3
1.5 Kerangka Pemikiran ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Anatomi Paru ... 6
2.2 Histologi Paru ... 7
2.3 Tuberkulosis Paru ... 8
2.3.1 Definisi Tuberkulosis Paru ... 8
2.3.2 Patogenesis Tuberkulosis Paru ... 9
2.3.3 Diagnosis ... 10
2.3.3.1 Pemeriksaan Bakteriologik ... 10
2.3.4 Pengobatan Tuberkulosis... 12
2.3.5 Komplikasi ... 12
2.4 Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB) ... 13
2.4.2 Definisi MDR-TB ... 13
2.4.3 Patogenesis MDR-TB ... 15
2.4.4 Pemeriksaan Penunjang ... 16
2.4.5 Penatalaksanaan ... 17
BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN ... 18
3.1 Bahan Penelitian ... 18
3.2 Metode Penelitian ... 18
3.3 Sampel Penelitian ... 18
3.4 Kriteria Sampel Penelitian ... 18
3.4.1 Kriteria Inklusi... 18
3.4.2 Kriteria Eksklusi ... 18
3.5 Definisi Operasional ... 19
3.6 Prosedur Kerja ... 20
3.7 Lokasi dan Waktu ... 20
3.8 Aspek Etik Penelitian ... 21
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 22
BAB V SIMPULAN DAN SARAN ... 30
5.1 Simpulan ... 30
5.2 Saran ... 30
DAFTAR PUSTAKA ... 31
LAMPIRAN ... 34
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1 Panduan Penatalaksanaan Tuberkulosis Paru ... 12
4.1 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Usia dan Jenis
Kelamin ... 22
4.2 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Tingkat Pendidikan .. 24
4.3 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Pekerjaan ... 24
4.4 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Penghasilan ... 24
4.5 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Lokasi Pengobatan
Awal ... 25
4.6 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Kelengkapan
Informasi ... 26
4.7 Gambaran Suspek Penderita MDR-TB Berdasarkan Kepatuhan ... 27
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Anatomi Paru ... 6
2.2 Klasifikasi Penderita Tuberkulosis Paru ... 8
2.3 Patogenesis Tuberkulosis ... 9
2.4 Alur Diagnosis Tuberkulosis Paru... 11
2.5 Dosis Harian Regimen Terapi MDR-TB ... 17
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Surat Persetujuan Komite Etik ... 34
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ... 35
Lampiran 3 Informed Concent ... 36
Lampiran 4 Kuesioner Penelitian ... 37
Lampiran 5 Tabel Hasil Pemeriksaan Resistensi Metode Konvensional... 40
Lampiran 6 Dokumentasi Penelitian ... 41
BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh infeksi bakteri
Mycobacterium tuberculosis yang paling sering mengenai organ paru-paru.
Tuberkulosis paru merupakan pembunuh nomor dua terbesar di dunia setelah
HIV/AIDS yang disebabkan oleh satu agen penyakit. Pada tahun 2014, 9,6 juta
orang terinfeksi tuberkulosis dan 1,5 juta orang meninggal karena tuberkulosis
(WHO, 2015). Sekitar 60% kasus baru tuberkulosis berasal dari wilayah Asia
Tenggara dan wilayah Pasifik Barat. TB masih merupakan masalah utama
kesehatan masyarakat di Indonesia dan menempati peringkat 2 terbanyak di
seluruh dunia, setelah India, dan diikuti oleh China, Nigeria, Pakistan dan Afrika
Selatan (WHO, 2015). Di Indonesia, kasus tuberkulosis merupakan pembunuh
nomor 1 diantara penyakit menular (PDPI, 2006).
Terapi TB Paru perlu waktu minimal 6 bulan dengan kombinasi 4 macam
antibiotik yaitu Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide, dan Ethambutol yang harus
diawasi dengan ketat pemberiannya melalui program Directly Observed
Treatment Short-Course (DOTS) agar pasien teratur dalam mengonsumsi
obat-obatan tersebut dan penyebaran dapat dihindarkan (PDPI, 2006). Karena
panjangnya waktu pengobatan dan diperlukan pengawasan terhadap pasien serta
diperlukan kepatuhan pasien untuk mengonsumsi Obat Anti-Tuberkulosis (OAT)
secara terus-menerus, sehingga terdapat banyak kasus drop out pada penderita TB
Paru.
Akibat dari pengobatan yang tidak sesuai, formulasi obat yang tidak adekuat,
dan masa pengobatan yang tidak tuntas, maka banyak terjadi kasus resistensi
terhadap OAT atau dikenal dengan istilah Multidrug-Resistant Tuberculosis
(MDR-TB). MDR-TB adalah TB yang disebabkan oleh kuman Mycobacterium
tuberculosis yang telah mengalami kekebalan terhadap OAT, minimal 2 obat anti
disertai resisten terhadap obat anti TB lini pertama lainnya seperti Ethambutol,
Streptomycin dan Pyrazinamide (www.tbindonesia.or.id, September 2015)
World Health Organization (WHO) mencatat di seluruh dunia setidaknya ada
480.000 pasien dengan MDR-TB dan 190.000 diantaranya meninggal. Pada tahun
2014, setidaknya ada 123.000 orang didiagnosis dengan MDR-TB, dan sejumlah
111.000 orang memulai terapi untuk MDR-TB. MDR-TB masih dianggap krisis
global oleh WHO karena hanya 1 dari 4 yang terdiagnosis dan hanya 1 dari 2
yang dapat disembuhkan. Kasus MDR-TB di Indonesia diperkirakan ada 6.900
kasus MDR-TB yang ditemukan pada penderita TB paru (WHO, 2013).
Data WHO mencatat Indonesia sebagai 1 dari 10 negara dengan angka
kejadian MDR-TB terbanyak. Pada tahun 2010, jumlah penderita MDR-TB yang
memulai terapi tercatat 142 orang, tahun 2011 menjadi 260 orang, pada tahun
2012 menjadi 426 orang, pada tahun 2013 menjadi 809 orang, dan pada tahun
2015 jumlah penderita menjadi 1284 orang. Data dari WHO juga mencatat adanya
penurunan jumlah penderita MDR-TB yang berhasil di terapi dan peningkatan
jumlah penderita MDR-TB yang meninggal serta peningkatan penderita yang
hilang saat follow-up (WHO, 2015).
Dalam International Standart for Tuberculosis Care dikatakan perlu dilakukan
penilaian kemungkinan resistensi obat, berdasarkan riwayat pengobatan
sebelumnya, pajanan dengan sumber yang mungkin resisten obat dan prevalensi
resistensi obat dalam masyarakat. Pasien gagal pengobatan dan kasus kronik harus
selalu dipantau kemungkinan terjadi resistensi obat. Untuk pasien dengan
kemungkinan resistensi obat, harus segera dilakukan biakan dan uji sensitivitas
obat terhadap Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamide dan Ethambutol (Tuberculosis
Coalition for Technical Assistance, 2006).
Langkah awal mendiagnosis resistensi terhadap obat TB adalah mengenal
pasien dalam risiko dan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan yang dilakukan
meliputi sputum BTA, uji kultur Mycobacterium tuberculosis dan resistensi obat.
Penting sekali pemeriksaan uji resistensi obat yang cepat, adekuat dan valid.
Pemeriksaan yang telah direkomendasikan WHO adalah metode proporsi dengan
Uji kepekaan antibiotik memegang peranan penting dalam menentukan obat TB
yang efektif bagi pasien (www.tbindonesia.or.id, September 2015)
Adanya peningkatan jumlah kasus MDR-TB inilah, maka penulis tertarik
untuk melakukan penelitian mengenai karakteristik penderita TB paru dengan
resistensi OAT dan akan dilakukan uji resistensi OAT dengan metode proporsi
pada kultur media padat sesuai dengan rekomendasi WHO, untuk mengetahui
jenis OAT yang paling sering resisten.
1.2Identifikasi Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas maka identifikasi masalah penelitian ini
adalah:
1. Bagaimana gambaran suspek penderita MDR-TB di Rumah Sakit Paru Dr.
H. A. Rotinsulu, Bandung.
2. Bagaimana pola resistensi OAT berdasarkan pemeriksaan resistensi
dengan metode proporsi kultur media padat.
1.3Maksud dan Tujuan
Maksud dan tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui gambaran suspek
penderita Multidrug-Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Paru Dr. H. A.
Rotinsulu, Bandung dan pola resistensi berdasarkan uji proporsi kultur media
padat.
1.4Manfaat Penelitian 1.4.1Manfaat Akademis
Karya tulis ini bertujuan untuk memperluas informasi mengenai gambaran
suspek penderita Multidrug-Resistant Tuberculosis dan pola resistensi yang paling
1.4.2Manfaat Penelitian
Hasil penelitian merupakan informasi bagi tenaga medis di layanan primer
mengenai gambaran penderita Multidrug-Resistant Tuberculosis. Dengan adanya
informasi ini, tenaga medis di layanan primer diharapkan lebih waspada terhadap
terjadinya resistensi OAT saat memberikan penatalaksanaan pada penderita TB
paru.
1.5Kerangka Pemikiran
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh infeksi bakteri
Mycobacterium tuberculosis. Lamanya waktu pengobatan dan diperlukannya
kepatuhan pasien sering menjadi penyebab munculnya MDR-TB. Data WHO
mencatat Indonesia sebagai 1 dari 10 negara dengan angka kejadian MDR-TB
terbanyak. Obat TB dibagi menjadi obat lini 1 yang terdiri dari Rifampicin,
Isoniazid, Pyrazinamide, Streptomycin, dan Ethambutol; Fixed dose combination
yaitu empat atau tiga obat anti-tuberkulosis dalam satu tablet; dan obat lini 2 yang
terdiri dari Kanamisin, Kuinolon, Makrolid, Amoksisilin, Asam Klavulanat,
Derivat Rifampicin dan Isoniazid. Pengobatan tuberkulosis membutuhkan waktu
minimal enam bulan dengan mengkonsumsi kombinasi obat 2RHZE/4RH atau
2RHZE/4R3H3 untuk TB kasus baru dengan Basil Tahan Asam + (BTA+) dan
2RHZ/4RH atau 2RHZ/4R3H3 atau 6RHE untuk TB kasus baru dengan BTA-.
Setelah itu pasien dapat melanjutkan ke terapi fase lanjutan dengan jangka
pengobatan 7 bulan dengan kombinasi obat 2RHZE/7RH atau 2RHZE/7R3H3
(PDPI, 2006).
Ketepatan diagnosis dan pemilihan obat serta kepatuhan pasien untuk
meminum obat sangat berpengaruh terhadap prognosis tuberkulosis. Adapun
faktor yang dapat meningkatkan risiko munculnya MDR-TB antara lain jika
pasien tidak meminum obat sesuai anjuran serta tidak menyelesaikan pengobatan
dan kembali untuk follow-up. Dari segi pemerintah, jika kualitas obat-obatan yang
tersedia buruk, serta jumlah stok obat yang tidak adekuat, hal ini akan
mengarahkan pasien TB menjadi MDR-TB. MDR-TB adalah tuberkulosis dimana
kuman Mycobacterium tuberculosis resisten terhadap setidaknya Isoniazid dan
Rifampicin, dua obat paling poten untuk terapi tuberkulosis (CDC,2015).
Orang-orang yang tidak meminum obatnya secara teratur, tidak meminum obat sesuai
yang diresepkan, menunjukkan gejala TB berulang, datang dari area dimana
MDR-TB sering ditemukan, serta orang yang sering kontak langsung dengan
seseorang dengan MDR-TB adalah orang-orang dengan risiko tinggi terkena
MDR-TB. MDR-TB dapat didiagnosis dengan melakukan biakan pada medium
Lowenstein Jensen, bisa juga dengan pemeriksaan MGIT BACTEC, serta dengan
BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
1. Gambaran Suspek Penderita MDR-TB di Rumah Sakit Paru Dr. H. A.
Rotinsulu, Bandung adalah:
Usia tersering adalah 41-50 tahun sebanyak 31,57%, dengan usia laki-laki tersering pada rentang 41-50 tahun, dan perempuan pada rentang 21-30
tahun.
Pasien dengan pendidikan terakhir tingkat SD sebanyak 47,36%
Pasien yang bekerja sebanyak 84,21%
Pasien yang bekerja dengan penghasilan < Rp 1.500.000 sebanyak 56,25%.
Pasien menjalani pengobatan TB awal di Rumah Sakit sebanyak 42,10%.
Pasien telah mendapatkan penjelasan dengan lengkap sebanyak 57,89%.
Pasien yang tidak patuh menjalani pengobatan awal sebanyak 57,89%.
Pasien meminum obat dengan diawasi oleh keluarga sebagai PMO sebanyak
52,63% dan tidak ada satupun pasien yang diawasi oleh PMO dari fasilitas
kesehatan.
2. Pola resistensi OAT berdasarkan pemeriksaan resistensi dengan metode
proporsi kultur media padat didapatkan 47,36% pasien masih sensitif dengan
pengobatan, 26,31% pasien dengan monoresistant, 10,52% pasien dengan
multidrug-resistant, dan 15,78% pasien dengan hasil negatif.
5.2 Saran
Perlu dilakukan penelitian dengan waktu yang lebih lama dan di lokasi yang
berbeda.
DAFTAR PUSTAKA
Burhan, E. (2010). Tuberkulosis Multi Drug Resistance (TB-MDR). Majalah
Kedokteran Indonesia, 535-536.
Caminero, J. A. (2013). Guidelines for Clinical and Operational Management. France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease.
Centers for Disease Control and Prevention. (1998, May 15). Population-Based
Survey for Drug Resistance of Tuberculosis -- Mexico, 1997. Retrieved
from Centers for Disease Control and Prevention:
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00052620.htm
Centers for Disease Control and Prevention. (2015, October 15). Drug-Resistant
TB. Retrieved from Centers for Disease Control and Prevention:
http://www.cdc.gov/tb/topic/drtb/
Curry International Tuberculosis Center. (2011). Drug-Resistant Tuberculosis: A
Survival Guide for Clinicians, Ed. 2. San Fransisco: Curry International
Tuberculosis Center.
Eroschenko, V. P. (2008). Sistem Pernapasan. In V. P. Eroschenko, Atlas
Histologi diFiore: Dengan Korelasi Fungsional, Ed. 11 (pp. 345-365).
Jakarta: EGC.
Lukoye, D., Adatu, F., Musisi, K., Kasule, G. W., Were, W., Odeke, R., . . . Joloba, M. L. (2013, August 1). Anti-Tuberculosis Drug Resistance among
New and Previously Treated Sputum Smear-Positive Tuberculosis Patients in Uganda: Results of the First National Survey. Retrieved from PLOS
ONE:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0070763
McAdam, A. J., & Sharpe, A. H. (2010). Infectious Disease. In V. Kumar, A. K. Abbas, N. Fausto, & J. C. Aster, Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease, Ed. 8 (p. 367). Philadelphia: SAUNDERS Elsevier.
Merza, M. A., Farnia, P., Tabarsi, P., Khazampour, M., Masjedi, M. R., & Velayati, A. A. (2011). Anti-tuberculosis drug resistance and associated risk factors in a tertiary level TB centre in Iran: a retrospective analysis.
The Journal of Infection in Developing Countries, 511-519.
Mulu, W., Mekonnen, D., Yimer, M., Admassu, A., & Abera, B. (2015). Risk factors for multidrug resistant tuberculosis patients in Amhara National Regional State. African Health Sciences, 368-377.
Munawwarah, R., Leida, I., & Wahiduddin. (2013, July 25). GAMBARAN
FAKTOR RISIKO PENGOBATAN PASIEN TB-MDR RS LABUANG BAJI KOTA MAKASSAR TAHUN 2013. Retrieved from Hasanuddin University
Repository: http://repository.unhas.ac.id/handle/123456789/5530
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. (2006). TUBERKULOSIS: Pedoman
Diagnosis & Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia.
Rifat, M., Milton, A. H., Hall, J., Oldmeadow, C., Islam, M. A., Husain, A., . . . Siddiquea, B. N. (2014, August 19). Developement of Multidrug Resistant
Tuberculosis in Bangladesh: A Case-Control Study on Risk Factors.
Retrieved from PLOS ONE:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0105214
Sharma, S. K., & Mohan, A. (2004). Multidrug-resistant tuberculosis. Indian
Journal of Medical Research, 354-376.
Shen, X., DeRiemer, K., Yuan, Z., Shen, M., Xia, Z., Gui, X., . . . Mei, J. (2009). Drug resistant tuberculosis in Shanghai, China, 2000-2006: Prevalence, trends, and risk factors. International Journal of Tuberculosis and Lung
Disease, 253-259.
Suarez-Garcia, I., Rodriguez-Blanco, A., Vidal-Perez, J. L., Garcia-Viejo, M. A., Jaras-Hernandez, M. J., Lopez, O., & Noguerado-Asensio, A. (2009). Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in
Madrid, Spain. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious
Diseases, 325-330.
Tadesse, F. (2015). Risk Factors for Multi-drug Resistant Tuberculosis in Addis Ababa, Ethiopia. Universal Journal of Public Health, 65-70.
Telenti, A. (1998). Genetics of drug resistant tuberculosis. British Medical
Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. (2006). International Standards
for Tuberculosis Care (ISTC). The Hague: Tuberculosis Coalition for
Technical Assistance.
Wibowo, D. S., & Paryana, W. (2007). Anatomi Tubuh Manusia. Bandung: Graha Ilmu Publishing.
World Health Organization. (2014). Drug-Resistant TB Surveillance & Response. Retrieved from World Health Organization:
http://www.who.int/tb/challenges/mdr/MDR_TB_2014.pdf?ua=1
World Health Organization. (2014). Global Tuberculosis Report. Switzerland: World Health Organization.
World Health Organization. (2015). Global Tuberculosis Report. Switzerland: World Health Organization.