1 A. Latar Belakang
Kanker kolorektal adalah kanker dengan insidensi terbesar ketiga di dunia, dengan jumlah 1,4 juta kasus baru terdiagnosis pada tahun 2012. Kanker kolorektal merupakan penyebab kematian terbanyak ketiga pada wanita dan laki-laki. Sebesar 54% kasus kolorektal terjadi di negara-negara maju, dengan insidensi terbesar di Eropa dan insidensi terendah di Afrika dan Asia (Ferlay et al., 2013).
Kasus kanker kolorektal mengalami peningkatan jumlah penderita secara signifikan di benua Asia. Republik Korea merupakan negara dengan insidensi terbesar untuk kanker kolorektal di Asia yaitu sebesar 45/100.000 penduduk (Ferlay et al., 2013). Di Indonesia, menurut data registrasi kanker International Agency for Research on Cancer World Health Organization, kanker usus besar merupakan keganasan terbanyak dan penyebab kematian terbesar yang menduduki peringkat kedua pada laki-laki dan dan ketiga pada perempuan (WHO, 2012).
Data pada populasi Amerika Serikat yang diambil dari tahun 1999 dan 2006 menunjukkan hanya sebesar 39% kasus kanker kolorektal yang terdiagnosis pada stadium lokal. Subpopulasi ini memiliki harapan hidup 5 tahun sebesar 90%. Harapan hidup 5 tahun kanker kolorektal pada stadium lanjut-regional dan terminal menurun sampai sebesar 70% dan 12% (Siegel dan Jemal, 2011).
Harapan hidup 5 tahun telah mengalami peningkatan pesat dari tahun-tahun sebelumnya yaitu 57% kasus pada pertengahan tahun 1970 menjadi 67% kasus pada tahun 1996-2006. Kemajuan yang signifikan dicapai sejak akhir tahun 1980 dengan dimulainya penggunaan kemoterapi adjuvan berbasis 5-fluorouracil untuk kanker kolon stadium III yang masih dapat dioperasi, dengan penurunan mortalitas sebesar 30% (Siegel dan Jemal, 2011). Kombinasi leucovorin dan fluorouracil kemudian menjadi kombinasi yang selalu digunakan sebagai adjuvan pada kanker kolon stadium III. Selain itu kombinasi kemoterapi adjuvan fluorouracil dan levamisole menurunkan mortalitas sebesar 33% pada pasien kanker kolon stadium III (Moertel et al., 1990).
Sebagian kanker kolon ditemukan pada stadium dini. Ketika ditemukan pada stadium III atau kurang terapi utamanya adalah operasi. Pada kondisi stadium II dengan risiko tinggi, meskipun pasien sudah menjalani operasi, tingkat kekambuhan penyakit ini masih cukup tinggi. Pada umumnya, kondisi ini akan berlanjut menjadi penyakit metastatik dan akan memperpendek harapan hidup pasien, sehingga sejak tahun 1990 kemoterapi adjuvan paska operasi diberlakukan sebagai standar terapi pada kanker kolon stadium II dengan risiko tinggi dan stadium III (Kuebler et al., 2007).
Pada pertengahan tahun 90-an ditemukan obat baru untuk penderita kanker kolorektal yaitu oxaliplatin, suatu derivat platinum generasi ketiga. Penelitian-penelitian yang dilakukan pada tahun 2000 menunjukkan bahwa oxaliplatin
merupakan kemoterapi adjuvan yang paling efektif pada kanker kolorektal metastatik. Studi MOSAIC yang dilakukan di Eropa menunjukkan bahwa penambahan oxaliplatin pada kombinasi regimen 5-fluorouracil-leucovorin yang diberikan secara infus kontinyu (regimen FOLFOX) memperbaiki disease free survival (DFS) 3 tahun sebesar 78,2% dibandingkan dengan 72,9% pada kelompok yang hanya mendapatkan 5-fluorouracil-leucovorin (Andre et al., 2004). Hasil studi ini dikonfirmasi dengan hasil studi C-07, yaitu suatu penelitian paralel yang merupakan bagian dari uji klinik National Surgical Adjuvan Breast and Bowel Project (NSABP) yang dilakukan di
Amerika Serikat dengan menggunakan kombinasi oxaliplatin dalam bolus 5-fluorouracil-leucovorin yang diberikan pada penderita kanker kolon. Kombinasi ini
juga terbukti memperbaiki DFS 3 tahun dan 4 tahun sebesar 76,1% dan 73,2% dibandingkan DFS sebesar 71,8% dan 67% pada pasien yang hanya mendapatkan 5 fluorouracil/leucovorin saja (Kuebler et al., 2007). Suatu studi multisenter yang melibatkan 1.886 pasien dengan kanker kolon stadium 3 menunjukkan peningkatan DFS 3 tahun sebesar 70,9% pada pasien yang diberikan capecitabine dan oxaliplatin dibandingkan pasien yang mendapat regimen mayo (5FU dan leucovorin) yaitu sebesar 66,5% (Haller et al., 2011).
Organ target yang paling banyak mendapatkan pengaruh toksisitas dari pemberian oxaliplatin adalah sistem hematopoietik, sistem saraf perifer dan sistem gastrointestinal. Pada sistem hematopoietik, toksisitas yang paling banyak dijumpai adalah neutropenia derajat 3 dan derajat 4, dengan sedikit sekali dijumpai kejadian
demam neutropenia yaitu sebesar 4%. Pada sistem saraf perifer, dapat muncul dalam bentuk neuropati perifer akut dan kronik. Polineuropati perifer kronik yang diinduksi oleh pemberian oxaliplatin ini bersifat dosis akumulatif (Alcindor dan Beauger, 2011). Karakteristik klinik neorotoksisitas ini memiliki spektrum yang unik pada gejala sensorik dan motorik yang dapat terjadi pada pemberian infus oxaliplatin dalam hitungan jam maupun hari. Pasien dengan gejala neuropati akut yang berat menunjukkan peningkatan risiko terhadap kejadian neuropati perifer kronik (Hershman et al., 2014). Efek samping pada gastrointestinal antara lain mual, muntah dan diare dengan intensitas ringan sampai dengan sedang (Zafar et al., 2010).
Di Indonesia, sejauh yang peneliti ketahui belum pernah dilakukan analisis penggunaan oxaliplatin sebagai kemoterapi adjuvan pada kanker kolon baik terhadap overall survival (OS) maupun disease free survival (DFS). Oxaliplatin telah digunakan sejak tahun 2007 di Klinik Tulip Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) DR Sardjito Yogyakarta. Namun sampai saat ini efikasi dan keamanan penggunaan oxaliplatin belum pernah dievaluasi. Oleh karena itu kami perlu melakukan penelitian ini untuk melihat efikasi (OS dan DFS) dan keamanan terapi oxaliplatin di RSUP DR Sardjito Yogyakarta.
B. Pertanyaan Penelitian
Bagaimana overall survival dan disease free survival pasien kanker kolon stadium II dengan risiko tinggi dan stadium III di RS Sardjito Yogyakarta yang
mendapatkan terapi oxaliplatin dikombinasi dengan kemoterapi standar (5-fluorouracil/leucovorin dan capecitabine)?
Seberapa besar pengaruh toksisitas akibat pemberian kemoterapi oxaliplatin pada pasien dengan kanker kolon stadium II risiko tinggi dan stadium III?
C. Tujuan Penelitian
Tujuan primer penelitian ini adalah menilai overall survival (OS) pada penderita kanker kolon yang mendapat terapi oxaliplatin.
Tujuan sekunder dari penelitian ini adalah menilai disease free survival (DFS) dan menilai toksisitas akibat pemberian kemoterapi, baik meliputi toksisitas umum seperti efek hematologi (anemia, trombositopenia, netropenia) serta non-hematologi dan toksisitas spesifik seperti chemotherapy induced peripheral neuropathy.
D. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat yaitu :
1. Bagi masyarakat : memberikan informasi yang dikaji dan divalidasi dengan baik mengenai efektifitas pemberian oxaliplatin pada kemoterapi adjuvan standar untuk kanker kolon dan mengetahui efek samping/toksisitas kemoterapi akibat oxaliplatin.
2. Bagi klinisi : memberikan data dan informasi mengenai efektifitas pemberian oxaliplatin pada kemoterapi adjuvan standar untuk kanker kolon di Indonesia.
Lebih lanjut informasi ini diharapkan akan membantu klinisi dalam pengambilan keputusan terapi dan edukasi pada pasien dan informasi mengenai profil toksisitas umum dan khusus kemoterapi akibat oxaliplatin.
3. Bagi dunia penelitian : berkontribusi dalam memberikan data pendukung mengenai efektivitas dan toksisitas pemberian oxaliplatin pada kemoterapi adjuvan standar untuk kanker kolon khususnya di wilayah Asia Tenggara.
E. Keaslian Penelitian
Sejauh yang peneliti ketahui, penelitian mengenai pemberian oxaliplatin pada kemoterapi adjuvan standar kanker kolon adalah yang pertama di Indonesia. Beberapa penelitian pendahulu yang dilakukan di Eropa (Studi MOSAIC), di Amerika Serikat (C-07) dan suatu studi multisenter yang menggunakan regimen capecitabine dan oxaliplatin (CapeOx) akan ditampilkan dalam tabel 1.
Tabel 1. Daftar penelitian mengenai pemberian oxaliplatin pada kemoterapi adjuvan standar pasien kanker kolon
Peneliti / Metode Penelitian Judul/ Jurnal Hasil André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A/ Cohort Prospective
Original Article: Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvan Treatment for Colon Cancer.
The New England Journal of Medicine 2004. 350: 23
1123 pasien, DFS 3 tahun sebesar 78,2% (IK95%
75,6-80,7) pada kelompok
kombinasi oxaliplatin dan
fluorouracil- leucovorin dibandingkan DFS 72,9% (IK95% 70,2-75,7) pada kelompok fluorouracil- leucovorin. Kuebler P, Wieand S, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL.
Goodwin W,
Fehrenbacher L,
Ramanathan RK,
Conley BA, Flynn PJ, Soori G, Colman LK, Levine EA, Lanier
KS, Wolmark N/
Cohort Prospective
Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and
Leucovorin As Surgical
Adjuvan Chemotherapy for
Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07 Journal of Clinical Oncology 2007. Vol 25:2198-2204.
2492 pasien, DFS 3 tahun dan 4 tahun sebesar 71,8% dan
67,0% pada kelompok
fluorouracil/leucovorin dan
76,1% dan 73,2% pada
kelompok kombinasi
oxaliplatin dan fluorouracil-leucovorin secara berurutan.
Haller DG, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T, Cutsem EV, Hill M, Gilberg F, Rittweger K, Schmoll HJ/
Cohort Prospective
Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer.
Journal of Clinical Oncology 29:1465-1471.
1886 pasien dengan kanker korektal stadium 3, DFS meningkat 70,9% pada pasien yang diberikan capecitabine dan oxaliplatin dibandingkan
pasien yang mendapat
regimen mayo (5FU dan
leucovorin) yaitu sebesar
