BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Skizofrenia
Skizofrenia sebagaimana didefinisikan dalam sistem klasifikasi saat ini adalah gangguan yang sangat kompleks kemungkinan disebabkan oleh kombinasi beragam faktor genetik dan lingkungan yang mengarah ke sindrom yang mencakup beberapa fenotipe yang tumpang tindih. Ini adalah salah satu penyebab utama kecacatan di dunia, dengan perkiraan risiko seumur hidup dari 1 dalam 100. Risiko penyakit ini relatif merata di seluruh dunia meskipun beberapa penelitian telah mencatat variabilitas yang besar dalam kejadian dan atau tingkat prevalensi gangguan di wilayah geografis. Studi yang standar metode evaluasi seluruh daerah mencatat kurang dari variabilitas dalam tingkat gangguan di budaya yang berbeda . Meskipun risiko skizofrenia adalah sama, ada beberapa perbedaan budaya yang signifikan dalam presentasi klinis dari penyakit dan respons terhadap pengobatan. Alasan yang mendasari perbedaan ini
tidak jelas, tetapi mungkin mencerminkan baik pengaruh budaya dan genetik. Risiko perkembangan skizofrenia adalah sama pada laki-laki dan
perempuan, namun jenis kelamin pasien memainkan peran penting dalam manifestasi klinis dari gangguan tersebut. Laki-laki biasanya mengalami umur jauh lebih dini onset nya membuat proporsi yang lebih besar dari kasus klinis dan lebih mungkin untuk memiliki terutama simtom negatif yang berkaitan dengan perjalanan kronis dan hasil yang buruk.13
Simtom karakteristik dari skizofrenia melibatkan berbagai disfungsi kognitif, perilaku dan emosional tetapi tidak ada gejala tunggal yang patognomonik dari gangguan. Diagnosis melibatkan adanya pengakuan sekumpulan tanda dan gejala yang berhubungan dengan gangguan pada fungsi pekerjaan atau sosial. Individu dengan gangguan tersebut akan beragam secara substansial pada kebanyakan gambaran, seperti skizofrenia adalah sindrom klinis yang heterogen.14
ansietas, atau kemarahan, pola tidur yang terganggu, dan kurangnya minat untuk makan atau penolakan terhadap makanan. Depersonalisasi, derealisasi dan kekuatiran somatik dapat terjadi dan kadang-kadang sampai mencapai proporsi waham, ansietas dan fobia umum dijumpai.14
Walaupun tidak ada gejala yang patognomonik khusus, dalam praktek dan manfaatnya untuk membagi gejala-gejala tersebut ke dalam kelompok-kelompok yang penting untuk diagnosis dan yang sering terdapat secara bersama-sama, misalnya :
a. Thought echo, thought insertion atau withdrawal dan thought broadcasting.
b. Waham dikendalikan (delusion of control), waham dipengaruhi (delusion of influence) atau passivity yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau pergerakan anggota gerak atau pikiran,
perbuatan atau perasaan (sensation) khusus, persepsi delusional. c. Suara halusinasi yang berkomentar secara terus menerus terhadap
perilaku pasien atau mendiskusikan perihal pasien di antara mereka sendiri, atau jenis suara halusinasi lain yang berasal dari salah satu bagian tubuh.
d. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya mengenai identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan kemampuan “manusia super” (misalnya mampu mengendalikan cuaca, atau berkomunikasi dengan mahluk asing dari dunia lain). e. Halusinasi yang menetap dalam setiap modalitas, apabila disertai
baik oleh waham yang setengah berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun ide-ide berlebihan (overload ideas) yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus.
g. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement), sikap tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas serea, negativisme, mutisme dan stupor.
h. Gejala-gejala “negatif” seperti sikap sangat masa bodoh (apatis), pembicaraan yang terhenti, respons emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi harus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika.
i. Suatu perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan dari beberapa aspek perilaku perorangan, bermanifestasi sebagai hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self-absorbed attitude) dan penarikan diri secara
sosial.
Pedoman Diagnostik
Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia ialah harus
ada sedikitnya satu gejala tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya dua gejala atau lebih apabila gejala-gejala itu kurang tajam atau kurang
jelas) dari gejala yang termasuk salah satu kelompok gejala (a) sampai (d) tersebut di atas, atau paling sedikit dua gejala dari kelompok (e) sampai (h) yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih. Skizofrenia tidak boleh didiagnosis bila terdapat penyakit otak yang nyata, atau dalam keadaan intoksikasi atau putus zat (withdrawal).5
2.2 Olanzapin
Rumus kimianya adalah thienobenzodiazepine, yang merupakan suatu turunan clozapin dengan subtitusi suatu cincin thieno (thieno ring) pada cincin clozapine's carbonyl.15
2.2.1 Farmakokinetik 2.2.1.1 Absorbsi
Olanzapin diabsobsi dengan baik saat digunakan secara oral. Konsetrasi plasma puncak dicapai kira-kira dalam 6 jam. Makanan relatif sedikit mempengaruhi absorsinya. Waktu paruh olanzapin dipengaruhi oleh rokok, jenis kelamin dan usia. Rerata waktu paruh adalah sekitar 31 jam (dalam rentang 21-54 jam). Hal ini memungkinkan untuk dosis sekali sehari. Pasien mencapai konsentrasi plasma yang steady dalam waktu sekitar 7 hari. Pemberian intramuskular olanzapin mencapai plasma
puncak dalam waktu 15 sampai 45 menit.15
2.2.1.2 Distribusi
Olanzapin didistribusikan secara luas keseluruh tubuh. Obat ini 93 % terikat pada protein plasma.15
2.2.1.3 Metabolisme dan eliminasi
Pathway (jaras) metabolik primer dari olanzapin adalah direct glucuronidation dan P450-medicated oxidation. Tidak ada metabolik olanzapin yang aktif. Walaupun studi in vitro menunjukkan CYP 1A2 dan 2D6 serta flavin-containing monooxygenase system terlibat pada oksidasinya, CYP1A2 dianggap pathway utama.15
2.2.2 Farmakodinamik 2.2.2.1 Mekanisme aksi
tinggi. Studi Positron Emission Tomography (PET) menunjukkan olanzapin pada dosis 10-20 mg menghasilkan okupansi D2 68-84%. Aktivitas 5HT2 nya kira-kira 8 kali lebih kuat dari blokade reseptor dopaminnya. Dibandingkan risperidon, Quetiapin dan Ziprasidon, Olanzapin lebih besar antagonis reseptor M dan H. Aktivitas histamin ini menjelaskan dampaknya pada peningkatan berat badan.15
2.2.2.2 Konsentrasi dalam darah dan aktivitas klinis
Studi yang dilakukan oleh Perry menunjukkan konsentrasi plasma diatas 23 ng/ml adalah cenderung merupakan respons klinis yang baik.15
2.2.2.3 Pengobatan skizofrenia pada fase akut
Terapi somatik pada skizofrenia meliputi 3 fase yaitu fase akut,
stabilisasi dan stabil atau rumatan. Fase akut ditandai dengan gejala psikotik yang membutuhkan penatalaksanaan segera. Gejalanya dapat terlihat pada episode pertama atau ketika terjadi kekambuhan skizofrenia. Fokus terapi pada fase akut yaitu untuk menghilangkan gejala psikotik. Fase akut biasanya berlangsung selama 4-8 minggu.15
Agitasi merupakan gejala yang paling sering ditemui pada fase akut skizofrenia. Pada fase akut terlihat adanya ansietas yang disertai dengan kegelisahan motorik, peningkatan respons terhadap stimulus internal atau eksternal, peningkatan aktivitas verbal atau motorik yang tidak bertujuan.16
Studi buta ganda membandingkan olanzapin sekali sehari pada rentang dosis 2,5-17,5 mg per hari dengan plasebo dan haloperidol (10-20 mg per hari). Olanzapin tampak superior pada seluruh psikopatologi ( rerata CGI-S) dan simtom positif psikotik (skor BPRS dan PANSS Positif) pada dosis sedang (7,5–12,5 mg) dan tinggi (12,5-17,5). Olanzapin juga tampak superior pada respons simtom negatif psikotik. Pada studi lain di Amerika Utara dan Eropa, Olanzapin tampak lebih besar serta signifikan pada perbaikan klinis dibanding haloperidol. Perbaikan signifikan juga tampak pada simtom positif dan negatif, termasuk dalam nilai simtom depresi. Pada dua studi lainnya, Olanzapin (1-15 mg per hari) menunjukkan aktivitas anti psikotik yang signifikan baik pada simtom positif dan negatif dari skizofrenia. Simtom ekstrapiramidal akut sedikit terjadi pada olanzapin. Olanzapin juga tampak superior dibandingkan
haloperidol pada pengobatan skizofrenia episode pertama. Satu studi menunjukkan olanzapin memiliki profil untung-rugi (risk-benefit profile) yang lebih baik secara signifikan dibanding haloperidol.15
2.2.3 Dosis dan Pemberian obat
2.3 Hiperlipidemia
Hiperlipidemia adalah keadaan yang ditandai oleh peningkatan kadar lemak darah. Biasanya dihubungkan dengan risiko terjadinya aterosklerosis atau penyakit jantung koroner (PJK), dan kadang-kadang juga disertai kelaina lain seperti xantomatosis dan pankreatitis. Lipid atau lemak penting sekali untuk berfungsinya sel dan digunakan sebagai sumber energi, pelindung badan, pembentukan sel, sintesis hormon steroid, dan precursor prostaglandin. Karena lemak pada umumnya tidak larut dalam air, agar lemak itu dapat diangkut dalam peredaran darah, maka lemak itu dibuat menjadi larut dengan mengikatkannya kepada protein yang larut dalam air. Ikatan itu disebut lipoprotein. Lipoprotein adalah suatu ikatan yang larut dalam air dengan berat molekul yang tinggi, terdiri dari lemak (kolesterol, trigliserida dan fosfolipid) dan protein yang
khusus dapat mengikat protein (apo-protein). Di dalam peredaran darah lipoprotein itu merupakan suatu kompleks yang disebut lipoprotein particle yang terdiri dari 2 bagian yaitu bagian dalam (inti) yang tidak larut, terdiri dari trigliserida dan ester kolesterol, dan bagian luar, yang lebih larut, terdiri dari kolesterol bebas, fosfolipid dan apo-protein.18
Lipoprotein dibagi menjadi beberapa jenis, sesuai dengan berat jenisnya yang ditentukan dengan cara ultra-sentrifugasi. Berat jenis itu berkisar antara 0,9 g/ml sampai dengan 1,28 g/ml. Berdasarkan berat-jenisnya lipoprotein dapat dibagi menjadi beberapa jenis, yaitu :
1. Kilomikron
2. Very low Density Lipoprotein (VLDL) 3. Intermediate Density Lipoprotein (IDL) 4. Low Density Lipoprotein (LDL)
5. High Density Lipoprotein (HDL)
Selain dengan ultra-sentrifugasi protein juga dapat dibeda-bedakan dengan cara elektroforesis. Dengan cara ini dibedakan beberapa jenis lipoprotein :
alfa lipoprotein (HDL)
broad beta (beta VLDL atau IDL) Ada dua jenis hiperlipidemia, yaitu : 1. Primer
2. Sekunder
Hiperlipidemia primer banyak yang disebabkan oleh karena kelainan genetik. Biasanya kelainan ini ditemukan pada waktu pemeriksaan laboratorium secara kebetulan yaitu waktu check up. Ini disebabkan karena pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan yang agak berat tampak adanya xatoma.
Klasifikasi hiperlipidemia primer
Monogenik : 1. Mutasi apolipoprotein (resesif) a. Defisiensi apoprotein C – 11
b. Disbetalipoproteinemia 2. Mutasi reseptor (dominan) Hiperkolesterolemia familial : 3. Mutasi enzim (resesif)
a. Defisiensi lipoprotein lipase b. Defisiensi lecithine-cholesterol
acyltransferase (LCAT) Kemungkinan monogenik : 1. Hipertrigliseridemia
2. Hiperlipoproteinemia multiple familial
Poligenik/sporadik : 1. Hiperkolesterolemia 2. Hipertrigliseridemia
Hiperlipidemia sekunder
Hiperlipidemia sekunder adalah peningkatan kadar lipir darah yang disebabkan oleh suatu penyakit tertentu, misalnya diabetes mellitus, gangguan tiroid, penyakit hepar dan penyakit ginjal. Hiperlipidemia sekunder merupakan suatu hal yang reversibel. Bila kelainan primernya baik, hiperlipidemia akan hilang.18
Penyakit beta hiperlipoproteinemia type IIa/IIb Diuretik hiperlipoproteinemia type IIb,IV Obat-obat KB
Estrogen hiperlipidemia type IV
Gestagen hiperlipoproteinemia type IIb
2.3.1 Peran Berbagai Jenis Lipid pada Aterosklerosis
Peran lipid pada pathogenesis aterosklerosis saat ini sudah bukan hipotesis lagi tetapi sudah merupakan suatu teori yang pasti. Dalam hal ini perlu diketahui bahwa peran tiap komponen lemak tidak sama.18
Kolesterol Total
Banyak penelitian menunjukkan bahwa hubungan antara kadar
kolesterol total darah dengan risiko PJK sangat kuat, konsisten dan tidak bergantung kepada faktor risiko lain.18
Penelitian genetik, eksperimental, epidemiologis dan klinis menunjukkan jelas bahwa peningkatan kadar kolesterol total mempunyai peran penting pada pathogenesis PJK.18
Kolesterol LDL
Bukti epidemiologis dan klinis menunjukkan bahwa LDL yang mengangkut lebih kurang 70-80% dari kolesterol total adalah lipoprotein yang paling penting pada timbulnya aterosklerosis.
Kolesterol HDL
Meskipun hipotesis bahwa HDL mempunyai efek protektif terhadap PJK sudah dikemukakan oleh Barr pertama kali lebih kurang 40 tahun yang lalu, tetapi baru kira-kira dalam dekade terakhir ini saja penelitian-penelitian tentang seluk beluk HDL secara intensif dilakukan, hingga dengan demikian sudah banyak kemajuan dicapai mengenai berbagai aspek HDL ini, misalnya tentang biokimia dan metabolismenya, faktor genetik dan juga tentang hubungannya dengan PJK. Data epidemiologis sampai saat ini pada umumnya mendapatkan adanya korelasi negatif antara kadar kolesterol HDL dengan PJK. Penemuan-penemuan ini sebenarnya menunjang apa yang dihipotesiskan oleh Miller dan Miller pada tahun 1975 yang menduga bahwa HDL plasma berperan dalam mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk dikatabolisasikan
dan kemudian dieksreksikan.18
Pada umumnya diterima bahwa kolesterol HDL mempunyai efek melindungi jantung, karena berperan dalam reverse cholesterol transport, yang mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk kemudian dikeluarkan melalui empedu. Bukti epidemiologis dan klinis menunjang hubungan negatif antara kadar kolesterol HDL dengan PJK. Intervensi obat atau diet dapat menaikkan kadar kolesterol HDL dan sekaligus mengurangi PJK.18
Tetapi harus diingat bahwa pemeriksaan kadar kolesterol. HDL masih belum standar, perlu dibuat teknik pemeriksaan yang lebih mudah tetapi dapat dipercaya hasilnya.18
Trigliserida
Banyak pasien PJK, kadar trigliseridanya tinggi, tetapi tidak seperti kolesterol, masih belum ada bukti yang meyakinkan bahwa kadar trigliserida merupakan faktor yang atorogenik.
Hasil penelitian epidemiologis masih merupakan kontroversi tetapi umumnya diterima, bahwa trigliserida akan merupakan risiko bila merupakan manifestasi hiperlipoproteinemia type III atau familial combined hyperlipidemia. Kadar trigliserida di antara 250 dari 500 mg/dl dianggap ada hubungannya dengan PJK bila disertai adanya penurunan kadar kolesterol HDL.18
Stockholm Prospective Study mendapatkan bahwa kadar trigliserida puasa merupakan faktor risiko yang independent. Sedangkan Framingham Study mendapatkan bahwa peningkatan kadar trigliserida merupakan faktor risiko PJK hanya pada wanita, sedangkan pada laki-laki hanya bila berumur di atas 50 tahun. Tetapi ternyata pada analisis berikutnya didapatkan bahwa trigliserida baru akan merupakan faktor risiko bila juga ditemukan penurunan kadar kolesterol HDL. Kadar trigliserida yang sangat meningkat (>100 mg %) dengan kadar kolesterol normal, biasanya disebabkan oleh peningkatan kilomikron. Efek aterogeniknya tidak ada, tetapi kemungkinan mendapat pankreatitis besar.18
Trial Lipid
Gabungan antara peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida disertai rendahnya kadar kolesterol HDL atau apa yang disebut trial lipid ternyata merupakan faktor risiko yang kuat untuk terjadinya PJK.18
2.4 Hubungan Antipsikotik dan Dislipidemia
Pada pasien skizofrenik yang menggunakan obat-obat antipsikotik dihubungkan secara kuat dan telah dilaporkan antara dislipidemia dan fase akut skizofrenia dan antara dislipidemia dan responden.19
olanzapin sekali lagi obat yang berkaitan kuat , dengan tingginya peningkatkan kolesterol total, kolesterol LDL(LDL) dan trigliserida, dan tingginya penurunan HDL-kolesterol (HDL).19,20
Intoleransi glukosa, hiperglikemia, hiperlipidemia, ketoasidosis diabetik sebagian besar dikaitkan dengan olanzapin. Kasus-kasus yang dilaporkan ke FDA Drug Surveilance System memperlihatkan bahwa awitan baru diabetes dan hiperglikemia yang dikaitkan dengan olanzapin yaitu 78%. Sebanyak 35% dari yang menderita diabetes tersebut mengalami ketosis atau asidosis. Sebanyak 8% kelompok mengalami ketoasidosis tersebut meninggal. Sebagian besar kasus terjadi pada 6 bulan awal pengobatan dengan olanzapin. Beberapa kasus terjadi pada bulan pertama pengobatan.16
Juga kebanyakan dislipidemia sekunder dari antipsikotik dapat
kejadian dislipidemia, dibandingkan dengan kelompok kontrol (OR =4,65; IC95% 2,44-8,85), dan peningkatan lebih dari tiga kali lipat dibandingkan dengan antipsikotik tradisional (OR =3,36; IC95% 1,77-6,39).20 Sebuah analisis dari uji klinis secara acak buta ganda membandingkan olanzapin dan aripiprazol pada pasien skizofrenik menunjukkan memburuknya profil lipid setelah 26 minggu untuk kelompok olanzapin, dengan perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk kolesterol total, kadar HDLdan trigliserida. Dalam studi CATIE, berarti mean peningkatan kolesterol total dan serum trigliserida (disesuaikan dengan waktu pemaparan obat) adalah 9,4mg/dl dan 40,5% untuk olanzapin, 6,6mg/dl dan 21,2% untuk quetiapin, -1,3mg/dl dan -2,4% untuk risperidon, 1,5mg/dl dan 9,2% untuk perphenazin dan -8,2mg/dl dan -16,5% untuk ziprasidon.20
2.5 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)
Skala PANSS oleh Kay dan kawan-kawan tahun 1987, 1988,1989 berasal dari kebutuhan yang berkembang untuk mengurangi heterogenitas apa yang dikenal tentang skizofrenia. Oleh Crownꞌs tahun
1980 dikotomi positif-negatif disajikan model teoritis yang menjanjikan untuk menjelaskandan memahami variabilitas dalam etiologi skizofrenia,
pengobatan dan prognosis. Skala PANSS dibagi menjadi sub-skala positif, negatif dan psikopatologi umum dan skor sub-skala yang ditampilkan didistribusikan secara normal dan independen satu sama lain. Skala PANSS jauh lebih sensitif dan spesifik mengenai pemakaian farmakologi dari penilaian baik simtom positif dan negatif pada pasien skizofrenik.21
penilaian yang menunjukkan peningkatan psikopatologi yaitu: 1= tidak ada, 2= minimal, 3= ringan,4= sedang, 5=sedang- berat, 6=berat, 7= sangat berat.23
Tingkat dari skala PANSS berdasarkan dari keseluruhan informasi yang diperoleh dari waktu tertentu, biasanya diidentifikasi pada minggu sebelumnya.23
2.6 Kerangka Teori
Keterangan:
Batasan Penelitian
Terjadinya Dislipidemia pada
Skizofrenia
Pemberian Antipsikotik Atipikal
Olanzapin
Risperidon Quetiapin Clozapin Pola makan (Diet)
Gaya hidup: Olah raga Merokok
Metabolisme Lipid
2.7 Kerangka Konsep
Variabel bebas Variabel tergantung
(sebelum intervensi)
Variabel tergantung (sesudah intervensi)
Terapi Olanzapin Kadar
kolesterol total Kadar
trigliserida Kadar HDL Kadar LDL Skor PANSS
Kadar kolesterol Kadar
