1 BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Endometriosis merupakan salah satu penyakit ginekologi yang sering ditemukan pada wanita usia reproduksi berupa implantasi jaringan (sel-sel kelenjar dan stroma) abnormal yang serupa dengan endometrium yang tumbuh pada sisi luar kavum uteri dan paling sering berimplantasi pada organ visera dan permukaan peritoneum di dalam pelvis wanita.1
Pada saat ini, patogenesis endometriosis masih belum jelas dipahami yang ditandai dengan adanya pertumbuhan sel endometrium ektopik di dalam rongga pelvik atau lokasi ekstrauterin lainnya. Penyakit ini tersebar luas dan tergantung kepada estrogen yang ditemukan lebih dari 10% dari semua wanita usia reproduksi, termasuk 35-50% dari mereka yang menderita nyeri pelvik kronis dan infertilitas, dan sekitar 2-5% pada wanita menopause.2
2 Ada banyak faktor yang diduga memiliki peran penting dalam patogenesis endometriosis, salah satu perannya adalah mempertahankan kelangsungan hidup dan proliferasi dari sel endometrium. Faktor- faktor tersebut meliputi molekul-molekul bioaktif seperti hormon, growth factor, sitokin, dan prostaglandin. Demikian juga berbagai tipe sel yang terdapat pada lesi endometriosis seperti sel imun, sel epitel endometrium, sel stroma, dan sel endotel vaskular.4
Diantara berbagai faktor tersebut, sel imun tampaknya memiliki peran penting dalam hal penerimaan dan penolakan sel-sel endometrium yang mengalami refluks. Selain itu, sel-sel imun juga berkontribusi terhadap proses perkembangan penyakit dengan mensekresikan berbagai sitokin yang mengatur proliferasi sel, inflamasi, dan angiogenesis. Berbagai sel imun seperti limfosit-T dan limfosit-B, sel Natural Killer, makrofag, dan sel mast, telah terbukti ditemukan pada lesi sel endometriosis, hal ini menunjukkan adanya potensi peranan sel ini terhadap proses terjadinya penyakit.4
3 pluripoten pada sumsum tulang. Di sumsum tulang, sel prekursor NK mengalami differensiasi dan maturasi akibat stimulasi sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan terutama interleukin yaitu ; 2, 15, 18, dan IL-23.5
Secara umum, sel NK bertanggungjawab terhadap penolakan sel-sel tumor ataupun sel-sel-sel-sel yang terinfeksi oleh mikroba. Sel NK melisiskan sel target dengan melepaskan granul-granul sitoplasmik protein yang menginduksi apoptosis. Keterkaitan yang mungkin didapati antara sel NK dan endometriosis berawal dari sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa sel NK di darah perifer memiliki kemampuan untuk melisiskan sel endometrium. Temuan ini menggambarkan suatu hipotesis bahwa sel NK dapat menjaga kavum peritoneum tetap bersih dari sel endometrium yang mengalami regurgitasi, sehingga berkurangnya aktivitas sitotoksik sel NK dapat menyebabkan terjadinya endometriosis.4,5
Beberapa peneliti menemukan berkurangnya kemampuan / aktivitas sitotoksik sel NK terhadap endometrium di darah perifer wanita dengan endometriosis, sehingga berkurangnya aktivitas tersebut memiliki korelasi dengan tingkat keparahan endometriosis. Hal yang sama juga ditemukan pada cairan peritoneum penderita endometriosis.Berkurangnya aktivitas tersebut terutama terjadi pada fase folikular, dimana sel-sel endometrium yang retrograd seharusnya dilisiskan oleh sel NK.4,5
4 Beberapa penelitian menunjukkan terdapatnya faktor-faktor yang menghambat kerja sel NK pada serum pasien dengan endometriosis.4,5
Osterlynck dkk, menemukan bahwa cairan peritoneum yang diambil dari pasien endometriosis memiliki efek supresif yang lebih besar terhadap sitotoksisitas sel NK jika dibandingkan dengan wanita normal, dan hal ini menunjukkan adanya substansi yang menekan aktivitas sel NK, sehingga yang menjadi permasalahannya adalah sumber dari faktor-faktor supresif tersebut. Sehubungan dengan hal tersebut, supernatan dari jaringan endometriosis yang dikultur memiliki efek supresif atau efek inhibisi yang lebih besar terhadap sitotoksisitas sel NK jika dibandingkan dengan endometrium normal. Temuan-temuan tersebut memberikan kesan bahwa substansi yang berasal dari endometrium ektopik pada wanita dengan endometriosis memiliki potensi yang lebih besar untuk mensupresi sitotoksisitas sel NK, namun substansi tersebut masih belum dapat di identifikasi.4,5
Pada wanita dengan endometriosis terjadi gangguan pada makrofag, aktivitas sitotoksik sel NK, serta proses apoptosis, akan tetapi mekanisme terjadinya gangguan itu sendiri masih belum jelas. Penurunan aktivitas sitotoksik sel NK disebabkan oleh defek fungsional, bukan diakibatkan oleh defek kuantitatif. Oleh karena itu, defek sel NK pada endometriosis adalah primer dan bukan merupakan akibat sekunder dari inflamasi yang dicetuskan oleh endometriosis itu sendiri.5
5 dan pertumbuhan berlebihan dari jaringan endometrium ektopik. Akan tetapi mekanisme yang bertanggungjawab penuh atas penurunan aktivitas sel NK dan antigen-antigen yang dikenali oleh sel NK pada kelompok wanita dengan endometriosis ini masih belum diketahui penyebabnya.2,6
Acien dkk, menemukan bahwa untuk mengobati kasus endometriosis stadium sedang sampai dengan stadium berat yaitu dengan cara meningkatkan aktivitas sitotoksik makrofag dan sel NK melalui imunomodulator seperti Interferon atau Rekombinan IL-2. IL-2 dapat memicu aktivasi sel NK oleh sel-T, mengaktivasi pertumbuhan dan penyebaran limfosit-T, serta menyebabkan sitolisisnya sel ektopik, sehingga secara in vitro memperbaiki defek imunologis akibat endometriosis.7
6 Hal ini menandakan bahwa fungsi utama IL-2 adalah untuk mempertahankan homeostasis sel-T dan mencegah “self-reactivity”. IL-2 dapat juga meningkatkan sitotoksisitas sel NK, serta diperlukan untuk proliferasi sel-B dan produksi immunoglobulin.8
Selain memiliki efek pada sel-T, IL-2 juga merupakan faktor pertumbuhan untuk sel NK (bersama dengan IL-15). IL-2 merangsang produksi sitokin yang berasal dari sel NK seperti TNFά, IFNȖ, dan GM-CSF. Selain itu, IL-2 dan IL-12 bekerja secara sinergis untuk meningkatkan aktivitas sitotoksik sel NK.9
7 dengan sekresi sitokin maupun lisis sel target yang dimediasi oleh sel NK.10
Pada kondisi yang normal, sitotoksisitas sel NK dimediasi melalui pelepasan granul sitoplasmik yang mengandung perforin dan granzim, yang secara langsung menargetkan pada sel yang ganas. Walaupun dijumpai berbagai metode untuk mengevaluasi sitotoksisitas sel NK, ekspresi CD107a tetap merupakan penanda aktivitas sel NK terbaik yang telah divalidasi. CD107a terlibat langsung dalam eksositosis granulasi sitotoksik, oleh karena itu CD107a merupakan suatu penanda yang lebih dipilih untuk pemeriksaan aktivitas sel NK.2,10
8 Walaupun beberapa pemeriksaan seperti pemeriksaan pelepasan kromium memberikan informasi tentang tahap akhir lisis dari sel target, CD107a memberikan data tentang sejauhmana aktivitas sel NK. Tetap saja dikarenakan dijumpai hubungan yang kuat antara penanda ini dan lisis sel target oleh sel NK, maka tetap memungkinkan untuk menarik kesimpulan tentang potensi lisis sel target dengan memperhitungkan ekspresi CD107a setelah stimulasi. Lebih lanjut lagi, penggunaan CD107a sebagai penanda aktivitas sel NK memungkinkan untuk dilakukan diskriminasi terhadap berbagai populasi sel NK berdasarkan kemampuannya untuk memberikan respon terhadap stimulasi yang berbeda. Mengingat ekspresi penanda ini pada permukaan sel NK yang mensekresi sitokin maupun yang tidak mensekresi sitokin sangat memungkinkan untuk menentukan peran kedua kelompok sel NK ini. Sehingga, penanda ini dapat memungkinkan kita untuk meneliti berbagai jenis efektor sel NK yang dapat dipengaruhi oleh berbagai infeksi dan kondisi keganasan.2,10
9 disekresi. Sel NK sendiri merupakan salah satu sel imun utama di dalam patogenesis endometriosis.2,10
Penelitian baru-baru ini yang meneliti perubahan imunologi yang dikaitkan dengan endometriosis telah menggambarkan pentingnya dua sel imun utama di dalam patogenesis endometriosis. Jumlah makrofag meningkat pada cairan peritoneum pasien dengan endometriosis, namun sel ini tidak mampu bertindak sebagai scavenger sel endometrium. Sebaliknya, jumlah sel NK tampaknya menurun, baik pada darah maupun cairan peritoneum penderita endometriosis, yang disertai dengan penurunan secara keseluruhan dari aktivitas sel NK. Hasil-hasil ini juga telah dijumpai pada penelitian-penelitian yang lain. Oosterlynck dkk, menemukan bahwa aktivitas sel NK berbanding terbalik dengan tingkat keparahan endometriosis. Osterlynck dkk juga menyatakan bahwa adanya penurunan aktivitas dan sitotoksisitas sel NK di cairan peritoneum. Sementara Gagne D dkk, menunjukkan hasil yang berbeda untuk sel-B.2,11,12
10 dikarenakan jumlah sel NK tampaknya tidak berbeda antara pasien endometriosis dan non-endometriosis.14
Berdasarkan hal-hal tersebut diatas maka peneliti tertarik untuk mengetahui aktivitas sel NK pada endometriosis dengan melakukan penelitian mengenai perbedaan ekspresi imunohistokimia aktivitas sel Natural Killer dengan CD107a pada endometrium ektopik wanita penderita
endometriosis dibandingkan dengan endometrium normal. Penelitian ini juga merupakan penelitian lanjutan dari penelitian sebelumnya di Departemen Obgin FK USU Medan.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah disebutkan diatas maka rumusan masalah dalam penelitian ini adalah : Apakah terdapat perbedaan ekspresi imunohistokimia aktivitas sel Natural Killer dengan CD107a pada endometrium ektopik penderita endometriosis dibandingkan dengan endometrium normal ?
1.3. Hipotesa Penelitian
11 1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1.Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbedaan ekspresi imunohistokimia aktivitas sel Natural Killer dengan CD107a pada endometrium ektopik penderita endometriosis dibandingkan dengan endometrium normal.
1.4.2.Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian berdasarkan usia dan paritas.
2. Untuk mengetahui distribusi frekuensi sampel penelitian berdasarkan stadium endometriosis.
3. Untuk mengetahui nilai ekspresi imunohistokimia aktivitas sel Natural Killer dengan CD107a pada endometrium ektopik
penderita endometriosis dan endometrium normal..
1.5. Manfaat Penelitian
