BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Malaria
2.1.1. Etiologi Penyakit Malaria
Malaria merupakan penyakit yang disebabkan infeksi parasit Protozoa dari genus Plasmodium dan ditransmisikan kepada manusia oleh nyamuk betina Anopheline spesies tertentu.16
Seseorang dapat terinfeksi lebih dari satu jenis Plasmodium, dikenal sebagai infeksi campuran, yang paling banyak dijumpai adalah campuran Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax atau Plasmodium malariae. Kadang dapat dijumpai ketiga jenis Plasmodium sekaligus walaupun sangat jarang terjadi. Infeksi campuran biasanya terdapat di daerah dengan angka penularan yang tinggi.16
2.1.2. Daur Hidup Plasmodium
skizogoni dan siklus seksual dalam tubuh nyamuk disebut sporogoni.16
Gambar 2.1. Siklus hidup Plasmodium17
Gambar dikutip dari Gebrak Malaria, yang diterbitkan Direktorat Jenderal pengendalian penyakit dan penyehatan lingkungan tahun 2008.
2.1.3. Manifestasi Klinis
diawali dengan masa inkubasi yang bervariasi antara 9-30 hari tergantung spesies parasit.16
Pada pasien malaria, demam disebabkan oleh pecahnya eritrosit dengan skizon yang matang sehingga merozoit masuk ke dalam darah. Pada malaria vivak dan malaria ovale, skizon dari tiap generasi menjadi matang 48 jam sekali sehingga timbul demam tiap hari ketiga atau disebut malaria tertiana. Pada malaria malariae demam dapat terjadi setiap 72 jam atau hari keempat sehingga disebut malaria kuartana. Pada malaria falsiparum setiap 24–48 jam.16
Pada malaria anak gejala bervariasi dan sering menyerupai penyakit yang sering pada anak seperti gastroenteritis, meningitis/ensefalitis, atau pneumonia. Demam dan sakit kepala atau gejala gastrointestinal dapat menjadi gejala tunggal ataupun menjadi gejala yang dominan. Demam malaria pada anak dapat menjadi sangat tinggi >400C yang terkadang mengakibatkan kejang demam. Pneumonia dan diare akut merupakan kondisi komorbid paling sering dan merupakan prediktor kuat mortalitas. Kejadian penyakit paru atau pencernaan diakibatkan koinfeksi dengan bakteri atau virus dapat terjadi, namun perlu dibedakan dengan malaria-related respiratory distress.18
daerah yang endemik hanya anak yang lebih muda memiliki resiko tinggi berkembang menjadi malaria berat, sedangkan anak yang lebih tua dan dewasa jarang menjadi malaria berat ataupun kematian. Pada malaria walaupun telah terbentuk imunitas tetap berpeluang terinfeksi, imunitas yang terbentuk juga jangka pendek, dengan ketiadaan paparan maka derajat imunitas menurun sehingga jika terinfeksi lagi dapat menjadi berat.19
2.1.4. Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik pada penderita malaria tanpa komplikasi biasanya tidak khas. Pucat, hepatomegali, ikterik cukup sering dijumpai. Splenomegali dan anemis sering ditemukan pada anak penderita malaria kronik di populasi endemik.20 Splenomegali lebih sering ditemui pada penderita populasi endemik daripada pendatang.21
Walaupun sering terjadi namun trombositopenia jarang mengakibatkan perdarahan, yang jika terjadi biasanya pada trombositopenia berat dapat berupa petekie, hematom sampai perdarahan ataupun disseminated intravascular coagulation (DIC). 22,23
2.1.5. Pemeriksaan Laboratorium
Ikterik ringan dapat dijumpai pada penderita dengan hiperbilirubinemia, biasanya bilirubin indirek yang meningkat, sangat jarang disebabkan peningkatan bilirubin direk. Anemia biasa ditemukan terutama pada penderita kronis. Hal ini diakibatkan peningkatan destruksi eritrosit baik pecahnya eritrosit berisi parasit maupun pemecahan oleh limpa serta penurunan produksi eritrosit karena penekanan sumsum tulang. Di samping itu bisa didapat peningkatan level aminotransferase, neutropenia, peningkatan C-reactive protein dan prokalsitonin.20
2.2. Gambaran Trombosit Secara Umum
2.2.1. Struktur dan Komponen Trombosit
Struktur trombosit terdiri dari tiga komponen utama yaitu (Gambar 2) : a. Struktur membrane
Terdiri dari glikoprotein transmembran dan permukaan membran terdapat adenylate cyclase, katalis untuk sintesis cAMP, platelet prothrombinase, lipoprotein permukaan yang akan mengaktifkan faktor X dari jalur intrinsik, phopolipase A dan C, thrombospondin, calmodulin seperti Ca2+/Mg2+ ATPase.25
Gambar 2.2. Struktur dan isi trombosit24
Gambar dikutip dari buku Essential Haematology 6th Ed, penulis Hoffbrand AV dan Moss
PAH.
b. Mikrotubulus
c. Granul
Terdiri dari granul glikogen, mitokondria, lisosom, peroksisom yang terdistribusi secara acak di sitoplasma. Berdasarkan transmisi elektron, granul yang melekat pada membran bervariasi berdasarkan densitas elektron dan ukurannya. Granul yang lebih electro-dense mengandung adenosine diphosphate (ADP), kalsium dan serotonin, α-granul yang kurang electro-dense terdiri dari berbagai macam isi dan ukuran. Granul-granul ini mengandung substansi berupa platelet factor 4, β -thromboglobulin, fibrinogen, von Willebrand factor (vWf), platelet-derived growth factor (PDGF), fibrinoectin, thrombospondin, imunoglobulin G (IgG), faktor V, VIII, XIII, epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor (TGF) dan tissue factor pathway inhibitor (TFPI).25
Gambar 2.3. Multifungsi dari trombosit. Trombosit ikut berperan dalam banyak proses
patofisiologi, di samping hemostasis dan trombosit, yaitu mempertahankan tonus
pembuluh darah, inflamasi, pertahanan tubuh dan biologi tumor. 26
Gambar dikutip dari jurnal Blood Review dengan judul Platelet function analysis, tulisan
dari Harrison P tahun 2005.
2.2.2. Trombositopenia dan Beberapa Penyebabnya
Tabel 2.1. Beberapa penyebab trombositopenia27
Kegagalan produksi trombosit Penekanan megakariosit selektif
- Defek kongenital yang langka
- Obat-obatan, bahan kimia, infeksi virus Bagian dari kegagalan sumsum tulang umum
- Obat sitotoksik - Radioterapi - Anemia aplastik - Leukemia
- Sindrom mielodisplastik - Mielofibrosis
- Infiltrasi sumsum tulang, karsinoma, limfoma - Mieloma multipel
- Anemia megaloblastik - Infeksi HIV
Peningkatan konsumsi trombosit Imun
- Autoimun (idiopatik)
- Terkait dengan lupus eritematosus sistemik - Infeksi: HIV, virus lain, malaria
- Diinduksi obat - Heparin
- Purpura pasca transfusi
- Trombositopenia aloimun feto-maternal Koagulasi intravaskular diseminata
Purpura trombositopenia trombotik
Distribusi abnormal Splenomegali
Kehilangan akibat dilusi
Transfusi masif darah simpan pada pasien dengan perdarahan
seperti disebutkan sebelumnya. Gejala ITP dapat berupa perdarahan di kulit (petekie, purpura, ekimosis) dan di mukosa (hematuria, hematoshezia, menometrorhagia, epistaksis), biasanya ringan dan jarang menjadi berat seperti perdarahan intrakranial. Penegakan diagnosis dengan cara mengekslusikan penyebab lain, hal ini karena pemeriksaan antibodi antitrombosit hanya terdeteksi pada 60 – 80% kasus sehingga dianggap tidak begitu penting.28 Kriteria diagnosis untuk ITP adalah isolated thrombocytopenia dengan normalnya eritrosit dan leukosit28, sedangkan trombositopenia pada malaria sebaliknya menunjukkan adanya anemia hemolisis dengan leukosit cenderung neutropenia.20
2.3. Mekanisme Trombositopenia pada Malaria
Gambar 2.4. Mekanisme trombositopenia yang diakibatkan oleh malaria dan
kemungkinan hubungannya dengan malaria berat.13
Gambar dikutip dari jurnal dengan judul Thrombocytopenia in malaria : who cares?,
tulisan Lacerda MV, Maurao MP, Coelho HC, Santos JB, tahun 2011
2.3.1. Agregasi Trombosit
Trombosit juga berperan dalam patogenesis mikrovaskuler pada malaria, trombosit melekat pada sel endotel yang sebelumnya telah terstimulasi oleh tumor necrosis factor (TNF).30 Perlekatan IRBC dengan endotel ini disebut juga sekuestrasi yang merupakan mekanisme untuk menghindari penghancuran IRBC oleh limpa. Selain itu juga terjadi rosetting, yakni terjadinya perlekatan IRBC dengan eritrosit normal ataupun trombosit.23 Walaupun tanpa stimulasi TNF, trombosit dapat melekat dan memfasilitasi perlekatan antara P.falciparum-IRBC melalui CD36.31 Trombosit kemudian berfungsi menstabilkan dan menguatkan jembatan antara eritrosit dan sel endotel. Hal ini diduga merupakan penyebab malaria falsiparum berat.23
2.3.2. Splenomegali
splenomegali kemudian dapat diikuti dengan penurunan satu atau lebih komponen sel darah, termasuk trombosit.13
2.3.3. Penurunan Fungsi Sumsum Tulang
Menurunnya trombopoeisis di sumsum tulang juga diduga berperan dalam mekanisme trombositopenia. Hal ini mungkin disebabkan oleh dismegakariopoiesis yang dipengaruhi oleh beberapa sitokin. Trombopoietin terlihat meningkat saat infeksi akut walaupun ada penurunan fungsi hati. Hal ini menjelaskan bahwa tidak adanya penekanan sumsum tulang selama infeksi.35 Penelitian pada infeksi malaria vivak menyebutkan adanya korelasi negatif antara jumlah trombosit dengan volume trombosit.36 Diduga megatrombosit dilepaskan oleh megakaryosit ke sirkulasi dari sumsum tulang untuk mengkompensasi trombositopenia. Adanya megatrombosit yang dilepaskan ke sirkulasi pada anak dengan infeksi malarium falsiparum juga telah dilaporkan.14 Rendahnya frekuensi perdarahan pada pasien malaria diduga karena peran megatrombosit dalam perdarahan primer.13
2.3.4. Destruksi Trombosit Secara Antibody-mediated
PAIgG dapat diinterpretasikan sebagai aktivasi trombosit dan perpindahan IgG dari permukaan trombosit, serta bukan diakibatkan oleh proses autoimun.13 Peningkatan autoantibodi terhadap trombosit ini sering terlihat pada infeksi virus, bakteri dan parasit lain tanpa harus terpapar sebelumnya.37 Saat infeksi malaria akut, terjadi perlekatan antigen parasit dengan permukaan trombosit sehingga membentuk immune complexes (ICs) yang menyebabkan trombositopenia.38 Tidak ada hubungan trombositopenia dengan IgM.39 Karena peningkatan ICs proporsional dengan peningkatan antigen, maka terjadi korelasi negatif antara jumlah trombosit dengan parasitemia.36 Terjadinya immune thrombocytopenia purpura (ITP) sekunder terhadap infeksi malaria jarang dijumpai, mungkin terjadi akibat mekanisme autoimun idiosinkrasi.40
2.3.5. Stress Oksidatif
2.4. Fungsi Proteksi Trombosit pada Infeksi Malaria
Trombosit yang tersebar pada sirkulasi menjadikannya “prajurit penjaga” ideal melawan infeksi dini. Jumlah dan kelompok trombosit melampaui semua leukosit dalam sirkulasi. Trombosit merespon pada berbagai jenis sel mikroba dengan melepaskan molekul imunomodulator dan dengan membunuh secara langsung patogen mikroba.43 Trombosit mengikat Plasmodium falciparum infected erytrocyte, terutama melalui interaksi platelet-expressed scavanger receptor protein, CD36 dan Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein (PfEMP1), yang diproduksi parasit dan muncul di permukaan eritrosit.44 Kemudian trombosit yang mengikat infected erytrhocyte (IE) diasosiasikan dengan kematian parasit.
mortalitas. Pada awal infeksi malaria, trombosit memperlambat pertumbuhan parasit di darah, sehingga memberikan waktu kepada mekanisme pertahanan tubuh yang lain aktif untuk mengendalikan infeksi.43
2.4.1. Platelet Factor 4 sebagai molekul pembunuh parasit
Derivat kemokin CXC yaitu platelet factor 4 (PF4) merupakan molekul yang dilepaskan oleh trombosit yang aktif untuk membunuh parasit, PF4 ini merupakan molekul unik yang memiliki efek plasmosidal langsung. Sebanyak 25% protein yang dilepaskan oleh trombosit merupakan PF4, konsentrasinya di sekitar trombosit cukup tinggi.46 Tikus percobaan yang defisiensi PF4 diinfeksikan parasit, ternyata gagal membunuh parasit. Trombosit yang terpapar P.falciparum-IRBC akan melepaskan PF4, kemudian PF4 melekat pada membran eritrosit dan diinternalisasi. PF4 menyasar vakuola saluran cerna parasit di mana parasit mencerna hemoglobin, sehingga menyebabkan lisis organel yang mengakibatkan kematian parasit.47
2.4.2. Antigen Duffy dan Fungsi Membunuh Parasit oleh Trombosit
tubovesicular membrane (TVM) yang berfungsi menghubungkan parasit dengan membrane plasma. TVM terbentuk sejak 24 jam sesudah invasi merozoit ke eritrosit.49 Peran DARC pada manusia sehat yang tidak terinfeksi malaria masih belum diketahui.13
2.5. Perbandingan Trombositopenia pada Malaria Falsiparum, vivak
dan Malaria Campuran
Beberapa laporan mempertimbangkan trombositopenia sering pada malaria falsiparum tapi jarang pada malaria vivak50, hal ini berdasarkan kecenderungan P. vivax, P. ovale menginfeksi hanya eritrosit muda, P. malariae cenderung menginfeksi hanya eritrosit tua, sedangkan P. falciparum tidak membedakan usia eritrosit sehingga sering menyebabkan parasitemia yang lebih berat dibandingkan spesies lain.11 Namun studi terbaru menghubungkan trombositopenia dengan malaria falsiparum, malaria campuran antara malaria falsiparum maupun malaria vivak.51 Studi lainnya, trombositopenia berat jarang terjadi pada malaria vivak dan campuran.11,50 Walaupun begitu belum ada data penelitian tentang trombositopenia pada penderita malaria anak yang dilakukan di daerah endemik Indonesia.
2.5.1. Trombositopenia pada Malaria Falsiparum
pada penelitian dengan sampel 3044 anak dengan infeksi malaria falsiparum akut tanpa komplikasi, didapati adanya penurunan jumlah trombosit mencapai (13% sampai 49%).39 Penelitian di Kenya Barat pada anak usia kurang dari 5 tahun, membandingkan parameter hematologi antara 523 anak dengan infeksi malaria falsiparum dengan 438 anak dengan usia dan komunitas yang sama. Ternyata pada anak dengan infeksi malaria, trombosit menurun secara signifikan dengan risiko 13.8 kali lipat dibandingkan dengan normal. Trombositopenia ditemukan pada 49% anak dari 523 anak dengan malaria falsiparum, di antaranya kejadian trombositopenia berat pada 5% anak. Selain itu ditemukan bahwa parasitemia dengan jumlah trombosit berbanding terbalik, lebih dari 50% sampel dengan parasitemia di atas 10% memiliki jumlah trombosit di bawah 50.000/uL.14
2.5.2. Trombositopenia pada Malaria Vivak dan Campuran
Penelitian di Mumbai India meneliti pasien malaria sebanyak 1565 orang, ternyata 78.4% mengalami trombositopenia dengan rata-rata trombosit malaria falsiparum lebih rendah dibandingkan malaria vivak. Trombosit di bawah 20.000/uL sebanyak 1.5% kasus pada malaria vivak dibandingkan malaria falsiparum 8.5%, tidak ditemukan trombosit di bawah 5.000/uL pada malaria vivak.52
di Mangalore India pada 102 pasien positif malaria dengan proporsi 49.01% menderita malaria campuran, 45.09% malaria vivak dan hanya 5.88% malaria falsiparum. Dengan kejadian trombositopenia pada malaria campuran 76%, malaria vivak 74% dan malaria falsiparum 83%. Peneliti menyebutkan pada infeksi malaria jarang tanpa penurunan jumlah trombosit, walaupun pada penelitian ini infeksi malaria vivak bermakna lebih sering menyebabkan trombositopenia namun beratnya trombosit tidak dapat membedakan spesies malaria penyebab.53
Trombositopenia berat pada infeksi P. vivax juga dilaporkan oleh beberapa studi di India54-55, juga di Iran.10 Penelitian di India tahun 2011 secara retrospektif pada anak dengan malaria vivak mengungkapkan terjadi trombositopenia pada 82.1% anak, serta menekankan perubahan dari virulensi P. vivax dengan meningkatnya morbiditas dan mortalitasnya dalam dekade terakhir.6
2.5.3. Penelitian Trombositopenia pada Malaria di Indonesia
trombositopenia pada dua wanita dewasa di Malang Jawa Timur, Indonesia.56
Penelitian-penelitian di atas menggambarkan hubungan trombositopenia dengan jenis malaria. Walaupun secara statistik terdapat perbedaan prevalensi dan derajat trombositopenia pada malaria vivak, falsiparum dan campuran di tiap daerah, sehingga dari hitung trombosit ini tidak dapat membedakan jenis infeksi, namun dapat diperhitungkan sebagai indikator diagnostik.9
2.6. Derajat Trombositopenia pada Malaria
Pembagian derajat trombositopenia ada perbedaan dari literatur. Pada penelitian di Pakistan57 trombositopenia dibagi atas 4 derajat yakni derajat 1 (75.000-150.000/uL); derajat 2 (50.000-75.000/uL); derajat 3 (25.000-50.000/uL) serta derajat 4 (di bawah 25.000/uL). Sedangkan penelitian di India mengelompokkan trombositopenia ke dalam tiga subgrup yaitu trombositopenia berat (di bawah 50.000/uL); moderat (50.000-100.000/uL) dan ringan (100.000-150.000/uL).53
Selain itu pada penelitian di Dakar Senegal menemukan bahwa pada malaria berat pada anak, jumlah trombosit menurun bermakna dibandingkan dengan malaria tidak berat, dengan median jumlah trombosit 98.000/uL berbanding 139.000/uL. Di samping itu jumlah median trombosit yang meninggal 68.500/uL berbanding yang sembuh 109.000/uL, dengan kesimpulan pasien malaria berat dengan trombositopenia dengan faktor resiko 6.31 kali lebih cenderung untuk mengalami kematian.22
Penelitian di Nigeria pada pasien malaria anak di bawah 14 tahun, sebanyak 59.3% anak yang menderita trombositopenia (trombosit <150.000/uL) menunjukkan tidak ada korelasi antara jumlah trombosit dengan usia anak, maupun dengan kepadatan parasit dalam darah ataupun suhu tubuh. Namun dapat dijadikan prediktor diagnostik malaria pada pasien anak.58 Begitupun penelitian di Senegal disebutkan usia berkorelasi erat dengan trombositopenia dan letalitas.22
2.7. Tatalaksana Trombositopenia pada Malaria
yang disebabkan kegagalan sumsum tulang melepaskan trombosit60 atau jika trombosit di bawah 10.000/mm3 dan disertai perdarahan, sangkaan atau telah DIC.61 Kecuali kasus atipikal ITP dengan perdarahan, tidak ada dasar pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG), walaupun pada trombositopenia berat.13 Namun dilaporkan sebuah kasus dengan infeksi malaria falsiparum berat dengan trombositopenia, di mana pemberian IVIG mempunyai hasil yang baik.59
2.8. Kerangka Konseptual
Keterangan: yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.5: Kerangka konseptual
Hematocytoblast
trombopoeitin
Common lymphoid progenitor Common Myeloid Progenitor
Megakaryocyte
Lymphoblast Proerythroblast Myeloblast
trombopoeitin
Trombosit Eritrosit Netrofil
