Pemeriksaan Histopatologi Uji Toksisitas Subkronis Dermal28 Hari Minyak Rosmarini (Rosmarinus offcinalis L) pada Tikus Putih Betina.

(1)

Universitas Kristen Maranatha ABSTRAK

PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGI

UJI TOKSISITAS SUBKRONIS DERMAL 28 HARI MINYAK ROSMARINI (Rosmarinus officinalis L.)

PADA TIKUS PUTIH BETINA A. A. Khrisna S. V., 2016 ; Pembimbing I : Rosnaeni, Dra., Apt.

Pembimbing II : Laella K. L., dr., Sp.PA., M.Kes

Minyak rosmarini banyak digunakan dalam bidang farmasi terutama dalam bentuk sediaan obat topikal, maka perlu dilakukan uji toksisitas subkronis pada kulit dengan melakukan penelitian pada pemeriksaan histopatologi kulit.

Tujuan penelitian untuk mengetahui batas keamanan minyak rosmarini. Parameter yang digunakan meliputi penebalan epidermis, terdapat jarak antara epidermis-dermis, penambahan jumlah sel radang pada kulit, pengurangan jumlah folikel rambut sehat pada kulit, dan berkurangnya otot polos pada kulit.

Metode penelitian ini merupakan penelitian analitik eksperimental in vivo pada hewan coba. Analisis data menggunakan nonparametrik dengan Kruskall Wallis dilanjutkan dengan uji Mann Whitney,  = 0,05. Sebanyak 30 tikus putih betina pada bagian dorsum, dipaparkan minyak rosmarini dengan 5 tingkatan dosis yang berbeda sedangkan minyak zaitun digunakan sebagai kontrol negatif. Hal ini dilakukan setiap hari dengan waktu yang sama selama 28 hari. Pada hari terakhir, kulit bagian dorsum tikus diambil dan dibuat preparat histopatologinya lalu diamati di bawah mikroskop.

Pada pengamatan histopatologi kulit tikus didapatkan bahwa pemaparan minyak rosmarini subkronis 28 hari tidak menyebabkan perubahan seperti ketebalan epidermis, jarak antara epidermis-dermis, pengurangan folikel rambut sehat serta otot polos kulit. Namun didapatkan bertambahnya jumlah sel radang kulit.

Dari percobaan di atas dapat disimpulkan bahwa penggunaan minyak rosmarini subkronis 28 hari secara topikal aman untuk digunakan.

(2)

Universitas Kristen Maranatha ABSTRACT

HISTOPATHOLOGY EXAMINATION

DERMAL SUBCHRONIC TOXICITY TEST DAY 28

ROSEMARY OIL (ROSMARINUS OFFICINALIS L.) IN WHITE RATS A. A. Khrisna S. V., 2016 ; Tutor I : Rosnaeni, Dra., Apt.

Tutor II : Laella K. L., dr., Sp.PA., M.Kes

Rosemary oil was widely used in the pharmaceutical field especially in forms of topical medication so, it is necessary to do sub-chronic toxicity test on the skin by doing on histopathologic examination of the skin.

The aim of the study was to determine the safety limit rosemary oil. Parameters used include changes in epidermal thickness, distance between the epidermis-dermis, increasing number of inflammatory cells in the skin, reduced the number of healthy hair follicles on the skin, and loss of smooth muscle in the skin.

This research used analytical research experimental in vivo in experimental animals. Data analysis using the nonparametric Kruskal Wallis, continued with Mann Whitney Test,  = 0,05. A total of 30 female white mouse on the dorsum, presented rosemary oil with 5 different dose levels and olive oil was used as a negative control. This was done every day at the same time for 28 days. On the last day, the skin of the dorsum of the mice were taken and made histopathology preparations then observed under a microscope.

Showed that rosemary oil exposure sub-chronic 28 days did not cause changes such as epidermal thickness, distance between the epidermis-dermis, reduction of healthy hair follicles and skin smooth muscles. But there was increase in the number of inflammatory cells.

From the trials it can be concluded that the use of a 28-day sub-chronic rosemary oil topically safe to use.

(3)

Universitas Kristen Maranatha

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL ... i

LEMBAR PERSETUJUAN ... ii

SURAT PERNYATAAN ... iii

ABSTRAK ... iv

ABSTRACT ... v

KATA PENGANTAR ... vi

DAFTAR ISI ... viii

DAFTAR TABEL ... xiii

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ... xv

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Identifikasi Masalah ... 2

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian ... 3

1.3.1 Maksud Penelitian ... 3

(4)

1.4 Manfaat Penelitian ... 4

1.4.1 Manfaat Akademis ... 4

1.4.2 Manfaat Praktis ... 4

1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis Penelitian ... 4

1.5.1 Kerangka Pemikiran ... 4

1.5.2 Hipotesis Penelitian ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Histologi Kulit ... 6

2.1.1 Epidermis ... 6

2.1.2 Dermis ... 9

2.2 Fungsi Kulit ... 10

2.2.1 Perlindungan ... 10

2.2.2 Regulasi Suhu ... 11

2.2.3 Persepsi Sensorik ... 11

2.2.4 Ekskresi ... 11

2.2.5 Pembentukan Vitamin D ... 11

2.3 Rosmarini (Rosmarinus officinalis L) ... 12

2.3.1 Taksonomi ... 12

2.3.2 Karakteristik Rosmarini ... 13

(5)

2.3.4 Kandungan Minyak Rosmarini ... 14

2.3.5 Kegunaan Minyak Rosmarini ... 15

2.4 Minyak Zaitun ... 16

2.4.1 Morfolofi Minyak Zaitun ... 16

2.4.2 Kandungan Minyak Zaitun... 16

2.4.3 Manfaat Minyak Zaitun ... 16

2.5 Toksilogi ... 17

2.6 Uji Toksisitas ... 17

2.7 Uji Toksisitas Subkronis Dermal ... 18

2.7.1 Prinsip Uji Toksisitas Subkronis Dermal ... 18

2.7.2 Tujuan Uji Toksisitas Subkronis Dermal ... 18

2.7.3 Lama Pengamatan ... 19

2.7.3.1 Uji Toksisitas Subkronis Singkat Dermal 28 Hari ... 19

2.7.3.2 Uji Toksisitas Subkronis Singkat Dermal 90 Hari ... 19

BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN 3.1 Bahan/Subjek Penelitian ... 20

3.1.1 Alat dan Bahan Penelitian ... 20

3.1.2 Subjek Penelitian ... 20

3.1.3 Kriteria Pemilihan Subjek... 20

(6)

3.3 Uraian Tentang Prosedur Penelitian... 21

3.3.1 Hewan Uji dan Jumlah ... 21

3.3.2 Persiapan Hewan Uji ... 21

3.3.3 Persiapan SediaanUji ... 22

3.3.4 Cara Pemberian Sediaan Uji ... 22

3.3.5 Pengamatan ... 22

3.3.6 Konsumsi Pakan ... 22

3.3.7 Pengamatan Histopatologi ... 23

3.4 Metode Penelitian ... 23

3.4.1 Desain Penelitian ... 23

3.4.2 Variabel Penelitian ... 23

3.4.2.1 Definisi Konsepsional Variabel ... 23

3.4.2.2 Definisi Operasional Variabel ... 24

3.4.3 Besar Sampel Penelitian ... 25

3.5 Prosedur Penelitian ... 26

3.5.1 Prosedur Pengambilan/Pemilihan Sampel ... 26

3.5.2 Analisis Data ... 26

3.6 Hipotesis Statistik ... 26

3.6.1 Ketebalan Epidermis ... 26

3.6.2 Jarak Antara Epidermis-Dermis ... 27

(7)

3.6.4 Pengurangan Jumlah Folikel Rambut Sehat Kulit ... 27

3.6.5 Berkurangnya Otot Polos Kulit ... 28

3.7 Kriteria Uji ... 28

3.8 Aspek Etik Penelitian ... 28

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil ... 29

4.2 Pembahasan ... 34

4.3 Uji Hipotesis... 35

4.2.1 Ketebalan Epidermis ... 35

4.2.2 Jarak Antara Epidermis-Dermis ... 37

4.2.3 Penambahan Jumlah Sel Radang Kulit ... 38

4.2.4 Pengurangan Jumlah Folikel Rambut Sehat Kulit ... 39

4.2.5 Berkurangnya Otot Polos Kulit ... 40

BAB V SIMPULAN DAN SARAN 5.1 Simpulan ... 42

5.1.1 Simpulan Umum ... 42

5.1.2 Simpulan Tambahan ... 42

5.2 Saran ... 43

(8)

Universitas Kristen Maranatha DAFTAR PUSTAKA ... 44

LAMPIRAN ... 47

(9)

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Kandungan Minyak Rosmarini ... 14

Tabel 4.1 Hasil Uji Kruskal Wallis Perbedaan Ketebalan Epidermis ... 29

Tabel 4.2 Hasil Uji Kruskal Wallis Terdapat Jarak Antara Epidermis –Dermis ... 30

Tabel 4.3 Hasil Uji Kruskan Wallis Penambahan Jumlah Sel Radang Kulit ... 31

Tabel 4.4 Hasil Uji Mann Whitney Pengurangan Jumlah Sel Radang Kulit ... 32

(10)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1.Histologi Kulit ... 9

(11)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Surat Keputusan Komisi Etik Penelitian ... 47

Lampiran 2 Alat dan Bahan ... 48

Lampiran 3 Bagan Uji Utama Starting Dose 50 dan 200 mg/kgBB Berat Badan ... 49

Lampiran 4 Bagan Uji Utama Starting Dose 1000 dan 2000 mg/KgBB Berat Badan 50 Lampiran 5 Perhitungan Dosis ... 51

Lampiran 6 Hasil Pengamatan ... 53

Lampiran 7 Hasil Pengamatan Ketebalan Epidermis ... 56

Lampiran 7 Hasil Pengamatan Jarak Antara Epidermis-Dermis... 57

Lampiran 8 Hasil Pengamatan Jumlah Sel Radang Kulit ... 58

Lampiran 9 Hasil Pengamatan Jumlah Folikel Rambut Sehat Kulit ... 59

Lampiran 10 Hasil Pengamatan Otot Polos Kulit ... 60

Lampiran 11 Hasil Uji Kruskal Wallis Ketebalan Epidermis ... 61

Lampiran 12 Hasil Uji Kruskal Wallis Jarak Epidermis-Dermis ... 62

Lampiran 13 Hasil Uji Kruskall Wallis Jumlah Sel Radang ... 63

Lampiran 14 Hasil Uji Mann Whitney Jumlah Sel Radang ... 64

Lampiran 15 Hasil Uji Kruskall Wallis Jumlah Folikel Rambut Sehat Kulit ... 74

(12)

Universitas Kristen Maranatha BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Repellen merupakan bahan-bahan kimia yang mempunyai kemampuan untuk menjauhkan serangga dari manusia (Soedarto, 1992). Repellen yang banyak beredar di pasaran umumnya mengandung bahan sintetis yaitu Dietil Toluamida (DEET). DEET merupakan bahan korosif yang terdapat dalam produk pembasmi serangga. Efek samping yang dapat ditimbulkan dari pemakaian topikal jangka panjang adalah dapat terkena alergi pada kulit, iritasi, dan eritema. Efek paling parah dalam penggunaannya adalah terjadi kanker kulit pada sekitar 30 % pengguna repellen yang mengandung DEET secara terus menerus. Penggunaan yang berulang dan dalam jangka waktu lama, bila diabsorbsi melalui kulit dapat menyebabkan keracunan sistemik. Selain itu, apabila DEET tertelan, dapat menyebabkan gangguan pencernaan seperti mual dan muntah. Namun, apabila tertelan pada dosis sedang, efek samping yang ditimbulkan dapat menyebabkan hipertensi, takikardi, kejang, depresi sistem saraf pusat, letargi, ataksia, tremor, opisthotonus, hipertonia, hepatitis toksik, depresi saluran pernapasan, dan koma. Apabila tertelan pada dosis yang lebih tinggi lagi, akan mengakibatkan efek yang lebih fatal. Kontak dengan mata juga dapat menyebabkan efek yang umumnya berupa iritasi jangka pendek dan bersifat tidak permanen. Keracunan dari inhalasi juga dapat menyebabkan iritasi saluran pernapasan atas. (DEET Insect Repellant Toxicity, 2005)

(13)

Universitas Kristen Maranatha penggunaannya dalam repellen yang sering berulang dan dalam jangka waktu yang lama, maka perlu diteliti keamanannya pada kulit dengan uji toksisitas (BPOM, 2014).

Gratia Manasye Gozal (2015) telah melakukan penelitian uji toksisitas akut dermal 14 hari minyak rosmarini pada tikus putih betina dan diperoleh bahwa minyak rosmarini aman untuk digunakan secara topikal. Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk melakukan penelitian lanjutan yaitu uji toksisitas minyak rosmarini subkronis 28 hari dermal, untuk mengetahui efek minyak rosmarini dalam penggunaan jangka panjang secara sistemik yaitu melalui pemeriksaan hematologi dan biokimiawi, maupun secara lokal, yaitu melalui pemeriksaan histopatologi pada kulit. Peneliti membatasi dengan melakukan penelitian dengan melakukan pemeriksaan histopatologi pada kulit dengan parameter penebalan epidermis, jarak antara epidermis-dermis, berkurangnya sel radang pada kulit, berkurangnya jumlah folikel rambut sehat kulit, dan gambaran otot polos kulit.

1.2 Identifikasi Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, maka penulis dapat merumuskan masalah sebagai berikut

1. Apakah pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis menyebabkan penebalan epidermis

2. Apakah pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis menyebabkan terdapat jarak antara epidermis-dermis

3. Apakah pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis menyebabkan penambahan jumlah sel radang pada kulit

(14)

Universitas Kristen Maranatha 5. Apakah pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis smenyebabkan

perubahan gambaran otot polos pada kulit

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian

1.3.1 Maksud Penelitian

Untuk mengetahui keamanan penggunaan minyak rosmarini secara topikal secara subkronis.

1.3.2 Tujuan Penelitan

Untuk mengetahui efek pemaparan minyak rosmarini secara topikal dalam jangka waktu 28 hari terhadap

 Penebalan epidermis

 Terdapat jarak antara epidermis-dermis

 Pengurangan jumlah sel radang pada kulit

 Pengurangan jumlah folikel rambut sehat pada kulit

 Gambaran otot polos pada kulit

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat akademik

(15)

Universitas Kristen Maranatha 1.4.2 Manfaat praktis

Memberikan informasi ilmiah kepada praktisi kesehatan maupun industri farmasi tentang keamanan penggunaan berulang minyak rosmarini pada kulit.

1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis Penelitian

1.5.1 Kerangka Pemikiran

Minyak rosmarini memiliki berbagai kandungan zat aktif yang memiliki beberapa efek berbeda terhadap kulit. Kandungan 1,8-cineole, -pinene, -terpineol, borneol, camphor yang memiliki efek antiinflamasi, sedangkan kandungan lain seperti ß

-caryophyllene yang memiliki efek antikanker (SS, 2015). Bornyl acetate dalam

minyak rosmarini memiliki efek antitumor (Clark, 2016). Bornyl acetate dan ß

-caryophyllene berperan sebagai antiproliferatif sehingga mencegah pertumbuhan

sel-sel kulit yang berlebihan.

Peran antiinflamasi yang dimiliki minyak rosmarini terhadap kulit yaitu sebagai berikut:

 1,8 – cineol mencegah pembentukan prostaglandin E2 (Cassia, 2013) sehingga tidak terjadi vasodilatasi dan pembengkakan (Cotran, Dasar Patologi Penyakit Edisi 7, 2010).

 -pinene mencegah pembentukan nitrat oksida (NO) (DS, 2015) sehingga tidak terjadi kerusakan jaringan dan vasodilatasi yang menyebabkan akan pembengkakan (Cotran, Dasar Patologi Penyakit Edisi 7, 2010).

(16)

 Borneol mencegah adanya peningkatan permeabilitas vaskuler (Cassia, 2013)

 Camphor memiliki efek antiinflamasi dengan cara mencegah induksi dari IL-1, IL-6, TNF-, PGE2 sehingga mencegah adanya vasodilatasi dan pembengkakan serta infiltrasi leukosit dan penambahan jumlah sel radang

Adanya kandungan antiinflamasi dan antiproliferatif yang dimiliki, maka diharapkan tidak akan menyebabkan penebalan epidermis, jarak antara epidermis-dermis, penambahan jumlah sel radang kulit, pengurangan jumlah folikel rambut sehat kulit, dan berkurangnya gambaran otot polos kulit pada pemaparan minyak rosmarini subkronis 28 hari. Artinya penggunaan minyak rosmarini aman untuk digunakan dalam jangka waktu panjang.

1.5.2 Hipotesis Penelitian

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan penebalan epidermis

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan terdapat jarak antara epidermis-dermis

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan penambahan jumlah sel radang pada kulit

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan pengurangan jumlah folikel rambut sehat pada kulit

(17)

BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

5.1. Simpulan

5.1.1 Simpulan Umum

Pemeriksaan histopatologi uji toksisitas subkronis dermal 28 hari minyak rosmarini (rosmarinus officinalis l) pada tikus putih betina membuktikan minyak rosmarini aman digunakan.

5.1.2 Simpulan Tambahan

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan penebalan epidermis

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan terdapat jarak epidermis-dermis

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis menyebabkan penambahan jumlah sel radang

 Pemaparan topikal minyak rosmarini secara subkronis tidak menyebabkan pengurangan jumlah folikel rambut sehat pada kuit

(18)

Universitas Kristen Maranatha 5.2. Saran

 Pengamatan histopatologi dari organ hepar sebagai organ metabolisme suatu zat

 Pengamatan histopatologi dari organ ginjal sebagai organ ekskresi utama suatu zat

(19)

PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGI

UJI TOKSISITAS SUBKRONIS DERMAL 28 HARI

MINYAK ROSMARINI (Rosmarinus officinalis L)

PADA TIKUS PUTIH BETINA

KARYA TULIS ILMIAH

Karya Tulis Ini Dibuat Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

A. A. KHRISNA STHITAPRAJNA V.

1310022

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN MARANATHA

BANDUNG

(20)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas kehendak-Nya, saya dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah yang berjudul

“Pemeriksaan Histopatologi Uji Toksisitas Minyak Rosmarini (Rosmarinus

officinalis L.) Subkronis 28 Hari Dermal Pada Tikus Putih Betina” dengan baik dan

tepat waktu. Karya tulis ilmiah ini merupakan salah satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana kedokteran (S. Ked) di Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha. Dalam menyusun karya tulis ini, tentunya tidak mudah karena banyak dijumpai adanya masalah serta kesibukan pribadi, namun karena berbagai pihak yang mendukung, karya tulis ilmiah ini dapat diselesaikan dengan baik. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Rosnaesi, Dra., Apt. sebagai pembimbing pertama saya yang selalu mendukung, memberi ilmu, saran, masukan, ide-ide selama penulisan karya tulis ilmiah ini, serta atas kesabaran, perhatian, tenaga, serta waktu yang telah diberikan sehingga saya dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini.

2. Laella K. Liana, dr., Sp.PA., M.Kes. sebagai pembimbing kedua saya yang telah memberikan dukungan, ilmu, saran, waktu, tenaga, serta arahan sehingga saya dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini.

3. Keluarga terlebih kedua orang tua saya yang selalu memberikan dukungan dan doanya kepada saya untuk dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini. 4. Teman-teman saya yang selalu memberi saya semangat untuk tetap

(21)

5. Keluarga ANTIDOTE 2013, TBM Galenus, dan Kabinet Juara SEMA FK UKM yang selalu memberi saya dukungan.

Bandung, November 2016

(22)

Universitas Kristen Maranatha Daftar Pustaka

Al-Sereitia, M. R. (1999). Pharmacology of Rosemary (Rosmarinus officinalis Linn.) and its Therapeutic Potentials. Journal of Experimental Biology , 37, 124-131.

Anonim. (2005). DEET Insect Repellant Toxicity. 7.

Anonim. (2015). Technical Informations (COA). Jogjakarta: Lansida Herbal Technology.

Bhatt, R. (2013). Phytochemical, Pharmacological and Pharmacokinetics Effects Of Rosmarinic Acid. Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation .

Cassia, R. d. (2013). A Review on Anti-Inflammatory Activity of Monoterpenes. Molecules .

Center. (2014). Rosemary Oil. University of Maryland Medical . Chadha. (1995). Uji Toksisitas.

Clark, M. (2016). Retrieved November 2016, from Cancer-Fighting Phytochemicals in Coniferous Tree Essential Oils: https://thetruthaboutcancer.com

Cotran, R. a. (2010). Dasar Patologi Penyakit Edisi 7.

Departement Of Agriculture, F. a. (2012). Rosemary Production.

Depkes. (2006). Minyak Rosemary.

DS, K. (2015). Alpha-Pinene Exhibits Anti-Inflammatory Activity Through the Suppression of MAPKs and the NF-κB Pathway in Mouse Peritoneal Macrophages. PubMed.gov .

Eroschenko, V. P. (2008). Atlas Histologi diFiore. (EGC, Ed.11)

Gabay, C. (2006). Interleukin-6 and Chronic Inflammation. Arthritis Research & Therapy , 8.

Habbah. (n.d.). Minyak Zaitun Obat Segala Penyakit. Retrieved 2008, from http://www.cahayaiman.web.id/tag/minyak-zaitun/

(23)

Universitas Kristen Maranatha Ji, L. (2016). Synergistic enhancement of the antitumor activity of 5-fluorouracil by bornyl acetate in SGC-7901 human gastric cancer cells and the determination of the underlying mechanism of action. PubMed .

Johnson. (2005). Olive Oil. Nature International Weekly Journal of Science .

Junqueira, L. C. (1997). Histologi Dasar (8 ed.). Jakarta: EGC.

Kinanthi. (2009). Minyak Zaitun (Sumber Lemak Nabati). Retrieved from http://kinanthidiah.multiply.com/journal/item/4

Labban, L. (2014). The Effects of Rosemary (Rosmarinus officinalis) Leaves Powder on Glucose Level, Lipid Profile and Lipid Perodoxation. International Journal of Clinical Medicine , 5, 297 - 304.

Leeson, C. R. Buku Ajar Histologi. Jakarta: EGC.

Lomash, V. (2012). Evaluation of wound-healing. Human Experimental Toxicology .

Mabey, M. (2005). DEET Insect Repellant Toxicity.

Makiyah, S. N. (2006). Uji Toksisitas Subkronis ekstrak etanolik biiji Srikaya (Annona squamosa L.) sebagai repelan. Mutiara Medika .

Medical Dictionary. (2012).

RI, B. P. (2014). Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 7 Tahun 2014 Tentang Pedoman Uji Toksisitas Nonklinik Secara In Vivo.

S, H. (2007). Characterization of alpha-terpineol as an anti-inflammatory component of orange juice by in vitro studies using oral buccal cells. PubMed .

Sa, R. d. (2013). A Review on Anti-Inflammatory Activity of Monoterpenes. Molecules .

Soedarto. (1992). Repellen.

SS, D. (2015). The Anticancer, Antioxidant and Antimicrobial Properties of the Sesquiterpene B-Caryophyllene from the Essential Oil ofAquilaria crassna. Retrieved November 2016, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Suryani, N. (n.d.). Pertumbuhan, Hasil dan Mutu Minyak Atsiri 16 Aksesi Nilam (Pogostemon cablin Benth.) Dipanen pada Umur yang Berbeda.

(24)

Universitas Kristen Maranatha Treicchio, W. L. (n.d.). IL-11 regulate macrophage effector function through the

inhibition of nuclear factor kappaB. The Journal of Immunology .