Optimasi Ketersediaan
Hayati Sediaan Oral
FAKTOR ABSORBSI:
Sifat fisikakimia zat aktif
Faktor yang mempengaruhi laju dan tingkat
absorpsi Sediaan Oral
Gastric emptying time Food
Surface area GI transit time
Components, volume and properties of GI Fluids Intestinal motility
Blood Flow Age
Gastric emptying time
Waktu yg diperlukan lambung utk mengosongkan semua
komponen
Bergantung pada laju proksimal lambung dan gerakan
pylorus, refkles maupun terkontrol (hormon)
Faktor peningkat :rasa lapar, berbaring disisi
kanan,cairan non kalori, obat tertentu,beberapa eksipien
Waktu pengosongan sediaan cair lebih cepat dibanding
sed.padat
Obat dgn kelarutan tinggi dan permeabilitas membran
tinggi; kontrol laju abs. dan onset obat
waktu pengosongan lambung berkaitan dgn waktu
Food
Makanan dapat mempengaruhi laju pengosongan lambung
Kandungan lemak tinggi; akan menstimulasi sekresi garam empedu, meningkatkan
kelarutan obat dan disolusi, meningkatkan KH obat tertentu yg kelarutannya rendah
Kandungan protein tinggi; meningkatkan pH lambung, menurunkan disolusi dan KH
obat basa lemah
Kandungan kalori tinggi; menurunkan laju pengosongan lambung, menunda laju
absorbsi, menunda onset terapi obat
Kondisi tertentu dpt bekompetisi dgn obat saat berikatan dengan transporter, tjd
Surface area
Perbedaan luas permukaan; mempengaruhi absorbsi Usus halus; paling luas (keberadaan mukosa,villi dan
mikrovili),abs.plg banyak
Usus halus; berperan sbg transporter utk carrier mediated
drug absorption
GI transit time
❑ Mean residence time (MRT);peningkatan waktu tinggal dlm
sal.cerna (penurunan motilitas), akan meningkatkan absorbsi.
Intestinal Motility
Pergerakan usus; propulsion dan mixing
Propulsive; menentukan waktu tinggal dlm usus,
penting utk sed.slow release, enteric coated,slowly dissolving drugs, carrier-mediated transporter
Components, volume and properties of GI
Fluids
Dapat merubah ionisasi obat, kelarutan, laju disolusi Laju disolusi obat (sed.padat); dipengaruhi oleh pH
Seny.asam terlarut cepat dlm suasana basa; disolusi lbh besar di usus
daripada lambung
Seny.basa terlarut segera dlm suasana asam; disolusi dlm lambung lbh baik
dibanding usus
pH sal.cerna bergantung pada keadaan individu, kondisi patologis, usia,
jenis makanan, terapi obat
Ex. Antikolinergik dan H2-blocker; dpt meningkatkan pH lambung shg
menurunkan KH obat basa lemah yg kelarutannya tergantung pH
➢
Blood Flow
❑ Vaskularisasi GI tract tinggi, menerima 28% dari cardiac
output
❑ Laju aliran darah tinggi; meningkatkan laju absorbsi,
terutama obat diabsorbsi aktif dan permeabilitas tinggi
Age
❑ Newborn;
❑ cairan asam lambung rendah, volume cairan usus
sedikit, laju pengosongan lambung lambat, luas
Faktor Fisiologis
• Luas permukaan absorpsi
• Usia penderita ≈ permeabilitas sal.cerna • Sifat membran biologis
• Kecepatan transit obat di lambung/usus; menentukan
• Modifikasi pH dan formulasi obat;
- mempengaruhi disolusi dan kemampuan abs. obat
- modifikasi formula ; meningkatkan KH zat aktif yg tdk larut pd pH lambung, mengurangi iritasi, mencegah penguraian oleh asam lambung
- peningkatan pH melalui pemberian seny.anti asam/basa (Na. karbonat , Ca. karbonat, dll)
• Tegangan permukaan; menurun pada usus krn adanya
garam empedu (meningkatkan disolusi dan mempermudah emulsifikasi
• Viskositas; dipengaruhi juml.cairan/makanan,
• Kandungan sal.cerna ;
- musin : mukopolisakharida alami (melapisi sal.cerna), membntuk komplek dgn zat aktif, menghambat proses abs.
- garam empedu : mempermudah abs. lemak tdk larut air melalui pembentukan misela
- ion-ion; Ca, Fe, Mg : membtk chelat dgn obat tertentu, menyebabkan tdk dpt diabs.
- flora usus : mensekresi enzim tertentu (peniciilinase; in aktivasi penisilin)
-enzim; degradasi bhn aktif (proteolitik; degradasi peptida), induksi pemebtkn metabolit yg aktif (esterase; kloramfenikol palmitat)
Faktor patologis
• Gangguan fungsi sekresi;
- dipicu faktor emosi/psikis, peningkatan maupun penghambatan pengeluaran
- kurangnya sekresi akibat obstruksi sal.empedu akan menghambat penyerapan lemak dan vit.larut lemak - kelainan pankreas dpt mengakibatkan penyimpangan abs.
• Gangguan transit;
- waktu transit meningkat pd keadaan penyempitan pilorus, tukak lambung, kelainan pengaliran darah, peradangan kelenjar
- waktu transit berkurang akibat ulcus duodenal,
kecemasan dan peningkatan aktivitas sistem simpatis-parasimpatis
• Ganggguan absorpsi;
- pengurangan luas area absorpsi (operasi, adanya luka/lesi)
- modifikasi lingkungan intestinal; keberadaan
mikroba/parasit penyebab penyakit → malabsorpsi, merusak zat aktif sblm tjd abs.
- penggunaan antibiotik spektrum luas → merubah flora dlm usus
- tdk ada molekul utk transport obat
Bentuk sediaan oral dan cara pemberian
Bentuk : padat, cairan
kecepatan disolusi, pelepasan, absorpsi
Cara Pemberian
dengan/tanpa cairan;
- cairan/air dpt meningkatkan pelepasan dan pelarutan zat aktif (peningkatan volume dan penguranagn kekentalan) → mempercepat waktu transit di lambung
- sifat cairan ; dpt mempengaruhi efek obat, misal. Air , alkohol, cairan gula/asam
- efek pengenceran obat oleh minuman; dpt meningkatkan
volume, shg obat lbh cepat keluar dr lambung → usus, tjd abs.
• Keadaan puasa atau saat makan
- makanan dpt memperlambat transit dr lambung, percepatan abs. dpt dilakukan dgn pemberian air sewaktu lambung kosong ( ½ jam a.c.)
- pengaruh pengenceran oleh makanan diamati bila; zat aktif langsung bereaksi dgn massa makanan, zat aktif bersifat iritasi mukosa, penyerapan terbatas di lambung/duodenum
- keberadaan obat dilambung lebih lama; utk zat aktif yg
bekerja pd sal.cerna (Norit), zat aktif yang terbatas abs.nya pd lambung/duodenum (riboflavin)
- resiko malabsorbsi dpt tjd akibat; zat aktif terikat oleh makanan (irreversibel), dekomposisi zat aktif oleh minuman asam (air jeruk pd penisilin, eritromisin), penghambatan transit zat aktif oleh seny.berlemak (tjd peningkatan waktu kontak dgn mukosa)
Mekanisme Absorpsi
Liberasi
- dipengaruhi sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan, lingkungan bagian tubuh tempat abs.
→ formula dan formulasi
- tjd berdasarkan waktu dan kondisi yg diharapkan
Absorpsi
- bentuk larutan murni
- urutan ≈ transport membran; difusi pasif – transport konvektif – transpor aktif – transport dipermudah – transport pasangan ion - pinositosis
Optimasi Ketersediaan Hayati
Teknologi
Formulasi
• - bentuk sediaan; pre disposisi obat dlm tubuh
• - pelepasan zat aktif; sempurna
• - absorbsi; bentuk aktif, terlarut, tdk terion
• - bioavailabilitas
SEDIAAN CAIR
• Larutan
• Sistem Dispersi
• Emulsi
SEDIAAN CAIR
Sistem Larutan; zat aktif terlarut
a. kelarutan tinggi → zat terlarut sempurna b. kelarutan kurang/tdk stabil → ditingkatkan
Optimasi KH
Mengubah konstanta dielektrik pembawa melalui
penggunaan pelarut campur-air (polietilen glikol, propilenglikol, gliserin, dll)
Zat aktif yg sangat larut lemak dilarutkan dlm pembawa yg
mudah terdispersi dlm air dan tipe minyak esterifikasi → ≈ emulsi halus; abs. >>
Modifikasi zat aktif supaya lebih larut air, melalui cara : ✓ pembentukan garam (garam HCl atau garam asam
organik; sitrat, oksalat, askorbat, dll)
✓ interaksi dgn zat lain ( Kafein-Na.Benzoat,
Riboflavin-Kafein)
✓ penambahan surfaktan dlm larutan miselar ;
konsentrasi > CMC ( critical micel concentration)
- Penambahan alkohol utk meningkatkan kelarutan zat
aktif yg sukar larut dlm air (potensiasi alkohol)
- Hambatan pengosongan lambung akibat kadar gula yg
tinggi atau keasaman pembawa Bentuk sediaan : sirup. Potio, eliksir
Sistem dispersi;
>>> zat aktif terdispersi
Emulsi
- merupakan fase terdispersi (cont. emulsi minyak ikan)
- zat aktif terlarut dlm fase minyak yg terdispersi (cont. vitamin A/K)
Pre disposisi zat aktif terjadi melalui bbrp cara :
- Difusi zat aktif dari fase dalam menuju fase luar; koof.partisi, ukuran
partikel fase dalam, viskositas fase dalam
- Difusi fraksi zat aktif yg terlarut pd fase luar dan melintasi membran;
perbandingan vol. 2 fase, kemampuan zat aktif larut dan diserap oleh fase luar, laju perlintasan zat aktif (fs dalam → luar , ≈ abs.)
Optimasi :
pemilihan surfaktan >> HLB sesuai dgn HLB kritik fase minyak, shg diperoleh butiran halus dan viskositas rendah
Suspensi
zat aktif bentuk padat, halus, tersebar, terbasahi sempurna, tercampur dgn cairan sal.cerna
Kinetika Pre disposisi obat :
Pelarutan partikel zat aktif Penyerapan zat aktif terlarut
Hal yg harus dipehatikan :
- Kelarutan zat aktif dlm pembawa
- Viskositas ; pembawa, struktur sediaan - Ukuran partikel; halus, stabil, ≠ endapan
Optimasi
: Pemilihan pembawa yg tepat
- Secara umum digunakan air
- Pembawa minyak (kapsul lunak/ soft capsul) - Pembawa padat inert (menutupi rasa tdk enak)
SEDIAAN PADAT
• Serbuk halus
• Kapsul
Serbuk
➢ harus terbasahi oleh sal. Cerna agar dpt terlarut; ukuran partikel, bentuk
kristal, dll
➢ kualitas permukaan serbuk zat aktif; energi penggabungan, porositas,
karakter hidrofgil/hidrofob, kelembaban, bentuk dan keadaan porositas partikel
➢ Energi penggabungan
Kekuatan penggabungan partikel, membtk aglomerat yg relatif voluminius /“packing force; gaya kohesi akibat elektrostatik (gesekan serbuk saat pencampuran), gaya adhesi akibat penyerapan kelembaban pd permukaan partikel (kapiler)
➢ Porositas serbuk, mempengaruhi pembasahan;
➢ porositas rendah → partikel tarik menarik, permukaan terlarut berkurang
➢ porositas tinggi → udara terjebak pd serbuk, shg kurang hidrofil; perlu
➢ Karakter hidrofil/hidrofob zat aktif - Rumus kimia
- Cara kristalisasi, orientasi molekul dlam kristal
➢ Bentuk, keadaan permukaan dan porositas partikel
- Permukaan partikel tdk rata; udara tertahan shg sukar dibasahi,
lekukan berisi cemaran, → penambahan surfaktan
➢ Kelembaban serbuk
Kapsul
kapsul salut
pengujian KH diawal; penyalut melunak, melebur, pelepasan zat aktif
kapsul keras (hard capsul)
Pre disposisi zat aktif :
✓ Pembukaan kapsul gelatin
gelatin melarut, cangkang dimasuki cairan, lalu rusak dan lepas mjd 2 bagian dlm waktu 3-5 menit, isi kapsul terlepas dan memasuki media sblm cangkang terlarut sempurna, cairan lambung merembes pd isi kapsul
Pembukaan kapsul dipengaruhi oleh : ukuran kapsul, pH lambung, suhu, interaksi gelatin dan isi kapsul, waktu dan kondisi penyimpanan sediaan
✓ Pembasahan dan penyebaran serbuk
- Melarutnya zat aktif
- Dipengaruhi : proses pengisian kapsul
Tablet
Pre disposisi zat aktif :
- Penghancuran tablet; pemberian dgn cairan (air) - Pelepasan zat aktif
- Pelarutan; ukuran partikel, laju pelarutan
- Penyerapan
Optimasi Ketersediaan Hayati Teknologi
• pertimbangan gaya kempa dan porositas masa tablet • jenis mesin pengempa
• metode pembuatan; kempa langsung dan granulasi (kering, basah) Formulasi
• pemilihan eksipien; pengisi, penghancur, pelincir, lubrikan (konsentrasi , kriteria pemilihan dan cara penambahan)
