ABSTRAK
GAMBARAN GENETIK PADA MOLA HIDATIDOSA DAN KORIOKARSINOMA
Inga Mulyani Dewi Santoso, 2007 Pembimbing Utama : Freddy Tumewu
Andries, dr., MS
Mola hidatidosa dan koriokarsinoma merupakan jenis Penyakit Trofoblastik Gestasional (PTG) yang paling sering terjadi pada wanita hamil. Insidensinya meningkat dengan mortalitas yang tinggi terutama pada masyarakat Asia. Pengetahuan mengenai etiologi dan faktor risiko dianggap tidak cukup menjelaskan pada sebagian kasus yang terjadi. Adapun peningkatan mortalitas ini dipengaruhi oleh transformasi mola menjadi koriokarsinoma. Sehingga faktor pemicu mola merupakan pemicu pula untuk koriokarsinoma, yaitu pengaruh gizi, riwayat kehamilan, etnik, golongan darah, dan genetik.
Faktor genetik yang terbukti berperan pada mola hidatidosa antara lain gen
H19, gen CDKN1C, gen ZNF127, gen p16, HIC-1, TIMP3, GSTP1, DAPK, E-cadherin, gen NALP7, gen dalam kromosom 19q13.4, gen ZO-1 dan Occludin,
sedangkan pada koriokarsinoma antara lain gen H19 & IGF-2, Maspin, NECC1,
JAR & JER-3, gen ras, erbB-2, p53 dan nm23, gen HOX, faktor Mash-2,
c-myc dan ras RNA, gen Bcl-2 dan Bax, gen EGFR, c-erbB-3, Onkogen c-erbB-4,
gen DOC-2/hDab2, gen Cyclin E, gen P2Y6. Faktor genetik ini terbukti
diturunkan secara autosom resesif. Kemampuan pengetahuan di bidang genetika diharapkan mampu memberi banyak informasi.
Kesimpulannya, genetik mempunyai peran dalam terjadinya mola hidatidosa dan koriokarsinama.
Kata kunci : mola hidatidosa, koriokarsinoma, ekspresi gen pada mola hidatidosa, ekspresi gen pada koriokarsinoma.
ABSTRACT
GENE EXPRESSION ON MOLA HYDATIFORM AND CHORIOCARCINOMA
Inga Mulyani Dewi Santoso, 2007 Tutor: Freddy Tumewu Andries, dr., MS
Hydatidiform mole and choriocarcinoma are the forms of Gestational Trophoblastic Neoplasia (GTN), which commonly develop in pregnant woman. The incident has increased with the highest mortality occur in Asia. Etiology and risk factors are inadequately considered to explain some of the cases. There is also an increased mortality associated with the transformation of mole into choriocarcinoma. Therefore, risk factors for hydatidiform mole will also be the risk factors for choriocarcinoma, which include malnutrition, pregnancy history, ethic, blood type, and genetics.
The genes contribute in hydatidiform mole are H19, CDKN1C, ZNF127, p16, HIC-1, TIMP3, GSTP1, DAPK, E-cadherin, NALP7, gene in chromosom 19q13.4, ZO-1 and Occludin; whereas in choriocarcinoma are H19 and IGF2, Maspin, NECC1, and JAR and JER3, gene c-ras, c-erbB-2, p53 and nm23, HOX, factor Mash-2, c-myc and ras RNA, Bcl-2 and Bax, EGFR, 3, Onkogen c-erbB-4, DOC-2/hDab2, Cyclin E, P2Y6. These genes are inherited as autosomal recessive traits. The finding of greater ability to gain more knowledge on genetics is expected to give plenty more information.
In conclusion, hydatidiform mole and choriocarcinoma are diseases that implicate genetic factors as the primary cause.
Keyword: mola hydatiform, choriocarcinoma, gene expression on mola hydatiform, gene expression on choriocarcinoma.
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PERSETUJUAN ... ii
SURAT PERNYATAAN ... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT... v
KATA PENGANTAR ... vi
DAFTAR ISI... viii
DAFTAR GAMBAR ... xi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar belakang ... 1
1.2 Identifikasi Masalah ... 2
1.3 Maksud dan Tujuan ... 2
1.4 Metode Penulisan ... 2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 3
2.1 Sistem Reproduksi Wanita ... 3
2.1.1 Anatomi, Histologi, dan Fisiologi ... 3
2.1.1.1 Vagina ... 4
2.1.1.2 Uterus ... 5
2.1.1.3 Tuba Uteri Falopii ... 7
2.1.1.4 Ovarium ... 8
2.1.2 Kehamilan Normal.... ... 10
2.1.2.1 Pelepasan dan Transport Gamet ... 10
2.1.2.2 Fertilisasi ... 10
2.1.2.3 Implantasi... 10
2.1.2.4 Perubahan yang Terjadi Selama Kehamilan ... 12
ix
2.2 Gambaran Umum Penyakit Trofoblastik Gestasional ... 13
2.2.1 Definisi Penyakit Trofoblastik Gestasional ... 13
2.2.2 Prevalensi Penyakit Trofoblastik Gestasional ... 15
2.2.3 Klasifikasi Penyakit Trofoblastik Gestasional ... 16
2.2.3.1 Mola Hidatidosa ... 16
2.2.3.1.1 Mola Hidatidosa Komplit (MHK) ... 20
2.2.3.1.2 Mola Hidatidosa Partial (MHP) ... 22
2.2.3.1.3 Persistent Trophoblastic Tumor (PTT) ... 24
2.2.3.2 Tumor Trofoblas Gestasional (TTG) ... 25
2.2.3.2.1 Koriokarsinoma ... 26
2.2.3.2.2 Mola Invasif (MI) ... 30
2.2.3.2.3 Placental Site Trophoblastic Tumor (PSTT) ... 31
2.2.4 Stadium Penyakit Trofoblastik Gestasional ... 33
2.3 Sitogenetika Pada Mola Hidatidosa dan Koriokarsinoma ... 36
2.3.1 Mola Hidatidosa Komplit ... 36
2.3.2 Mola Hidatidosa Partial ... 39
2.3.3 Koriokarsinoma ... 40
2.4 Pemetaan Genom Pada Mola Hidatidosa dan Koriokarsinoma ... 41
2.4.1 Mola Hidatidosa ... 41
2.4.1.1 Gen H19 ... 41
2.4.1.2 Gen CDKN1C ... 41
2.4.1.3 Gen ZNF127 ... 42
2.4.1.4 Gen p16, HIC-1, TIMP3, GSTP1, DAPK, E-cadherin ... 42
2.4.1.5 Gen NALP7 ... 42
2.4.1.6 Gen dalam Kromosom 19q13.4 ... 42
2.4.1.7 Gen ZO-1 dan Occludin ... 43
2.4.2 Koriokarsinoma ... 43
2.4.2.1 Gen H19 dan IGF-2 ... 43
2.4.2.2 Gen Maspin ... 44
2.4.2.3 Gen NECC1 ... 44
x
2.4.2.5 Gen c-ras, c-erbB-2, p53, dan nm23 ... 45
2.4.2.6 Gen HOX ... 45
2.4.2.7 Faktor Mash-2, c-myc dan ras RNA ... 45
2.4.2.8 Gen Bcl-2 dan Bax ... 46
2.4.2.9 Gen EFGR, c-erbB-3, onkogen c-erbB-4 ... 46
2.4.2.10 Gen DOC-2/hDab-2 ... 47
2.4.2.11 Gen Cyclin E ... 47
2.4.2.12 Gen P2Y6 ... 47
BAB III PEMBAHASAN ... 48
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN ... 55
4.1 Kesimpulan ... 55
4.2 Saran ... 55
DAFTAR PUSTAKA ... 56
RIWAYAT HIDUP PENULIS ... 61
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Sistem Reproduksi Wanita ... 3
Gambar 2.2 Ovarium ... 8
Gambar 2.3 Histologi Siklus Ovarium ... 9
Gambar 2.4 Perkembangan Zygot dan Proses Implantasi ... 11
Gambar 2.5 Gelembung Mola... 17
Gambar 2.6 Histopatologi Koriokarsinoma ... 26
Gambar 2.7 Histopatologi Mola Invasif ... 30
Gambar 2.8 Histopatologi Placental Site Trophoblastic Tumor ... 31
Gambar 2.9 Diploid Androgenetik ... 38
Gambar 2.10 Diandro Triploid ... 40
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar belakang
Pada umumnya pada setiap kehamilan akan berakhir dengan lahirnya bayi yang cukup bulan, sehat dan sempurna. Akan tetapi, ada kalanya terdapat gangguan perkembangan yang dapat menyebabkan kegagalan dalam kehamilan. Salah satu bentuk dari kegagalan kehamilan adalah hasil dari konsepsi yang tidak berupa janin, melainkan berkembang patologis berupa gelembung seperti anggur yang dikenal sebagai hamil anggur / mola hidatidosa yang mana kehamilan ini dapat mengalami tranformasi keganasan menjadi Tumor Trofoblas Gestasional (TTG) (Djamhoer, 2005).
Mola dan tumor trofoblastik merupakan jenis dari Penyakit Trofoblastik Gestasional (PTG) yang paling sering terjadi dan berprognosa buruk, bagi janin maupun ibu. Jenis lainnya adalah mola invasif dan Placenta Site Trophoblastic
Tumor (PSTT) yang merupakan transformasi lanjut dari mola maupun
koriokarsinoma (Evans, Soper, Hammond, 2003). Sampai saat ini belum diketahui dengan jelas mengapa dan bagaimana sel trofoblas yang tadinya normal, suatu waktu dapat berubah menjadi ganas. Dengan kata lain, teori karsinogenesis pada TTG masih kabur begitu juga dengan aplikasi klinisnya. Yang telah disepakati mengenai transformasi ini adalah adanya ketidakseimbangan antara onkogen dan tumor supresor gen, dimana jumlah onkogen menjadi lebih dominan. Akan tetapi, belum dapat dipastikan onkogen atau tumor supresor gen yang mana yang paling berperan, apakah gen Bcl-2 EGF, H19, p15, p53, c-erbB-2, c-myc atau yang lainnya (Djamhoer, 2005). Oleh karena itu, penelitian di bidang genetik masih terus dilakukan pada mola dan tumor trofoblastik dengan tujuan agar kelainan ini dapat dideteksi secara lebih dini (Surti, 2005).
Di Indonesia, penyakit trofoblastik gestasional ini masih merupakan masalah pelayanan kesehatan reproduksi yang besar karena prevalensi yang tinggi, faktor risiko yang banyak, penyebaran yang merata. Ternyata hal ini bukan semata-mata
1
2
karena faktor sosioekonomi dan budaya saja (Djamhoer, 2005). Akan tetapi dengan adanya suatu perubahan pada struktur genetika juga merupakan salah satu penyebab dari penyakit trofoblastik gestasional.
Saat konsepsi, dimana sel telur akan dibuahi oleh sperma, bila keduanya normal, maka kehamilan penyakit trofoblastik gestasional ini dapat terhindarkan. Akan tetapi, bila salah satu dari sel telur ataupun sperma mengalami pembelahan yang tidak sempurna maka risiko penyakit trofoblastik gestasional akan meningkat. Oleh karena itu, dengan memahami risiko genetik, sebagai salah satu penyebabnya akan sangat membantu dalam menegakkan diagnosa dan pengobatan terhadap penyakit trofoblastik gestasional terutama mola hidatidosa dan koriokarsinoma secara lebih dini (Djamhoer, 2005).
1.2. Identifikasi Masalah
Gen apakah yang menjadi faktor risiko timbulnya mola hidatidosa dan koriokarsinoma.
1.3. Maksud dan Tujuan
Maksud : Untuk mempelajari lebih lanjut gambaran genetik pada mola hidatidosa dan koriokarsinoma.
Tujuan : Mengumpulkan informasi dari studi-studi terkini mengenai gen-gen yang turut berperan dalam mola hidatidosa dan koriokarsinoma.
1.4. Metode Penulisan
BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1 Kesimpulan
Gen-gen yang berperan dalam timbulnya mola hidatidosa baik komplit maupun parsial antara lain lain gen H19, gen CDKN1C, gen ZNF127, gen p16,
HIC-1, TIMP3, GSTP1, DAPK, E-cadherin, gen NALP7, gen dalam kromosom
19q13.4, gen ZO-1 dan Occludin.
Gen-gen yang berperan dalam kejadian koriokarsinoma antara lain gen H19 &
IGF-2, Maspin, NECC1, JAR & JER-3, gen c-ras, c-erbB-2, p53 dan nm23, gen
HOX, faktor Mash-2, c-myc dan ras RNA, gen Bcl-2 dan Bax, gen EGFR,
c-erbB-3, Onkogen c-erbB-4, gen DOC-2/hDab2, gen Cyclin E, gen P2Y6.
Sedangkan gen yang dapat menimbulkan kejadian baik mola hidatidosa maupun koriokarsinoma diantaranya adalah gen DOC-2/hDab2, gen ZO-1 dan
Occludin, gen ras, erbB-2, p53 dan nm2, gen EGFR, erbB-3, Onkogen
c-erbB-4, gen p16, HIC-1, TIMP3, GSTP1, DAPK, E-cadherin.
4.2 Saran
Dengan mengetahui faktor pemicu selain genetik, diharapkan wanita yang hamil sadar untuk menghindari faktor pemicu tersebut, sehingga prevalensi timbulnya kelainan pada perkembangan kehamilan dan plasenta dapat ditekan.
Perlu ditingkatkan pemeriksaan secara sitogenetika pada koriokarsinoma yang memiliki prognosis paling jelek diantara Penyakit Trofoblastik Gestasional (PTG).
Karena setiap penyakit yang terdeteksi lebih dini akan menghasilkan prognosis yang lebih baik, maka diperlukan teknik-teknik untuk mengidentifikasi gen-gen yang terlibat secara lebih cepat dan akurat. Teknik-teknik tersebut juga hendaknya dipublikasikan pada masyarakat.
55
DAFTAR PUSTAKA
Ahmed M.N., Kim K., Haddad B., Berchuck A., Qumsiyeh M.B., 2005.,
Comparative genomic hybridization studies in hydatiform moles and choriocarcinoma: amplification of 7q21-q31 and loss of 8p12-p21 in choriocarcinoma., http://www.co-obgyn.com/pt/recoobgyn/abstract .0000170
3-200504000-00013.htm., 15 November 2006.
Amese L.S., Moulton R., Zhang Y.M., Pfaff-Amesse T., 2003., Expression of
HOX gene products in normal and abnormal trophoblastic tissue.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool=abstractplus&db=pubme d&cmd=Retrive&dopt=abstravtplus&list_uids=13678718., 23 Agustus 2006. Ariama T., Matsuda T., Takagi N., Wake N., 1997., Association of IGF2 and
H19 imprinting with choriocarcinoma development., http://www.ingent
aconnect.com/content/els/01654608/1997/00000093/00000001/art00221.,16 Oktober 2006.
Cao H., Lei Z.M., Rao C.V., 2006., Transcriptional and posttranscriptional
mechanisms in epidermal growth factor regulation of human chorionic gonadotropin (hCG) subunits and hCG receptors gene expression in human choriocarcinoma cells., http://endo.endojournals.org/cgi/content/abstract/ 135/
3/962., 15 November 2006.
Cheung A.N., Srivastava G., Pittaluga S., Man T.K., Nqan H., Collins R.J., 1993.,
Expression of c-myc and c-fms oncogenes in trophoblastic cells in hydatidiform mole and normal human placenta., http://www.ncbi.nlm.nih.Go
v/entrez/query.fcgi?itool=abstractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=ab stractplus&list_uids=8463412., 15 November 2006.
Cui J.Q., Shi Y.F., Zhou H.J., Li J.Q., 2004., [Changes in gene expression profiles
of hydatiform mole and choriocarcinoma as compared with tropoblast hyperplasia]., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool=abstractp
lus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=abstractplus&listuids=15733390., 8 November 2006.
Cunningham F.G., Gant N.F., Leveno K.J., Gilstrap, L.C., Hauth J.C, Wenstrom K.D. 2004. Penyakit dan kelainan plasenta. Dalam: Obstetri Williams. Edisi 21. Jakarta: EGC: 930-945.
2004. Genetika. Dalam: Obstetri Williams. Edisi 21. Jakarta: EGC: 1049. 2004. Fisiologi kehamilan: Obstetri Williams. Edisi 21. Jakarta: EGC: 180.
56
57
Department of Biological Chemistry, Silberman Institute of Life science, Hebrew Unversity, Jerusalem, Israel., 1995., H19 expression and tumorgenicity of
choriocarcinoma derived cell lines., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&listuids=7545806&dopt=Abstract., 16 Oktober 2006.
Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Science, Beijing., 2005., Analysis of the chromosomal region 19q13.4 in two
Chinese families with recurrent hydatiform mole., http://www.ncbi.nlm
.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&l istuids=16239310&queryhl=3&itool=pubmeddocsum., 25 Juli 2006.
Diagn J.M., 2004., Promoter hypermethylation of multiple genes in hydatiform
mole and choriocarcinoma., http://jmd.amjpathol.org/cgi/content/full/6/4/
326., 16 Oktober 2006.
Dharam M.R., 2005., Choriocarcinoma (picture)., http://www.webpathology .com/image.cfm?case=36&n=1, 25 Desember 2006.
Djamhoer Martaadisoebrata. 2005. Buku Pedoman Pengelolaan Penyakit
Trofoblas Gestasional. Cetakan Ke-1. Jakarta: EGC.
Evans A.C. Jr., Soper J.T., Hammond C.B., 2003., Clinical features of molar
pregnancies and gestasional trophoblastic tumors., http://www.isstd.org/
gtd/08%20word%20for%20print.pdf.,10 mei 2006.
Fisher R.A., 2003., Genetics origin of gestational trophoblastic disease., http://www.isstd.org/gtd/02%20word%20for%20print.pdf., 10 Mei 2006. Fulop V., Colitti C.V., Genest D., Berkowitz R.S., Yiu G.K., Ng S.W., et al.,
1998., DOC-2/hDab2, a candidate tumor suppressor gene involved in the
development of gestational trophoblastic disease., http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_u ids=9696034&queryhl=10&itool=pubmeddocsum, 23 Agustus 2006.
Guyton, A.C., Hall J.E. 1997. Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan Dan Hormon Wanita. Dalam: Irawati Setiawan, Editor: Buku Ajar Fisiologi
Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC: 128-1302.
Guyton, A.C., Hall J.E. 1997. Kehamilan Dan Laktasi. Dalam: Irawati Setiawan, Editor: Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC: 1365-07
Habibian R., Surti U., 2006., Cytogenetics of trophoblast from complete
hydatiform moles., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retr
ieve&db=PubMed&listuids=3677047&dopt=Abstract.,15 November 2006.
58
Haggerty M., 2006., Gestational trophoblastic tumors., http://the-medical-dictionary.com/gestasional_trophoblastic_disease.htm., 20 Juli 2006.
Kim Y.T., Cho N.H., Ko J.H., Yang W.I., Kim J.W., Choi E.K., et al., 2000.,
Expression of cyclin E in placentas with hydropic change and gestational trophoblastic diseases: implications for the malignant transformation of trophoblas., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cm
d=Retrieve&dopt=AbstractPlus&listuids=10931468&queryhl=10&itool=pub med_docsum., 23 Agustus 2006.
Li H.W., Leung S.W., Cheung A.N., Yu M.M., Chan L.K., Wong Y.F., 2006.,
Expression of maspin in gestasional trophoblastic disease., http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool=abstractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve &dopt=abstractplus&listuids=16271752., 16 Oktober 2006.
Licht P., Cao H., Zuo J., Lei Z.M., Rao V., Merz W.E., et al., 2006., Lack of
regulation of human chorionic gonadotropin biosynthesis in human choriocarcinoma cells., http://intl-jcem.endojournals.org/cgi/content/ abstract/
78/5/1188., 15 November 2006.
Martini F.H. 2004. Developmental and inheritance. In: Fundamental of anatomy
& physiology. 6th edition. United State of America: Person Education, Inc: 1095-1114.
2004. The Reproductive System Of Female. In: Fundamental Of Anatomy &
Physiology. 6th Edition. United State Of America: Person Education, Inc: 1065-1077.
Marzioni D., Banita M., Felici A., Paradinas F.J., Newlands E., De Nictolis M., et
al., 2001., Expression of ZO-1 and ocludin in normal human placenta and in hydatiform moles., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi? itool= abst
ractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=abstractplus&listuids=11228248. , 23 Agustus 2006.
Matsuda T., Wake N., Aritma T., 1998., Involvement of IGF2 and H19 imprinting
in choriocarcinoma development., http://www.ingentaconnect.com/content/
els/01654608/1997/00000093/00000001/art00221, 25 Juli 2006.
Matsuda T., Wake N., 2003., Genetics and molecular markers in gestational
trophoblastic disease with special reference to their clinical application.,
http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=15404769., 21 November 2006. Murdoch S., Djuric U., Mazhar B., Seoud M., Khan R., et al., Mutations in
NALP7 cause recurrent hydatidiform moles and reproductive wastage in humans., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=
59
National Cancer Institute., 2003., Gestational trophoblastic tumors:
treatment-health professional information., http://treatment-health.yahoo.com/ency/treatment-healthwise/
ncicdr0000062901., 10 Mei 2006.
2006., Gestational trophoblastic tumors., http://www.cancer.gov/cence rtpoics/pdq/treatment/gestasionaltrophoblastic/Patient/page9., 20 Juli 2006. Norwitz E.R., Schust D. J., Fisher S. J., 2001., Implantation and the survival of
early pregnancy., http://medicine.ucsd.edu/peds/Pediatrics%20Links/Links
Misc/Implantation%20and%20the%20Survival%20of%20Early%20Pregnanc y%20NEJM%20Nov%20208%202001.htn., 23 Agustus 2006.
Page R.D., Kudelka A.P., Freedman R.S., Kavanagh J.J., 2006., Gestational
Trophoblastic Tumors., http//cancernetwork.com/search/search_result.jhtml?
gueryText=gestasional+trophoblastic+tumors&sort=bydate&backlink=%2Fse arch2%Fsearch.jtml&formmonth=&ato_year=&Submit.x=20&Submit.y=12., 10 Mei 2006.
Petignat P., Billieux M.H., Blouin J.L., Dahoun S., Vassilakos P., 2006., Is
genetic analysis useful in the routine management of hydatiform moles?,
http://humrep.oxfordjournals.org/cgi/content/full/18/2/243., 15 November 2006.
School of Anatomy and Human Biology, The University of Western Australia., 2006., Female Reproduction System., http://www.lab.anhb.uwa.edu.au/ mb140 /CorePages/FemaleRepro/FemaleRepro.htm., 21 November 2006.
Somers G.R., Bradbury R., Trute L., Conigrave A., Venter D.J., 1999., Expression
of the human P2Y6 nucleotide receptor in normal placenta and gestational trophoblastic disease., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pu
bmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=10068202&query_hl=21 &itool=pubmed_docsum., 23 Agustus 2006
Sulaiman Sastrawinata. 1983. Obstetri Fisiologi. Bandung: ELEMAN.
Surti U., 2005., Trophoblastic disease update., http://www.isstd.org/journal /vol5/ Hunting%20the%20Genes.htm., 10 Mei 2006.
Taylor H.S., Arici A., Olive D., Igarashi P., 1998., HOXA 10 is expressed in
response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium., http://www.jci.org/cgi/content/full/101/7/1379., 23 Agustus
2006.
60
Tuncer Z.S., Vegh G.L., Fulop V., Genest D.R., Mok S.C., Berkowitz R.S., 2000.,
Expression of epidermal growth factor receptor-related family products in gestational trophoblastic diseases and normal placenta and its relationship with development of postmolar tumor., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez
/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=10831 347&query_hl=10&itool=pubmed_docsum., 23 Agustus 2006.
Wikibooks., 2006., Human Physiology/The female reproductive system., http://en.wikibooks.org/wiki/Human_Physiology/The_female_reproductivesys tem., 21 Desember 2006.
Wilson, J. Robert, Carrington, Elisie reid. 1979. Fertilization; development, physiology, and disorders of the plasenta; fetal development. In: Obstetrics
and gynecology. 6th edition. London: The CV Mosby Company: 120-135. 1979. Physiology of normal pregnancy. In: Obstetrics and gynecology. 6th
edition. London: The CV Mosby Company: 220-5.
Wong S.Y., Nqan H.Y., Chan C.C., Cheung A.N., 1999., Apoptosis in gestational
trophoblastic disease is correlated with clinical outcome and Bcl-2 expression but not Bax expression., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool
=abstractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=abstractplus&list_uids=105 74599., 24 Agustus 2006.
Yang X., Zhang Z., Jia C., Li J., Yin L., Jiang S., 2002., The relationship between
expression of c-ras, e-erbB-2, nm23, and p53 gene products and development of trophoblastic tumor and their predictive significance for the malignant transformation of complete hydatiform mole., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/query.fcgi?itool=abstractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=abstr actplus&list_uids=12051871., 8 November 2006.
Yazaki-Sun S., Daher S., de Souza Ishigai M.M., Alves M.T., Mantovani T.M., Mattar R., 2006., Correlation of c-erbB-2 oncogene and p53 tumor suprressor
gene with malignant transformation of hydatiform mole., http://www.ncbi
