Penetrasi perkutan Bentuk-bentuk sediaan Pendekatan formulasi Jenis eksipien Evaluasi Kemasan 11/30/2020

(1)

1 11/30/2020

(2)



Penetrasi perkutan



Bentuk-bentuk sediaan



Pendekatan formulasi



Jenis eksipien



Evaluasi



Kemasan

2 11/30/2020

(3)

3 11/30/2020

(4)

FORMULASI OBAT

UNTUK PENGGUNAAN DI KULIT

TUJUAN

LOKAL

SISTEMIK

KONTAK

DENGAN KULIT

ANATOMI FISIOLOGI

KULIT

4 11/30/2020

(5)

THE MAIN FUNCTIONS OF SKIN (BARRY, 1983)

1. To contain body fluids and tissues  the mechanical function. 2. To protect from potentially harmful external stimuli  the

protective or barrier function: (a) microorganism; (b) chemicals; (c) radiation; (d) heat; (e) electrical barrier; (f) mechanical shock.

3. To receive external stimuli, i.e., to mediate sensation: (a) tactile (pressure); (b) pain; (c) heat.

4. To regulate body temperature.

5. To synthesize and to metabolize compounds.

6. To dispose of chemical wastes (glandular secretaions). 7. To provide identification by skin variations.

8. To attract the opposite sex (apocrine secretaions are evolutionarily defunct in this role).

9. To regulate blood pressure.

5 11/30/2020

(6)

A. Epidermis :

- Stratum corneum

- Stratum lucidum

- Stratum granulosum

- Stratum spinosum

- Stratum basale

ANATOMI KULIT

6 11/30/2020

(7)

Anatomi kulit

7 11/30/2020

(8)

Stratum corneum

-

Tebal  10-20 µm

- Non viable epidermis

- Diameter sel ± 40 µm dan tebal 0,5 µm - Sel terdiri dari keratin ~ 70%, lipid ~20% - Kandungan air 15-20%

-Solut dengan diameter  0,1 µm dapat melewati stratum corneum

- Tiap 2-3 minggu mengelupas

8 11/30/2020

(9)

Deferensiasi epidermis

9 11/30/2020

(10)

A closer look at stratum corneum

10 11/30/2020

(11)

B. Dermis:

Merupakan komponen kritis tubuh,

berfungsi sebagai pensuport nutrisi, kekebalan

(imun) dan sistim lain pada epidermis.Terdiri

dari:

 Pembuluh darah

 Kelenjar keringat

 Glandula sebasea

 Kantung rambut

 Otot penegak

 Jaringan lemak

 Jaringan penghubung/penyambung

11 11/30/2020

(12)

C. Jaringan Subkutan/hipodermis

Fungsinya adalah:

- Isolator panas

- Peredam schock

- Penyimpan energi

Terdiri dari sel lemak yang tersusun dalam

lobus dan berikatan dengan dermis dengan

bantuan kolagen dan elastin fiber

12 11/30/2020

(13)

Peran utama subkutan adalah tempat

pembuluh/vascular dan sistem syaraf kulit

D. Skin Appendages.

- Kantung rambut/ hair folicle

- Kelenjar keringat/ eccrine sweat gland

- Kelenjar getah lain/ apocrine sweat gland

- Kuku

13 11/30/2020

(14)

MEKANISME TRANSPOR PERKUTAN

14 11/30/2020

(15)

Schematic representation of stratum corneum and its intercellular and

transcellular pathways of drug permeation.

Rute of penetration of drug

15 11/30/2020

(16)

INTERFACIAL BOUNDARIES PENETRATION ROUTES SOME TREATMENTS SURFACE DRUG DISSOLVES, DIFFUSES, RELEASES FROM VEHICLE Camouflage Protective Layer Insect Repellent Antimicrobial STRATUM CORNEUM APPENDAGES VIABLE EPIDERMIS DERMIS CIRCULATION TRANSEPIDERMAL Partition, diffusion, Stratum Corneum Emolliency Exfolients TRANSAPPENDAGEAL

Pilosebaceous Ecrine Gland

Partition, Diffusion, Viable Epidermis Anti-Inflamantory Anaesthetic Antipruritic Antihistamin Partition, Diffusion, Dermis Removal via

circulation Transdermal system

nitroglycerin Antiperspirant Exfolient Antibiotic Depilatory 16 11/30/2020

(17)

Stages

in

percutaneous

absorption

17 11/30/2020

(18)



Difusi pd lap.kulit

◦ Koefisien partisi,kelarutan ◦ Surfaktan



Faktor yang mempengaruhi penetrasi

◦ Usia,kondisi kulit, interaksi basiss-obat-kulit, suhu……

18 11/30/2020

(19)

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENETRASI

KULIT DAN ABSORPSI BAHAN AKTIF

1. FAKTOR BIOLOGI

-Umur -Kondisi kulit -Tempat pemakaian -Metabolisme kulit -Perbedaan spesies 19 11/30/2020

(20)

2. FAKTOR FISIKO KIMIA

1. Koefisien partisi (log P) bahan aktif

2. BM bahan aktif  ukuran partikel

3. Konsentrasi solut dalam pembawa

4. Interaksi antara obat dan pembawa

5. Hidrasi kulit

6. Adanya enhancer

7. Interaksi antara obat dan kulit 

Koefisien distribusi bahan aktif antara

basis dan kulit.

20 11/30/2020

(21)

1. Enhancer mempengaruhi sediaan.

a. Berfungsi sebagai kosolven sehingga

aktivitas termodinamika obat meningkatkan.

b. Meningkatkan koefisien partisi obat sehingga

pelepasan obat dari pembawa dan masuk

kedalam kulit meningkat.

MEKANISME ENHANCER

2. Enhancer mempengaruhi membran (kulit).

a. Hidrasi stratum corneum sehingga

permeabilitas kulit terhadap obat meningkat.

b. Perubahan

yang bersifat

reversible

pada

stratum corneum sehingga permeabilitas kulit

terhadap obat meningkat.

21 11/30/2020

(22)

Enhancer Example A. Established enhancer

1. Sulfoxide and Dimethylsulfoxide similar compound Dimethyl acetamide

Dimethylformamide N-methylformamide 2. Pyrolidones 2-Pyrrolidone 1-methyl 2-pyrrolidone 5-methyl 2-pyrrolidone 1,5 dimethyl 2-pyrrolidone 1 ethyl 2-pyrrolidone 22 11/30/2020

(23)

3. Fatty acids Oleic acid, Lauric acid Linolic acid, Myristic acid

4. Azon or Laurocapram and its derivatives 5. Urea

6. Surfactant

anionic Sodium lauryl sulfate cationic Trimethyl ammonium nonionic bromide

Synperonic NP series

23 11/30/2020

(24)

7. Alcohol Ethanol

Lauryl alcohol Linolenyl alcohol Octanol

8. Glycols Propylene glycol

Polyethylene glycol 400 B. Under investigation

1. Terpenes and Menthol and Camphor terpenoids

2. n-Pentyl N-acetylprolinate 3. Lactam N-acetic acid esters

24 11/30/2020

(25)

25



Krim



Pasta



Gel



Emulgel / krem gel

(26)

26 

Non-irritant



Non-allergenic



Non-staining



Easy to apply



Pleasant feeling to

the skin



Non-toxic



Non-harmful



Incapable of

microorganism

growth



Free from

side-effects

(27)

27 

Sifat fisikokimia bahan aktif



Pemilihan pembawa

◦ Waxes dan minyak 

Kategori eksipien

◦ bagian esensial dari suatu bentuk sediaan

◦ Mencegah penguraian sediaan 

Stabilitas

(28)

28

FUNGSI :



Membantu proses saat pembuatan



Menjaga, mendukung dan meningkatkan

stabilitas/bioavaibilitas



Identifikasi produk 

warna



Meningkatkan efektifitas dan keamanan

produk selama penyimpanan atau

penggunaan

(29)

29

KRITERIA PEMILIHAN EKSIPIEN



physiological inertness



physical and chemical stability



conformance to regulatory agency

requirements



no interference with drug bioavailability



absence of pathogenic microbial organisms



commercially available at low cost

(30)

30

 Minyak →mudah teroksidasi

◦ penambahan antioksidan

Ex. BHT, BHA

 Air (cairan) →media pertumbuhan mikroorganisme

◦ Penambahan pengawet larut air

Ex. metil dan propil paraben

 Eksipien :

Senyawa/bahan lain selain BAHAN AKTIF yang ditambahkan …….formulasi

(31)

31

BATASAN PEMILIHAN EKSIPIEN



Tdk ada eksipien tunggal yg dpt

memenuhi semua kriteria;

diperlukan bbrp eksipien yg

berbeda.

(32)

32

KATEGORI EKSIPIEN



Provide essential parts of dosage form

 Emulsifiers

 Gelling agents



Prevent degradation of the formulation

 Anti-oxidants  Anti-bacterials  Preservatives  UV absorbers  Humectant

 Odoris & coloris  Thickening agent  Buffer

 Penetration enhancer

(33)

33 

solubility



hygroscopicity



swelling



hydration capacity



particle size

distribution



bulk density, tap

density



specific surface

area



complexation



infrared spectrum



microbes

11/30/2020

(34)

34



Kontrol laju pelepasan zat aktif…

◦ Pemilihan sistem penghantaran?



Mempengaruhi tahanan lapisan stratum

corneum……

◦ fisika? kimia?



Meningkatkan hidrasi

stratum corneum

…..

(35)

35

Eksipien sbg peningkat hidrasi



Efek higroskopis; NaCl, sorbitol,

polypropylene glycol, glycerol



Gliserol (BM rendah); mempengaruhi ikatan

air-lapisan

corneocytes



memberikan efek

moisturising

(36)

36 11/30/2020

(37)

37 11/30/2020

(38)

38 1. Basis Hidrokarbon

membutuhkan levigating agent jika dlm formula kandungan bahan padat 50% atau lebih, dpt

dikombinasikan dgn basis serap jika dlm formula terdapat zat padat yg harus dilarutkan dlm air sebelum dicampur dgn basis. Levigasi = penggerusan dgn levigating agent dgn tujuan memperkecil ukuran partikel, mempermudah bercampunya bahan dan homogenitas

◦ white petrolatum ◦ vaseline

2. Basis mudah diserap

◦ Hydrophilic petrolatum, anhydrous lanolin

3. Basis emulsi a/m

, terbentuk dgn mencampur

basis serap & air

◦ lanolin, cold cream

(39)

4. Basis emulsi m/a (basis tercuci air)

prinsip pengerjaan : fase minyak dipanaskan pd suhu 70C; sedangkan fase air dipanaskan pd suhu 2-3C lbh tinggi dari suhu pemanasan fase minyak. Setelah itu campurkan ke-2 fase dlm keadaan

panas. Aduk terus sampai suhu konstan. Tdk boleh dilakukan shock cooling

◦ hydrophilic ointment ◦ Vanishing cream

5. Bais larut air

◦ PEG ointment

39 11/30/2020

(40)

 Bahan aktif (serbuk halus) dan paraffin cair  Non greasy base; gliserin, musilago, sabun  Kandungan serbuk tinggi; cenderung kaku  Tdk mudah tersebar

 Penghantaran lokal, terutama jk kandungan zat korosif

 Kriteria

- sediaan setengah padat

- kandungan bahan aktif padat ≥ 50% - penggunaan topikal

 Keuntungan :

- dapat mengikat cairan sekret - tdk mempunyai daya penetrasi

- daya lekat bhn aktif pada kulit tinggi, dpt  kerja lokal

40 11/30/2020

(41)



Dpt digunakan utk menyerap bahan

kimia yg berbahaya, spt amonia yg

dilepaskan oleh kerja bakteri pd urin



Bentuk yg kaku/tebal, dpt membentuk

lapisan pd permukaan kulit

; pelindung

dari cahaya (

skin filter

),

sun blocking



Penggunaan sbg

antiseptik, protektif,

penyejuk

41 11/30/2020

(42)



Kriteria

- emulsi kental

- mengandung air tdk kurang 60%

- pemakaian luar



Penggunaan :

- terapi : antiseptik, antibiotik, antiradang,

dll

- kosmetika : pembersih, pemutih,

pencuci, dll

42 11/30/2020

(43)

43

BERDASARKAN FUNGSI:

1. KOSMETIK  Pemutih/Whitening ◦ Benzophenone, Hydroquinone ◦ Tanaman/Herbal-based

◦ Ekstrak buah (olay, estee)

 Anti-aging

◦ Collagen, seaweed extract (Imedeen)

◦ liposome

 Virility

◦ Active: fish & herbs (2 types)

◦ Excipients: aromatic emollient, Vitamin E, D-panthenol

(44)

44

2 . OBAT/TERAPI



Antipruritik; mengurangi rasa gatal

◦ Mentholum ,phenol, champorae



Antieczem, antiparasit



Antibakteri/antifungi

◦ Bacitracin, tetracyclin, chloramphenicol, nystatin, dll



dll

(45)

45

BERDASARKAN TIPE

A.

M/A

B.

A/M

C.

M/A/M

D.

A/M/A

→ - tujuan penggunaan

- pemilihan pembawa (jenis dan kadar)

- proses pencampuran

(46)

46

 Basis campuran PEG (BM rendah/tinggi)  Liposom

 Mikroemulsi

 Multiple emulsions

Basis krem (komersil)

from Handbook of Pharmaceutical Additives, p 792

 Emulgade

 Hydrolactol 70, Lanette  AO

(47)

47 

Basis

 Surfaktan ◦ Anionic - SDS ◦ Non-ionic – Span, Tween  Anti-oxidants – BHA, BHT  Preservatives: methyl

and propyl paraben (potency, integrity, prevent microbial growth)

 Stearic acid

 Stearyl alcohol, cetyl

alcohol  Glycerol monostearate  Lanolin  Glycerin  Zinc stearate ◦ opacifying agent, dusting powder….. 11/30/2020

(48)



Merupakan sistem semipadat yg tdd

suspensi

yang dibuat dr

partikel anorganik

yg kecil

atau

molekul organik

yg besar,

terpenetrasi

oleh suatu cairan



Disebut juga dg jelly, mgd banyak air.



Umumnya jernih, transparan

48 11/30/2020

(49)

sediaan semisolid dg basis yang larut dalam air,

jernih, tembus cahaya, mgd zat aktif dlm keadaan terlarut.

Basis yang biasa digunakan : gom, tragakan,

pektin, alginat, CMC, Carbomer, dll

Gel satu fase bila massa makro molekulnya

tersebar ke seluruh cairan sampai tdk ada batas

diantaranya.

Gel dua fase bila massa jel terdiri dari

kelompok partikel kecil yang berbeda, disebut juga magma atau susu

49 11/30/2020

(50)

Kelas Deskripsi Contoh

Anorganik Organik

Sist. 2 fase Sist. 1 fase

Gel Al hidroksi, magma bentonit Carbomer, tragakan

Hidrogel (jelli)

Organogel

Anorganik

Alami & sintetik organik Hidrokarbon Lemak tumb/hewan Basis sabun Organel hidrofilik

Bentonit, veegum, silica, Al Pektin, Tragakan, Alginat, CMC Petrolatum, minyak mineral Lemak coklat, lemak babi Al stearat, minyak mineral Carbawax

50 11/30/2020

(51)



Gelling agent

akasia, alginat,

carbomer, CMC, stearil

alkohol, HPMC, dll



Pengawet

benzalkonium klorid,

Na benzoat, nipagin,

nipasol, thiomersal



Pembawa



Organoleptis



Viskositas & sifat alir



pH



Stabilitas



Kadar

51 11/30/2020

(52)

 Emulgel : combination of gel and emulsion.

 Both o/w & w/o type of emulsion used as a vehicle to

deliver various drugs to the skin.

 O/w type is used for lipophilic drugs & w/o type is

used for hydrophobic drugs’ delivery

 Emulgel also have a high ability to penetrate the skin.  Emulgel for dermatological use has several favourable

properties such as being thixotropic, greaseless, easily spreadable, easily removable, emollient, non-staining, water-soluble, longer shelf life, bio-friendly, transparent and pleasing appearance.

 Composition : oils, emulgator, gelling agent,

permeation enhancer, pH adjusting agents, & aqueous material (aqueous phase of emulsion)

(53)

 Preperation :

Dispersing of gelling agent. Both the oily and aqueous phases were separately heated to 70 ° to 80 °C; then the oily phase was added to the aqueous phase with continuous stirring until cooled to room temperature. And then mixing the gel and emulsion in ratio 1:1 to obtain the emulgel.

 Evaluation : physical examination, spreadability, pH,

rheology, in vitro drug release, drug content, stability studies, swelling index, skin irritation, etc

 Incorporation of emulsion into gel makes it a dual

control release system to further solve the problems such as phase separation, creaming associated with emulsion, and improvement of stability.

(54)

54 1.

Preformulasi

2.

Tipe krim

3.

Emulgator

4.

Eksipien

5.

Proses pengerjaan

6.

IPC (In Process Control)

7.

Evaluasi

8.

Kemasan

(55)



Pencampuran

◦ Untuk bahan2 yg larut maka larutkan terlebih dahulu, pelarut yg digunakan hrs terserap oleh basis

◦ Untuk bahan2 yg tdk larut maka lakukan levigasi dan pencampuran

◦ Untuk bahan2 bentuk larutan/cair maka hrs dpt terserap oleh dasar salep, konsistensi setelah menyerap hrs tidak berubah



Peleburan

◦ Dilakukan jika komponen berbentuk solid dan likuid atau semisolid

◦ Hrs diaduk secara kontinu agar tdk terjadi fraksinasi komponen

55 11/30/2020

(56)

56 

ESTETIKA



HOMOGENITAS



TIPE KRIM



PENETAPAN KADAR



SIFAT ALIR



BOBOT JENIS



UKURAN PARTIKEL



PIT (PHASE INVERSION TEMPERATURE)



PENETAPAN KADAR



PENETRASI PERKUTAN

(57)

57 

Fisika

◦ immiscibility ◦ insolubility 

Kimia

◦

Efek pH – dissosiasi?

◦ Kompleksasi ◦ Senyawa anionik/kationik (BM tinggi) ◦ Senyawa pereduksi



Formulasi dan wadah/kemasan

(

packaging materials

)

◦ Menimbulkan reaksi dgn senyawa aktif

mis. Wadah plastik, gelas, dll

(58)

58

pH

basa asam netral

Obat

Promethazine Chlorhexidine Ibuprofen Fentiazac Piroxicam Fluorouracil Crotamiton Hydrocortisone acetate 11/30/2020

(59)

59



Cracked cream



Hydrolysis or oxidation

….visual..?



Discoloration



Precipitation

(60)

60

Emulsifying Wax BP



Gabungan emulsifier anionik dpt

menimbulkan:

◦ Crack

◦ Menghalangi pelepasan

senyawa kationik

◦ Menurunkan aktivitas antimikroba seny. kationik

atau bbrp pengawet

(61)

61

1. Tertiary ammonium

compounds

 Cetrimide  Cetylpyridinium chloride  Benzalkonium salts  Domiphen bromide