GAMBARAN KLINIKOPATOLOGI KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE

DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN PADA TAHUN 2018

TESIS Disusun Oleh dr. HENGKY ARDIAN

NIM 177041045

PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

ILMU KEDOKTERAN PATOLOGI ANATOMIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2019

GAMBARAN KLINIKOPATOLOGI KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE (NST) PADA PENDERITA YANG SUDAH DAN BELUM

MENGALAMI LYMPHOVASCULAR INVASION ((LVI) DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN PADA

TAHUN 2018

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Disusun Oleh dr. HENGKY ARDIAN

NIM 177041045

PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

ILMU KEDOKTERAN PATOLOGI ANATOMIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2019

i

LEMBARAN PERSETUJUAN

Judul Penelitian : Mengetahui Gambaran klinikopatologi penderita karsinoma payudara Invasif No special Type (NST) yang sudah dan belum mengalami Lymphovascular Invasion (LVI) di RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2018

Nama : Hengky Ardian

NIM : 177041045

Program Studi : Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinis Patologi

Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Menyetujui :

Pembimbing I Pembimbing II

dr. Joko.S.Lukito, Sp.PA(K) dr. Soekimin, Sp.PA(K) NIP. 194808011980031001 NIP. 194603081978021001

Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik

Dekan

Dr. dr. Rodiah Rahmawaty Lubis,M.ked(Oph,Sp.M(K) NIP. 19760417 20051 2 002

Dr.dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)

NIP. 19660524 199203 1 002

ii

iii

HASIL PENELITIAN

PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

Judul penelitian : Gambaran klinikopatologi penderita karsinoma payudara Invasif No special Tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami

Lymphovascular Invasion (LVI) di RSUP. H. Adam Malik Medan Pada tahun 2018

Nama : dr. Hengky Ardian

NIM : 177041045

Program Studi : Program Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Jangka Waktu : 10 Bulan

Pembimbing : 1. dr . Joko.S.Lukito. Sp.PA(K) 2. dr.H.Soekimin.Sp.PA(K)

iv

Judul penelitian : Gambaran klinikopatologi penderita karsinoma payudara Invasif No special Tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami

Lymphovascular Invasion (LVI) di RSUP. H. Adam Malik Medan Pada tahun 2018

Nama : Hengky Ardian

Nim : 177041045

Diuji pada

Hari / Tanggal : Kamis/15 Agustus 2019 Pembimbing : 1. dr . Joko.S.Lukito. Sp.PA(K)

2. dr.H.Soekimin.Sp.PA(K)

Penguji : 1. dr.T.Ibnu.Alferally.M.ked(PA).Sp.PA.D.bioeth 2. Dr.dr Betty.M.Ked(PA).Sp.PA

v

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : dr. Hengky Ardian

NIM : 177041045

Departemen : Patologi Anatomik Fakultas kedokteran Universitas Sumatera utara

Judul KTI : Gambaran Klinopatologi Karsinoma Payudara No Special Type (NST) Pada Penderita Yang Sudah Dan Belum Mengalami Lymphovascular Invasion (LVI) DI RSUP. H. Adam Malik Medan Pada Tahun 2018

Jenis KTI : Proposal penelitian Dengan sebenarnya menyatakan bahwa :

1. Karya tulisan ilmiah ini adalah hasil karya saya sendiri tanpa ada tindakan plagiarisme dalam bentuk apapun sesuai dengan peraturan yang berlaku untuk memenuhi tugas sebagai peserta didik dalam pendidikan Magister Kedokteran.

2. Seluruh sumber yang saya kutip maupun yang saya rujuk telah saya nyatakan dengan benar.

3. Apabila diketahui dan terbukti pada kemudian waktu bahwa karya tulis ilmiah ini tidak sesuai dengan surat pernyataan ini maka saya bersediah menerima sanksi sebagaimana yang berlaku.

Medan, 04 Juli 2019 Yang membuat pernyataan,

(dr. Hengky Ardian) NIM : 1770410 45

vi

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan karuniaNya, sehingga Penulis dapat meyelesaikan penelitian dengan judul “Gambaran klinikopatologi penderita karsinoma payudara Invasif No special tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami Lymphovascular Invasion (LVI) di RSUP.H.Adam Malik Medan Pada tahun 2018.”

Tesis ini merupakan salah satu syarat yang harus dilaksanakan penulis dalam rangka memenuhi persyaratan untuk meraih gelar Magister Patologi Anatomik dalam Program Magister Kedokteran Klinik pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Dengan selesainya tesis ini, izinkanlah penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Runtung Sitepu, SH, M.Hum dan seluruh jajarannya yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Dekan Fakultas Kedokteran USU, Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S (K).

3. Ketua Program Studi MKK Dr.dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp. M(K) dan Sekretaris Program Studi MKK FK USU Dr. dr. Mohd. Rhiza Z Tala, M.Ked(OG), Sp.OG(K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada Penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan program Magister Kedokteran Klinik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

4. Terimakasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada Pembimbing I (dr. H. Joko S. Lukito, Sp.PA (K) dan pembimbing II (dr. Soekimin, Sp.PA (K)) yang penuh perhatian dan kesabaran telah mengorbankan waktu untuk memberikan dorongan, bimbingan, bantuan dan saran-saran yang bermanfaat kepada penulis mulai dari persiapan penelitian sampai pada penyelesaian tesis ini.

5. Penguji I (Dr. dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked(PA), Sp.PA, D.Bioet) dan Penguji II (Dr. dr. Betty, M. Ked (PA), Sp. PA) yang telah bersedia menguji, mengoreksi dan memberikan saran-saran pada penulisan tesis ini.

vii

6. Dr. dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked(PA), Sp.PA, D. Bioet selaku Ketua Departemen Patologi Anatomik di Fakultas KedokteranUniversitas Sumatera Utara.

7. Dr. dr. H. Delyuzar, M.Ked (PA), Sp.PA (K), selaku Ketua Program Studi Patologi Anatomik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

8. Dosen Pembimbing Akademik, dr. Causa Trisna Mariedina, M. Ked (PA) atas bimbingan dan masukan-masukan selama penulis menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

9. Rasa hormat penulis sampaikan kepada dewan guru lainnya yakni Prof. dr. H.

M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.PA (K), Dr.dr.Lidya Imelda Laksmi.M.Ked (PA), Sp.PA, dr. Jessy Chrestella, M. Ked (PA), Sp.PA dan atas bimbingan dan masukan-masukan selama penulis menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

10. Staf Unit Patologi Anatomik RSUP Haji Adam Malik Medan, yakni dr.

Sutoyo Eliandy, M.Ked (PA). Sp.PA, dr Jamaluddin Pane, Sp.PA, dr.Sumondang Pardede,Sp.PA dan dr.Lely Hartati,M.Ked (PA),Sp.PA

11. Persembahan terima kasih kepada kedua orang tua, Bapak H.Kadri.S dan Ibu Hj.Djanewar, yang telah membesarkan, mendidik dan senantiasa mendoakan dengan penuh kasih sayang yang tulus serta kakak dan abang Yessica Devi SH, dr Rommy, dr Katrine Monica PS , Roza Amaliyah S.SOS.

12. Terima kasih juga saya ucapkan kepada istri saya Al Huda Husna S.K.M dan putra saya Khairan Zafran Ardian yang penuh perhatian dan dukungan serta senantiasa mendoakan dengan penuh kasih sayang yang tulus agar penulis dapat menyelesaikan tesis ini dengan baik.

13. Kakak dan abang senior serta adik-adik junior dipatologi anatomik.

14. Sahabat-sahabatku dr. johan, dr. silvia, dr. dr. fajriani dan dr. fatri dan teman- teman lain yang tidak bisa disebutkan satu per satu yang selalu memberi semangat dan dukungan dalam suka dan duka.

15. Pegawai di Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rizka Khairunnisa Margolang, Yusni Abdillah, Nafiah dan Inggit, Yumi atas bantuannya selama ini.

viii memberikan manfaat bagi kita semua. Amin.

Penulis ,

dr. Hengky Ardian NIM : 177041045

ix DAFTAR ISI

Halaman

LEMBARAN PERSETUJUAN ………... i

LEMBARAN HASIL PENELITIAN……….... iii

LEMBAR PANITIA UJIAN ………. iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME………. v

UCAPAN TERIMA KASIH………... vi

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR TABEL ... xii

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR SINGKATAN ... xiv

ABSTRAK. ... xv

ABSTRACT ... xvi

BAB 1. PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Perumusan Masalah ... 5

1.3 Tujuan Penelitian ... 5

1.3.1 Tujuan Umum ... 5

1.3.2 Tujuan Khusus ... 6

1.4 Manfaat Penelitian ... 6

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA ... 7

2.1 Anatomi dan Histologi Payudara ... 7

2.2 Kanker Payudara ... 12

2.2.1 Epidemiologi ... 13

2.2.2 Etiologi dan Faktor Risiko ... 15

2.2.3 Gejala dan tanda ... 21

2.2.4 Penegakan diagnosis ... 22

2.3 Klasifikasi kanker payudara ... 27

2.3.1 Invasive Breast Carcinoma of No Special type (NST) (ICD-O 8500/3) ... 27

2.3.2 Varian morfologi yang jarang dari invasive carcinoma NST . 29 2.4 Proses Invasi dan Metastasis ... 31

x

2.5.2 Gambaran histologi tumor dan LVI……… .... 39

2.6 Kerangka Teori ... 42

2.6 Kerangka Konsep ... 43

BAB 3. METODE PENELITIAN ... 44

3.1 Jenis Penelitian... 44

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 44

3.2.1 Tempat Peneltian ... 44

3.2.2 Waktu Penelitian ... 44

3.3 Subjek Penelitian ... 45

3.3.1 Populasi ... 45

3.3.2 Sampel ... 45

3.3.3 Besar Sampel. ... 45

3.4 Subjek Penelitian ... 45

3.4.1 Kriteria Inklusi ... 45

3.4.2 Kriteria Ekslusi ... 45

3.5 Variabel Penelitian ... 46

3.6 Kerangka Operasional ... 47

3.7 Definisi Operasional ... 48

3.8 Prosedur Kerja ... 51

3.9 Alat dan Bahan Penelitian ... 52

3.9.1. Alat Penelitian ... 52

3.9.2. Bahan Penelitian ... 52

3.9.3. Prosedur Perwarnaan Hematoxilin-Eosin ... 53

3.10 Pengolahan dan Analisis Data ... 54

3.11 Ethical Clearance ... 54

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN... 55

4.1. Hasil Penelitian. ... 55

4.1.1 Distribusi frekuensi penderita karsinoma payudara invasif NST berdasarkan usia……… ... 55

4.1.2 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif No Special Type (NST) berdasarkan Klinipatologi ... 56

xi

4.1.3 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif No Special Type

(NST) berdasarkan Grade Histology. ... 57

4.1.4 Distribusi penderita karsinoma payudara invasif NST berdasarkan terjadinya Lymphovascular Invasion (LVI)………. 58

4.2 Distribusi frekuensi karsinoma payudara Invasif No Special Type (NST) terhadap gambaran klinikopatologi…….……… 58

4.2.1 Distribusi frekuensi Lymphovascular Invasion (LVI) terhadap usia Penderita……… 59

4..2.2 Distribusi frekuensi Lymphovascular Invasion (LVI) terhadap ukuran Tumor……… 59

4.2.3 Distribusi frekuensi Lymphovascular Invasion (LVI) terhadap keterlibatan kelenjar getah bening(KGB)……….….. 60

4.2.4 Distribusi frekuensi Lymphovascular Invasion (LVI) terhadap Stadium ………... 61

4.2.5 Distribusi frekuensi Lymphovascular Invasion (LVI) terhadap grading……….…. 62

4.3. Pembahasan………... ... 62

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN. ... 69

5.1 Simpulan. ... 69

5.2 Saran….. ... 70

DAFTAR PUSTAKA ... 71

LAMPIRAN 1 Master Data. ... 75

LAMPIRAN 2 Analisa Statistik. ... 77

LAMPIRAN 3 Hasil. ... 84

LAMPIRAN 4 Persetujuan Komite Etik. ... 85

LAMPIRAN 5 Ijin Penelitian. ... 86

xii

Halaman

2.1 Penilaian grading breast cancer berdasarkan modifikasi Elston &

Ellis ... 25

2.2 Cara menghitung jumlah mitotik ... 25

2.3 Klasifikasi TNM kanker payudara ... 26

2.4 Stadium klinis………... ... 27

4.1 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 55

4.2 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……….. 56

4.3 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 57

4.4 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 58

4.5 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 59

4.6 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 60

4.7 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 60

4.8 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 61

4.9 Distribusi penderita karsinoma payudara Invasif (NST) berdasarkan usia penderita……… 62

xiii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Skema pandangan sagital payudara... 8

Gambar 2.2 Terminal duct- lobular unit (TDLU). ... 9

Gambar 2.3 Sistem ductal- lobular pada payudara ... 10

Gambar 2.4 Anatomi kelompok getah bening payudara ... 11

Gambar 2.5 Perubahan epitel normal payudara ... 12

Gambar 2.6 Invasive carcinoma of NST grading ... 29

Gambar 2.7 Invasive carcinoma of NST Choriocarcinomatous… ... 31

Gambar 2.8 LVI ... 33

Gambar 2.9 Kaskade metastasis ... 41

Gambar 3.0 Kerangka Operasional ... 42

Gambar 3.1 Kerangka Konsep… ... 43

xiv

AJCC American Joint Committee on Cancer ECM Extracellular Matrix

HE Hematoxylin Eosin

Her2 Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 IBC Invasive Breast carcinoma

LVI Lymphovascular Invasion KGB Kelenjar getah bening MMP Matrix Metalloproteinase MRI Magnetic Resonance Imaging NPI Nottingham Prognostic Index OGCs Osteoclast Giant Cells

Sel NK Natural Killer Cell

TDLU Terminal Duct Lobular Unit TNM Tumor Nodul metastasis

xv ABSTRAK

GAMBARAN KLINIKOPATOLOGI PENDERITA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TIPE (NST) YANG SUDAH DAN BELUM MENGALAMI

LYMPHOVASCULAR INVASION DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN PADA TAHUN 2018

Hengky, Joko, Soekimin

Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, Indonesia

Latar Belakang : Karsinoma payudara merupakan jenis penyakit kanker yang paling sering mengenai wanita. Kanker payudara adalah kanker yang bisa bermetastasis ke organ yang lain seperti tulang, hati, paru-paru, dan otak, yang sebagian besar menyebabkan penyakit ini tidak dapat diobati. Pada kanker payudara, LVI telah menjadi salah satu faktor untuk kelangsungan hidup bebas penyakit serta kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Tujuan : Untuk mengetahui Gambaran klinikopatologi (usia, grading, ukuran tumor, kertelibatan kelenjar getah bening, dan stadium) penderita karsinoma payudara Invasif No special Tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami Lymphovascular Invasion.

Metode : Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif dengan pendekatan cross sectional pada 54 pasien NST. Data mengenai karakteristik klinikopatologi diperoleh dari rekam medik pasien. Kemudian, dilakukan review slide. Hasil analisis data disajikan dalam bentuk tabel frekuensi.

Hasil : Kanker payudara yang positif LVI berdasarkan usia terbanyak pada rentan usia 35-49 tahun 4 orang, ukuran tumor terbanyak pada ukuran ≤5 cm sebesar 3 orang, positif LVI dengan tidak ada keterlibatan KGB 5 orang, pada stadium positif LVI terbanyak pada stadium II yaitu sebesar 2 orang ,dan grade terbanyak positif LVI pada grade 2 yaitu sebesar 3 orang.

Simpulan : LVI merupakan salah satu faktor prognostik pada pasien Kanker payudara invasif no special type (NST) dan harus dilaporkan dalam diagnosis seorang patologi Anatomik.

Kata kunci : Kanker payudara invasif no special type (NST) dan Lymphovascular Invasion (LVI)

xvi

BREAST CARCINOMA NO SPECIAL TYPE (NST) THAT HAVE NOT BEEN AND HAS NOT BEEN EXPERIENCED LYMPHOVASCULAR IN RS. H. ADAM

MALIK MEDAN IN 2018 Hengky, Joko, Soekimin

Anatomical Pathology, Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara Medan, Indonesia

Background: Breast carcinoma is the most common type of cancer affecting women.

Breast cancer is cancer that can metastasize to other organs such as bones, liver, lungs, and brain, most of which cause this disease can not be treated. In breast cancer, LVI has become one of the factors for disease-free survival as well as overall survival.

Purpose: to know the description of clinicopathology (age, grading, tumor size, involvement of lymph nodes, and stage) patients with breast carcinoma Invasive No special type (NST) who have and have not experienced Lymphovascular Invasion.

Method: This research is a descriptive study with a cross-sectional approach of 54 NST patients. Data on the clininopathological characteristics were obtained from the patient's medical records. Then, a slide review is conducted. The results of the data analysis are presented in the form of a frequency table.

Results : Based on age, LVI positive breast cancer was most vulnerable at the age of 35-49 years 4 people, LVI tumor size was highest at ≤5 cm in size of 3 people, LVI positive with no involvement of 5 KGB people, at LVI positive stage most at stage II that is equal to 2 people, and the most positive grade is LVI in grade 2 which is equal to 3 people.

Conclusion: LVI is one of the prognostic factors in patients with invasive breast cancer no special type (NST) and should be reported in the diagnosis of anatomic pathology

Keywords: Invasive breast cancer no special type (NST) and Lymphovascular Invasion (LVI)

1 BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Karsinoma payudara merupakan jenis penyakit kanker yang paling sering mengenai wanita. Lebih dari 1 juta wanita di seluruh dunia menderita karsinoma payudara ini, dan lebih kurang 400.000 diantaranya meninggal dunia.¹ Menurut Global burder cancer (Globocan) tahun 2012 yang merupakan Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (International agency for research on cancer / IARC) diketahui bahwa ada 37,1% kasus kanker baru, 26,4% kematian akibat kanker.

Kanker payudara paling sering didiagnosis pada wanita (24,2%, yaitu sekitar satu dari 4 kasus kanker baru yang didiagnosis pada wanita di seluruh dunia). Kanker payudara merupakan penyebab utama kematian pada wanita (15.0%).² Di Amerika Serikat tahun pada tahun 2017, diperkirakan 30% dari semua kasus kanker baru (252.710) pada wanita adalah kanker payudara.³

Kanker payudara dapat bermetastasis ke organ yang lain seperti tulang, hati, paru-paru, dan otak, yang sebagian besar menyebabkan penyakit ini tidak dapat diobati dan bisa menyebabkan kematian. Dengan ditemukan diagnosis dini pada penyakit ini, prognosis menjadi lebih baik.³

Di Indonesia, berdasarkan data rekam medis RS Kanker Dharmais Jakarta pada tahun 2010, kanker payudara menempati urutan pertama dari jumlah pasien yang datang berobat. Sementara itu, di RSUP. H. Adam Malik Medan, berdasarkan data rekam medis pada tahun 2012, ada sebanyak 200 pasien baru yang terdiagnosis

kanker payudara yang datang berobat ke bagian bedah onkologi RSUP. H. Adam Malik Medan.

Di Indonesia, hampir 70% penderita kanker ditemukan pada stadium yang sudah lanjut, dan sebagian besar pasien kanker payudara yang datang berobat ke RS/

dokter,(>50%) sudah dalam keadaan stadium lanjut. Setiap tahunnya 100 kasus baru terjadi diantara 100.000 penduduk. Meningkatnya pengguna rokok, konsumsi alkohol, kegemukan atau obesitas dan kurangnya aktifitas fisik/ olahraga juga berperan dalam peningkatan angka kejadian kanker di Indonesia. Berdasarkan kelompok umur, semakin tua usia maka risiko terkena penyakit kanker semakin tinggi, mencapai puncaknya pada kelompok umur 35 - 44 tahun, kemudian secara perlahan risikonya akan menurun dan akan terjadi peningkatan kembali pada usia >

65 tahun. Menurut jenis kelamin, risiko penyakit kanker lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki ⁴

Kanker payudara di Indonesia merupakan penyakit yang sering terjadi dialami oleh wanita, menurut Depkes RI tahun 2013, kanker payudara ini merupakan kanker yang paling mendominasi di Indonesia yaitu memiliki kontribusi sebesar 30%, mengalahkan kanker servik yang berkontribusi sekitar 24%. Pravalensi Riskesda tahun 2013 jumlah penderita penyakit kanker payudara di Indonesia 0,5 per-seribu dengan estimasi jumlah penderita penyakit kanker payudara sejumlah 62.685 penderita.⁵ Kanker payudara merupakan suatu proses keganasan yang menyebar terutama melalui sistem limfatik, oleh karena itu, jumlah pembuluh limfatik tumor berkorelasi dengan probabilitas kelangsungan hidup pasien.⁶

3

Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia melaporkan karsinoma payudara menempati urutan kedua terbanyak setelah kanker leher rahim⁷

(Diagnosis karsinoma payudara ditegakkan dengan triple diagnosis yang terdiri dari pemeriksaan klinis, radiologis (mamografi dan Ultrasound) dan patologi Anatomi). Grading histopatologis, yang terdiri dari grading I, II, dan III, merupakan penilaian morfologis terhadap derajat diferensiasi jaringan kanker, yang dapat digunakan untuk memberikan informasi diagnostik dan prognostik pada kanker payudara. Stadium, meliputi stadium klinis dan patologis, merupakan faktor prognosis klinis penting karsinoma payudara.⁸ Ukuran tumor merupakan prediktor penting outcome penderita kanker payudara. Kanker berukuran kurang dari 1 cm mempunyai kecenderungan metastasis sebesar 10-20%. Semakin tinggi stadium dan derajat histologis semakin buruk prognosis karsinoma payudara.⁹

Penyebab pasti kanker payudara tidak diketahui. Meskipun demikian, riset mengidentifikasi sejumlah faktor yang dapat meningkatkan risiko pada individu tertentu, yang meliputi: keluarga yang memiliki riwayat penyakit serupa, usia yang makin bertambah, tidak memiliki anak, kehamilan pertama pada usia di atas 30 tahun, periode menstruasi yang lebih lama (menstruasi pertama lebih awal atau menopause lebih lambat), faktor hormonal (estrogen maupun androgen).¹⁰ Lymphovascular Invasion (LVI) telah dikenal sebagai prediktor independen metastasis kelenjar getah bening.dan LVI telah menjadi prediktor independen untuk kelangsungan hidup bebas penyakit serta kelangsungan hidup secara keseluruhan.¹¹

LVI dinilai dalam jaringan karsinoma pada bagian yang diwarnai hematoxylin dan eosin (H&E), hal ini didefinisikan sebagai sel-sel karsinoma yang ada di dalam ruang yang dibatasi endotelial (limfatik atau pembuluh darah).Jadi LVI termasuk invasi limfatik dan pembuluh darah. Penilaian rutin LVI menjadi bagian dari pelaporan patologi kanker payudara.¹² Keterlibatan kelenjar getah bening menunjukkan bahwa kanker telah mengembangkan kemampuan untuk metastasis. LVI didefinisikan sebagai emboli tumor yang ada dalam ruang yang dibatasi endotelial di payudara yang mengelilingi karsinoma invasif.¹³

Berdasarkan tipe histologisnya, karsinoma payudara terbanyak (80%) adalah karsinoma duktal invasif yang berasal dari sel-sel epitel kelenjar dari Terminal Duct Lobular Unit (TDLU). Faktor prognosis karsinoma payudara dibagi menjadi faktor prognosis epidemiologis, anatomis dan seluler serta molekuler genetik. Faktor-faktor prognosis tersebut di antaranya adalah stadium, derajat histologis, status hormonal, status Her-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) dan tingkat proliferasi sel.⁹

Stadium, meliputi stadium klinis dan patologis, merupakan faktor prognosis klinis penting karsinoma payudara.Stadium klinis ditentukan berdasarkan klasifikasi TNM yang meliputi ukuran tumor primer (T), status limfonodi (N) dan metastasis jauh (M). Stadium patologis ditentukan setelah pemeriksaan patologi, meliputi ukuran tumor primer (T), status limfonodi setelah pemeriksaan patologi (N) dan metastasis jauh (M). Sistem TNM ini telah diterima oleh UICC (The International Union Against Cancer) dan AJCC (The American Joint Committee on Cancer), dan ditentukan menjadi stadium I, II, III dan IV.¹³

5

Penelitian pada karsinoma payudara mendapatkan bahwa Lymphovascular Invasion berkorelasi dengan umur, ukuran tumor, stadium dan status kelenjar getah bening.¹⁴

1. 2 Perumusan Masalah

Dari latar belakang yang telah diuraikan sebelumnya pada latar belakang, peneliti ingin mengetahui: “Bagaimana gambaran klinikopatologi (usia, grading, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening dan stadium) penderita karsinoma payudara Invasif No special Tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami lymphovascular Invasion di RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2018?”.

1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui gambaran klinikopatologi (usia, grading, ukuran tumor, kertelibatan kelenjar getah bening, dan stadium) penderita karsinoma payudara Invasif No special Tipe (NST) yang sudah dan belum mengalami Lymphovascular Invasion di RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2018.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui distribusi pasien karsinoma payudara Invasif No Special Type (NST) berdasarkan klinikopatologi (usia, grading, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening, dan stadium) yang sudah mengalami Lymphovascular Invasion di RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2018

2. Untuk mengetahui distribusi pasien karsinoma payudara Invasif No Special Type berdasarkan klinikopatologi usia, grading, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening, dan stadium yang belum mengalami Lymphovascular Invasion di RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2018.

1.4 Manfaat Penelitian

1. Dapat memberikan informasi atau data ilmiah mengenai status Lymphovascular Invasion berdasarkan gambaran klinikopatologi (usia, grading, ukuran, keterlibatan kelenjar getah bening, stadium) pada penderita karsinoma payudara tipe Invasif NST .

2. Dapat memberikan informasi atau data ilmiah, dengan mengetahui sudah dan belumnya penderita karsinoma payudara mengalami Lymphovascular Invasion kepada tenaga kesehatan untuk mempertimbangkan dalam terapi diberikan pada pasien.

3. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi bahan acuan untuk penelitian lainnya yang sejenis.

7 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan Histologi Payudara

Payudara atau kelenjar payudara adalah kelenjar yang dilapisi kulit dan jaringan subkutan yang tersusun dari jaringan ikat fibrosa, dan dipisahkan oleh fasia.

Fasia dada superfisial terletak tepat di bawah kulit dan di ruang retromammary.

Bagian bawah payudara terletak pada fasia pektoral yang dalam. Meskipun ada lapisan fasia antara payudara dan otot pectoralis mayor, payudara tidak sepenuhnya terpisah dari otot mayor pectoralis, karena terdapat penetrasi limfatik dan pembuluh darah.¹⁵ Rerata berat payudara orang dewasa sebesar 200-300 gram dan terdiri dari 80

% lemak dan jaringan pengikat serta 20 % jaringan glandular.¹⁷

Payudara terdiri dari tiga struktur utama: kulit, jaringan subkutan, dan jaringan payudara (parenkim dan stroma). Payudara terdiri dari 15-20 lobus atau segmen yang menyatu pada puting dalam susunan radial. Saluran dari lobus bertemu menjadi 6 -10 saluran pengumpul utama yang memiliki bukaan di puting susu dan terhubung ke luar. Masing-masing lobus terdiri dari 20-40 lobus, yang masing- masing mengadung 10-100 alveoli merupakan unit sekretorik payudara.¹⁷ Distribusi lobus bahkan tidak ada karena ada lebih banyak jaringan kelenjar di kuadran luar atas payudara. ¹⁵

Gambar 2.1.Skema pandangan sagital payudara. (A) Secara medial, terlihat arteri dan cabang mamaria interna. Unit lobular duct terminal (TDLU), tempat asal sebagian besar proses metaplastik, hiperplastik, dan neoplastik payudara, diperlihatkan. (B) Pada garis tengah, otot pectoralis mayor dan minor biasanya terlihat tergantung pada anatomi pasien. Setiap payudara mengandung sekitar 15 hingga 20 lobus. (C) Secara lateral, arteri toraks lateral dan cabang memasok payudara. KGB level 1 diperlihatkan posterior ke otot mayor pectoralis.¹⁵

A B

C

9

TDLU dibentuk oleh lobus dan duktus terminalis yang merupakan bagian sekresi kelenjar. Ini berhubungan dengan duktus subsegmental, yang pada akhirnya menjadi duktus segmental, kemudian menjadi collecting duct (lactiferous atau galactophorous) duct, yang mengalir ke puting. Pembesaran fusiform yang terletak di bawah puting antara collecting dan segmental duct dikenal sebagai lactiferous sinus.¹⁶

Gambar 2.2 Terminal duct- lobular unit (TDLU).A, Gambaran diagram struktur ini.ETD, extralobular terminal duct, ITD, intralobular terminal duct.B, Fotomikrograf unit ini terlihat pada perempuan dewasa normal.¹⁶

Alveoli merupakan unit sekretorik payudara.¹⁷ Lobus - lobus dipisahkan oleh sekat jaringan ikat dan jaringan adiposa.¹⁸ Epitel pada sistem ductal / lobular memiliki dua lapisan, yang terdiri dari lapisan dalam (luminal) sel epitel dan lapisan luar (basal) sel mioepitel (lihat gambar 2.3). Sel epitel lumen dari payudara yang sedang inaktif berbentuk kuboid hingga kolumnar dan khususnya memiliki sitoplasma eosinofilik pucat dan nucleus berbentuk oval yang relatif uniform.¹⁹

Duktus dan lobulus pada mammae dikelilingi stroma yang terdiri dari sejumlah jaringan fibrosa dan jaringan adiposa.¹⁹

Gambar 2.3 Sistem ductal- lobular pada mammae dilapisi oleh dua sel yaitu epitel dan mioepitel.A, Lobulus.B, Duktus ekstralobular.³⁴

Sekitar 75% drainase limfatik dialirkan ke nodus limfatik aksila, 25% ke nodus limfatik mamaria interna dan limfatik kulit. Kelenjar getah bening sentinel pada payudara (sentinel node) terbagi atas dua bagian besar yaitu:¹⁷

1) Axillary (ipsilateral)

Axillary (ipsilateral) : interpektoral (Rotter) node dan kelenjar getah bening (KGB) sepanjang vena aksila dan cabangnya yang dibagi menjadi:

 Level I (Low axilla), KGB lateral ke batas lateral dari otot pektoralis minor

 Level II (Mid-axilla), di bawah pectoralis minor muscle. KGB antara batas

medial dan lateral dari otot pektoralis minor dan KGB interpektoral (Rotter)

 Level III (Apical axilla), KGB medial ke batas medial otot pektoralis minor yang ditunjuk sebagai subklavikular atau apikal. Kelenjar getah

A B

11

bening interpektoralis (Rotter’s nodes) ditemukan antara pectoralis mayor dan minor muscles (lihat gambar 2.4) . ¹⁷

2) Internal mammary (ipsilateral).

KGB di dalam ruang intercostals sepanjang tepi dari tulang dada di dalam fasia endotoraks (endothoracic). Kelenjar getah bening ini ditemukan dekat dengan pembuluh darah mamaria interna. Aliran limfatik berjalan dari kelenjar getah bening mamaria internal ke kelenjar getah bening interkosta yang terletak posterior sepanjang vertical column serta area subpektoralis dan subdiafragma.¹⁷

Gambar 2.4 Anatomi kelompok kelenjar getah bening payudara ¹⁹

2.2 Kanker Payudara

Tumor merupakan penyakit genetik yang kompleks, melibatkan kelainan struktural dan kelainan ekspresi gen (coding dan noncoding). Selama hampir tiga dekade, perubahan protein yang mengkode onkogen atau tumour-suppressor genes dianggap sebagai penyebab tumorigenesis.²⁰ Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh dan berkembang pada jaringan dan bisa menyebar ke organ lain dari tubuh. Kanker payudara merupakan keganasan yang berasal dari sel kelenjar, saluran kelenjar dan jaringan penunjang payudara, tidak termasuk kulit payudara.²¹ Kanker payudara dimulai dari sel-sel yang melapisi saluran (ductal cancers). Sebagian dimulai dari sel-sel yang melapisi lobulus (lobular cancers), dan juga dimulai dari jaringan lain. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada perempuan, tetapi pria bisa juga terkena.²²

Gambar 2.5 : Perubahan epitel normal payudara hingga menjadi kanker.⁴²

13

2.2.1 Epidemiologi

Kanker merupakan penyebab kematian ketiga di dunia setelah penyakit kardiovaskular dan infeksi.²³ Berdasarkan Global Health Estimates, kanker payudara merupakan kanker yang paling umum pada perempuan baik di negara maju maupun negara sedang berkembang. Kanker payudara merupakan kanker kedua yang paling tinggi insidennya pada perempuan di seluruh dunia setelah kanker rahim dan sekitar 7-10% dari semua tumor ganas.²⁴

Tingkat insiden sangat bervariasi di seluruh dunia mulai dari 19,3 per 100.000 perempuan di Afrika Timur hingga 89,7 per 100.000 perempuan di Eropa Barat. Di sebagian besar negara sedang berkembang tingkat insiden di bawah 40 per 100.000 perempuan. Tingkat insiden terendah ditemukan di sebagian besar negara-negara Afrika, akan tetapi angka kejadian kanker payudara di daerah tersebut juga meningkat. Meskipun kanker payudara dianggap penyakit di negara maju, akan tetapi hampir 50% kasus kanker payudara dan 58% kematian terjadi di negara-negara sedang berkembang. ²⁴

Sekitar 1 dari 8 perempuan memiliki risiko seumur hidup terkena kanker payudara invasif.²⁶ Di Australia, pada tahun 2009 insidensi kanker payudara sekitar 27,4% dari semua kasus baru kanker pada perempuan, dimana sekitar 13.668 kasus baru kanker payudara pada perempuan dan 110 kasus baru pada laki-laki.²⁵ Di Inggris, pada tahun 2010 ada sekitar 49.961 kasus baru kanker payudara, 157 kasus baru kanker payudara untuk setiap 100.000 perempuan.²⁶ Pada perempuan di Amerika Serikat, tahun 2011, diperkirakan 230.480 kasus baru kanker payudara invasif dan 57.650 kasus baru kanker payudara non-invasif/ insitu. ²⁶

Risiko terkena kanker payudara meningkat seiring bertambahnya usia.

Tingkat insidensi yang lebih tinggi terlihat pada perempuan lebih tua, terkait dengan status hormonal. Di Inggris 48% kasus kanker payudara perempuan didiagnosis pada kelompok usia 50-69 tahun.²⁶ Hal ini sejalan dengan angka kejadian kanker payudara di Australia, dimana pada tahun 2009, 51,4% kasus kanker payudara perempuan didiagnosis pada kelompok usia 50-69 tahun, 25,8% pada kelompok usia 70 tahun ke atas, dan sisanya 22,9% pada kelompok usia lebih muda dari 50 tahun. ²⁵

Diperkirakan bahwa di seluruh dunia lebih dari 508.000 perempuan meninggal pada tahun 2011 disebabkan oleh kanker payudara ²⁴, karena kebanyakan perempuan dengan kanker payudara didiagnosis pada stadium penyakit lanjut, dikarenakan gejala awal yang tidak khas.²⁷ Pada tahun 2010, kanker payudara merupakan penyebab utama kedua kematian terkait kanker pada perempuan Australia, dimana sekitar 15,3% dari semua kematian akibat kanker pada perempuan.

Terdapat 2.864 kematian akibat kanker payudara yaitu 2.840 perempuan dan 24 laki- laki.²⁵ Pada tahun 2011, sekitar 39.520 perempuan di Amerika Serikat meninggal akibat kanker payudara.²⁶

Berdasarkan data rekam medis pada tahun 2012 di RSUP. H. Adam Malik Medan, ada sebanyak 200 pasien baru yang terdiagnosis kanker payudara yang datang berobat ke bagian bedah onkologi RSUP. H. Adam Malik. Di Indonesia, hampir 70% penderita kanker ditemukan pada stadium yang sudah lanjut, dimana sebagian besar pasien kanker payudara yang berobat ke RS/ dokter (>50%) sudah dalam keadaan stadium lanjut. Setiap tahunnya 100 kasus baru terjadi diantara 100.000 penduduk.Meningkatnya pengguna rokok, konsumsi alkohol, kegemukan

15

atau obesitas dan kurangnya aktifitas fisik/ olahraga juga berperan dalam peningkatan angka kejadian kanker di Indonesia. Berdasarkan kelompok umur, semakin tua usia maka risiko terkena penyakit kanker semakin tinggi, mencapai puncaknya pada usia 35 sampai 44 tahun, kemudian secara perlahan risikonya akan menurun dan akan terjadi peningkatan kembali pada usia >65 tahun. Menurut jenis kelamin, risiko penyakit kanker lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki.⁴

2.2.2 Etiologi dan Faktor Risiko

Asal usul kanker payudara adalah multifaktorial dan melibatkan pola makan, faktor reproduksi, dan hormon. Perjalanan etiologis dimulai dalam rahim dan berlanjut sepanjang hidup dengan berbagai eksposur memodulasi risiko pada waktu yang berbeda. Kanker payudara adalah penyakit masyarakat makmur yang telah memperoleh "gaya hidup Barat", yang ditandai dengan diet tinggi kalori yang kaya akan lemak dan protein hewani, dikombinasikan dengan kurangnya latihan fisik.²⁸ 1. Hormon endogen

Ada banyak bukti dari studi epidemiologis bahwa steroid seks (androgen, estrogen, progestogen) memiliki peran penting dalam perkembangan karsinoma payudara. Tingkat kejadian kanker payudara meningkat lebih tajam dengan usia sebelum menopause (sekitar 8% per tahun) daripada setelahnya (sekitar 2% per tahun), ketika sintesis ovarium estrogen dan progesteron berhenti dan produksi ovarium androgen secara bertahap berkurang. Bukti yang berkembang menunjukkan hubungan yang kuat dan konsisten antara konsentrasi darah dari estrogen dan testosteron pada wanita pascamenopause dan risiko mengembangkan kanker

payudara. Data prospektif gabungan menunjukkan bahwa hubungan positif antara konsentrasi hormon yang beredar dan kanker payudara dominan dan independen dari tingkat obesitas wanita dan faktor risiko lainnya. Di antara wanita premenopause, konsentrasi total folikel dan estradiol bebas folikel yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, seperti juga konsentrasi testosteron yang lebih tinggi, tetapi bukan progesteron atau globulin pengikat hormon seks (SHBG).

Konsentrasi prolaktin yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko di antara wanita pra dan pasca menopause dan lebih kuat terkait dengan kanker payudara positif-ER. ²⁸

2. Hormon eksogen

Kontrasepsi oral sebelumnya diyakini bahwa kontrasepsi oral dapat meningkatkan risiko payudara kanker, karena mengandung estrogen dan progestin (progestogen sintetis yang menyerupai progesteron) pada konsentrasi yang dapat melebihi yang diproduksi selama siklus ovulasi normal.²⁸

3. Adipositas

Hubungan antara adipositas dan kanker payudara tergantung pada status menopause: pada populasi industri yang makmur dengan tingkat kanker payudara yang tinggi, ukuran adipositas tubuh berbanding terbalik dengan risiko kanker payudara premenopause, tetapi berhubungan positif dengan risiko kanker payudara postmenopause.

4. Aktivitas fisik

Hubungan antara aktivitas fisik dan risiko kanker payudara telah dinilai oleh IARC, yang menyimpulkan bahwa tingkat aktivitas yang lebih tinggi dikaitkan

17

dengan pengurangan risiko.Bukti untuk efek dosis-respons ditemukan di sebagian besar studi yang meneliti tren. Sebagian besar penelitian berfokus pada kanker payudara pascamenopause, meskipun ada juga beberapa bukti untuk efek perlindungan dari aktivitas fisik pada penyakit premenopause. Bukti terbaru menunjukkan bahwa manfaat kegiatan tidak tergantung pada ras atau etnis.

Perlindungan terkuat terhadap kanker payudara telah dilaporkan pada wanita yang mempertahankan aktivitas tingkat tinggi yang konsisten dari menarche hingga kehidupan dewasa. ²⁸

5. Nutrisi

Ada beberapa bukti penurunan risiko kanker payudara pada individu dengan pola diet sehat, meskipun analisis baru-baru ini dan studi kohort besar tidak menemukan bukti peningkatan risiko kanker payudara terkait dengan pola makan tidak sehat "Barat" dan asupan tinggi buah dan sayuran tidak terkait dengan penurunan risiko kanker payudara dalam penelitian terbaru. Pertumbuhan yang cepat dan tinggi badan orang dewasa yang lebih besar, sebagian mencerminkan asupan makanan total pada tahun-tahun awal, terkait dengan peningkatan risiko.

6. Alkohol

Konsumsi alkohol secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan moderat dalam risiko kanker payudara. Menurut hubungan dosis-respons (jumlah minuman per hari), bahkan tingkat konsumsi yang rendah dikaitkan dengan peningkatan risiko.

Bukti menunjukkan bahwa asupan tinggi atau kadar folat dalam darah yang tinggi dapat menurunkan risiko. ²⁸

7. Merokok

Menurut laporan USA Surgeon General 2004 tentang konsekuensi kesehatan dari merokok, bukti menunjukkan tidak ada hubungan sebab akibat antara merokok aktif dan kanker payudara. Demikian pula, data gabungan dari 53 studi epidemiologis menunjukkan tidak ada hubungan antara merokok dan kanker payudara di antara wanita yang tidak minum alkohol. Namun, bukti tambahan yang substansial telah terakumulasi dalam dekade terakhir, dan tinjauan yang dilakukan pada tahun 2009 oleh gugus tugas Kanada menyimpulkan bahwa aktif merokok secara kausal berhubungan dengan kanker payudara pra dan pascamenopause. Lebih lanjut, gugus tugas ini menyimpulkan bahwa perokok pasif (“perokok pasif”) secara kausal terkait dengan kanker payudara premenopause, tetapi data tersebut tidak cukup untuk memungkinkan kesimpulan dibuat untuk kanker payudara postmenopause.²⁸

8. Faktor genetik berkontribusi terhadap insiden kanker payudara.

Diperkirakan sekitar 5% dari semua kasus kanker payudara dan sekitar 25%

dari kasus yang terkait genetik didiagnosis pada usia muda (< 30 tahun). Faktor genetik yang paling sering menjadi penyebab terjadinya kanker payudara yaitu adanya mutasi gen. ²⁹

Sulit untuk mengetahui berapa besar peran dari faktor risiko menyebabkan munculnya kanker payudara. Sebagian perempuan yang memiliki satu atau lebih faktor risiko tetapi tidak terkena kanker payudara, sementara yang lain tidak memiliki faktor risiko yang jelas (selain karena faktor jenis kelamin dan usia) tetapi terkena kanker payudara.²²

19

Beberapa faktor risiko kanker payudara antara lain:

a. Jenis kelamin

Perempuan lebih berisiko 100 kali terkena kanker payudara dibandingkan pria. Hal ini disebabkan karena pria hanya memiliki sedikit hormon estrogen dan progesteron dibandingkan perempuan, yang dapat memicu berkembangnya kanker payudara.³⁰ b. Usia

Risiko terkena kanker payudara meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Risiko terkena kanker payudara terus meningkat setelah usia 30 tahun sampai rentang usia 45-50.³⁰Sekitar 1 dari 8 kanker payudara invasif ditemukan pada perempuan berusia lebih muda dari 45 tahun, sementara sekitar 2 dari 3 kanker payudara invasif ditemukan pada perempuan usia 55 tahun atau lebih. ²²

c. Riwayat keluarga

Riwayat keluarga yang menderita kanker payudara merupakan faktor risiko utama.³⁰ Mereka yang memiliki riwayat keluarga penderita kanker payudara dua kali lipat berisiko terkena kanker payudara. Sekitar 15% perempuan yang mendapat kanker payudara memiliki anggota keluarga yang juga menderita kanker payudara. Sekitar 5- 10 % dari kanker payudara dikaitkan dengan mutasi gen (perubahan abnormal) diturunkan dari ibu atau ayah.¹⁹ Memiliki satu kerabat tingkat pertama (ibu, saudara perempuan, atau anak perempuan) dengan kanker payudara membuat seorang perempuan memiliki risiko dua kali lipat terkena kanker payudara. Memiliki 2 kerabat tingkat pertama dengan kanker payudara meningkatkan risiko sekitar 3 kali lipat.³¹

d. Ras dan etnis

Perbedaan etnis merupakan faktor lain yang mempengaruhi prevalensi kanker payudara. Sebagai contoh, di Amerika Serikat, kanker payudara lebih umum terjadi pada orang kulit putih. Perbedaan ini kemungkinan besar disebabkan oleh faktor gaya hidup dan kondisi sosial. Wanita yang memiliki pendidikan, pekerjaan dan tingkat ekonomi yang lebih tinggi memiliki risiko yang lebih besar terkena kanker payudara, dikarenakan pola reproduksi mereka, termasuk kehamilan pertama.Perbedaan etnis dalam hal subtipe reseptor estrogen dan progesteron juga menjadi faktor penting yang mempengaruhi terjadinya kanker payudara.³⁰

o Jaringan payudara yang padat

Payudara terdiri dari jaringan lemak, jaringan fibrosa, dan jaringan kelenjar.Seseorang dikatakan memiliki jaringan payudara yang padat (seperti yang terlihat pada mammogram) ketika mereka memiliki lebih banyak jaringan kelenjar dan fibrosa serta jaringan lemak yang lebih sedikit.Perempuan dengan jaringan payudara yang padat memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker payudara dibandingkan perempuan dengan payudara kurang padat.²²

o Periode meNSTruasi

Perempuan yang memiliki siklus meNSTruasi lebih banyak, karena mereka mulai meNSTruasi lebih awal (55 tahun), memiliki risiko yang lebih tinggi terkena kanker payudara.¹³

21

o Paritas dan riwayat reproduksi

Jumlah paritas yang banyak (multipara) erat kaitannya dengan penurunan resiko kanker payudara. Perempuan yang tidak memiliki anak atau kelahiran hidup anak pertama setelah usia 30 tahun memiliki risiko kanker payudara yang lebih tinggi.^13,30 Kehamilan beberapa kali dan hamil pada usia muda mengurangi risiko kanker payudara. Sebaliknya usia kehamilan penuh pertama yang lebih tua mempunyai risiko lebih tinggi terkena kanker payudara.³⁰ Kehamilan mengurangi jumlah siklus meNSTruasi selama hidup, yang mungkin menjadi alasan untuk efek ini.²²

2.2.3 Gejala dan tanda

Skrining menggunakan mammogram telah meningkatkan jumlah kasus kanker payudara yang terdeteksi sebelum menimbulkan gejala apapun. Namun, masih ada beberapa jenis kanker payudara yang tidak terdeteksi oleh mammogram. Gejala yang paling umum dari kanker payudara adalah adanya benjolan atau massa yang tidak nyeri dan massa padat dengan tepi yang tidak teratur. Kanker payudara dapat juga berupa massa yang lembut dan berbatas tegas dan sangat nyeri. Oleh karena itu, bila dijumpai massa di payudara harus segera diperiksakan ke dokter yang ahli dan berpengalaman dalam mendiagnosis penyakit payudara. ^21,22

Kemungkinan tanda-tanda lain dari kanker payudara antara lain pembengkakan seluruh atau sebagian dari payudara, iritasi kulit atau dimpling, nyeri payudara atau puting, retraksi puting (lipatan puting), kemerahan atau penebalan pada puting atau kulit payudara, keluar cairan dari puting/ selain ASI.^21,22

2.2.4 Penegakan diagnosis

Ada banyak faktor prognostik yang digunakan untuk menilai kelangsungan hidup pasien kanker payudara. Beberapa faktor prognostik telah digabungkan ke dalam klasifikasi TNM atau yang terbaru dengan Nottingham Prognostic Index (NPI), keduanya sangat baik sebagai prediktif untuk memperkirakan kelangsungan hidup jangka panjang. Penentuan stadium sistem TNM berdasarkan ukuran tumor primer, keterlibatan kelenjar getah bening regional, dan adanya metastasis jauh, sedangkan untuk sistem NPI berdasarkan ukuran tumor, grading, dan keterlibatan kelenjar getah bening. Identifikasi faktor prognostik yang berhubungan dengan metastasis atau potensi pertumbuhan tumor primer dapat membantu dokter dalam menentukan terapi adjuvant dan memprediksi kelangsungan hidup pasien. Terapi adjuvant pada pasien berisiko tinggi dapat meningkatkan hasil secara keseluruhan.³² Adapun faktor prognostiknya yaitu :

1. Klasifikasi berdasarkan grading histopatologi

Histologi adalah ilmu yang mempelajari anatomi sel dan jaringan organisme secara mikroskopis. Analisis histologi dilakukan dengan memeriksa irisan tipis dari jaringan di bawah mikroskop cahaya (mikroskop optik) atau mikroskop elektron.

Setelah urutan prosedur teknis untuk persiapan jaringan (fiksasi, dehidrasi, clearing, infiltrasi, embedding, sectioning, dan staining), gambar histologi dapat dihasilkan dengan teknik pencitraan yang berbeda-beda, didasarkan pada analisis manual atau otomatis yang dapat dilakukan untuk mendeteksi jaringan yang abnormal. Grading histopatologi umumnya dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis klinis kanker dan identifikasi target terapeutik dan prognostik.³³

23

Grading tumor secara histopatologi didasarkan pada derajat diferensiasi dari jaringan tumor. Pada kanker payudara, mengacu pada evaluasi semikuantitatif karakteristik morfologi dan merupakan metode yang relatif sederhana dan lowcost.

Irisan jaringan tumor diwarnai dengan HE, dinilai oleh ahli patologi anatomi yang terlatih menggunakan protokol standar.³²

Grading tumor tidak sama dengan stadium kanker. Stadium kanker mengacu pada ukuran dan/ atau batas lokasi tumor primer dan apakah sel kanker telah menyebar di dalam tubuh. Stadium kanker didasarkan pada faktor-faktor seperti lokasi tumor primer, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening regional (penyebaran kanker ke kelenjar getah bening di dekatnya), dan jumlah tumor yang hadir.³² Sedangkan grading tumor merupakan deskripsi tumor yang didasarkan pada bagaimana kondisi abnormal sel-sel tumor dan jaringan tumor yang terlihat di bawah mikroskop.³²

Hal ini merupakan indikator seberapa cepat tumor tumbuh dan menyebar. Jika sel-sel tumor dan susunan jaringan tumor mendekati sel-sel dan jaringan normal, tumor ini disebut "berdiferensiasi baik" (well-differentiated). Tumor ini cenderung tumbuh dan menyebar lebih lambat dari tumor yang "berdiferensiasi buruk"

(undifferentiated/ poorly differentiated) yang memiliki lebih banyak sel-sel abnormal dan sedikit atau bahkan tidak memiliki struktur jaringan normal.³²

Analisis manual histopatologi jaringan pada saat ini masih tetap menjadi cara utama untuk mengidentifikasi jaringan kanker, yang sangat tergantung pada keahlian dan pengalaman masing-masing ahli patologi anatomi, sehingga hasilnya sangat subjektif. ³³

Invasive carcinoma NST dan semua invasive breast carcinoma lainnya secara rutin ditentukan grading berdasarkan penilaian bentuk tubulus/ kelenjar, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis (lihat tabel 2.1.) Penilaian grading histologi ini menggunakan modifikasi Elston & Ellis.²⁸

Tabel 2.1. Penilaian grading breast cancer berdasarkan modifikasi Elston & Ellis.²⁸

Karakteristik Skor

Bentuk tubulus dan kelenjar

 Sebagian besar tumor (>75%)

 Sedang (10- 75%)

 Sedikit atau tidak ada (<10%)

1 2 3 Pleomorfisme inti

 Sel kecil, teratur, uniform

 Sedikit peningkatan dan variasi

 Variasi nyata

1 2 3 Jumlah mitosis

Bergantung pada area bidang mikroskop

1-3 (lihat tabel 2.2.) Grading akhir

Grading 1 Grading 2 Grading 3

Total skor 3-5 Total skor 6 atau 7 Total skor 8 atau 9

Tabel 2.2. Cara menghitung jumlah mitotik.²⁸ Field

Diameter 1 2 3 (mm)

Field

Diameter 1 2 3 (mm)

0,40 ≤ 4 5-9 ≥ 10

0,41 ≤ 4 5-9 ≥ 10

0,42 ≤ 5 6-10 ≥ 11 0,43 ≤ 5 6-10 ≥ 11 0,44 ≤ 5 6-11 ≥ 12 0,45 ≤ 5 6-11 ≥ 12

0,55 ≤ 8 9-17 ≥ 18

0,56 ≤ 8 9-17 ≥ 18

0,57 ≤ 9 10-18 ≥ 19 0,58 ≤ 9 10-19 ≥ 20 0,59 ≤ 9 10-19 ≥ 20 0,60 ≤ 10 11-20 ≥ 21

25

2. Klasifikasi berdasarkan stadium (sistem TNM)

Mamografi merupakan metode imaging baseline untuk mendeteksi kanker payudara pada wanita yang berusia >40 tahun. Dari mamografi, kanker payudara invasif terlihat sebagai massa yang berbatas tidak tegas atau speculated, dengan atau tanpa kalsifikasi. Ultrasound sendiri merupakan pilihan alat diagnosis untuk wanita yang berusia <40 tahun. Magnetic resonance imaging (MRI) merupakan metode yang paling sensitif untuk mendeteksi kanker payudara, tetapi penggunaannya hanya terbatas untuk menskrining wanita dengan risiko terkena kanker payudara yang sangat tinggi (misalnya carrier mutasi gen BRCA1 atau BRCA2). Sistem yang paling banyak digunakan secara luas untuk menentukan staging kanker payudara adalah sistem TNM yang dipublikasikan oleh American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC).²⁸

Tabel 2.3 Klasifikasi TNM kanker payudara menurut WHO, 2014.²⁸ T (Tumor Primer)

TNM

Tx Tumor primer tidak dapat dikenal TO Tidak ada bukti tumor primer Tis Karsinoma in situ

Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ

Tis (Paget) Paget disease pada puting tidak terkait dengan invasive carcinoma dan/ atau carcinoma in situ (DCIS dan/atau LCIS) pada parenkim payudara

T1 Ukuran tumor≤2cm

T1mi Microinvasion≤0,1 cm T1a 0,1 cm<ukuran≤0,5cm T1b 0,5 cm<ukuran≤1cm T1c 1 cm<ukuran≤2cm T2 2 cm<ukuran≤5cm T3 Ukuran tumor>5cm

T4 Tumor dengan ukuran manapun dengan perluasan langsung ke dinding dada dan/ atau kulit (ulserasi atau nodul kulit)

T4a Perluasan ke dinding dada (tidak termasuk hanya invasi ke otot pektoralis) T4b Ulserasi, nodul kulit satellite ipsilateral, atau edema kulit (termasuk peau d’

orange) T4c 4a dan 4b

T4d Inflammatory carcinoma N (Kelenjar Getah Bening Regional)

NX Kelenjar getah bening regional tidak dapat dinilai N0 Tidak didapat metastasis kelenjar getah bening regional

N1 Metastasis ke kelenjar getah bening aksilaris ipsilateral level I, II

N2 Metastasis ke KGB aksilaris ipsilateral level I, II yang secara klinis terfiksir atau KGB mamaria internal lateral yang secara klinis terdeteksi tanpa adanya metastasis KGB aksilaris yang secara klinis terdeteksi

N3 Metastasis ke KGB infraklavikular ipsilateral (level III aksilaris) dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksilaris level I, II; atau pada KGB mamaria internal ipsilateral yang terdeteksi secara klinis dengan metastasis KGB aksilaris level I, II yang ditemukan secara klinis; atau metastasis ke KGB supraklavikular ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksilaris atau mamaria internal

N3a Metastasis pada kelenjar getah bening infraklavikula

N3b Metastasis pada kelenjar getah bening mamaria interna dan aksilaris N3c Metastasis pada kelenjar getah bening supraklavikula

M (Metastasis jauh)

M0 Tidak terdapat metastasis jauh

M1 Metastasis jauh (termasuk kelenjar getah bening inguinal dan penyakit intraperitoneal kecuali metastasis ke serosa pelvis). Ini tidak termasuk metastasis ke vagina, serosa pelvis dan adneksa

27

Tabel 2.4 stadium klinis berdasarkan Klasifikasi TNM Kanker payudara Berdasarkan AJCC.²⁸

2.3 Klasifikasi

Karsinoma payudara merupakan penyakit yang sangat heterogen yang meliputi beragam entitas dengan morfologi, perilaku klinis dan prognosis yang berbeda. Berdasarkan klasifikasi WHO tahun 2012, kanker payudara invasif NST berdasarkan:

2.3.1 Invasive Breast Carcinoma of No Special type (NST) (ICD-O 8500/3)

Karsinoma payudara invasif tanpa tipe khusus (NST), umumnya dikenal sebagai ductal carcinoma NST, merupakan kelompok kanker payudara invasif terbesar dari karsinoma invasif payudara. Entitas ini merupakan grup yang heterogen, yang ditandai secara norfologi berupa tumor yang tidak menunjukan karakteristik karsinoma payudara tipe lainnya. Tipe ini merupakan tipe tersering karsinoma payudara, yaitu sekitar 40% sampai 75% kasus.²⁸

Secara makroskopis tumor ini tidak memiliki gambaran yang spesifik.

Ukurannya bervariasi mulai dari < 10 mm hingga > 100 mm. Bentuknya tidak teratur,

seperti stelata atau membentuk nodul. Pinggir tumor biasanya berbatas tidak jelas.

Konsistensi padat dan bila dipotong dengan pisau seperti berpasir. Pada pemotongan lamelarisasi biasanya berwarna putih keabuan dengan garis- garis kuning.^9,28

Pada pemeriksaan histopatologi, sel-sel tumor tersusun seperti cord, sarang- sarang dan trabekula (lihat gambar 2.5). Kadang-kadang, area dengan infiltrasi single file atau targetoid dapat ditemukan, tetapi tumor ini kekurangan akan karakteristik sitomorfologi dari invasive lobular carcinoma. Sitoplasma sel tumor mungkin berlimpah dan eosinofilik. Nukleusnya teratur dan uniform atau sangat pleomorfik dengan anak inti menonjol, sering kali multipel. Aktivitas mitotik mungkin tidak ditemukan atau banyak. Pada hampir 80% kasus, dapat ditemukan DCIS pada setempat fokus. Komponen stromanya sangat bervariasi, mulai dari proliferasi fibroblas yang sangat hiperselular, jaringan ikat yang jarang atau adanya hialinisasi yang nyata. Fokus elastosis mungkin juga ditemukan pada distribusi periduktal atau perivena. Nekrosis fokal mungkin ditemukan.^9,28,35

Gambar 2.6 A. Invasive carcinoma of NST grading I. B. Invasive carcinoma NST grading II. C. Invasive carcinoma NST grading III, dengan tidak adanya diferensiasi glandular. Tampak banyak mitosis dengan sebagian gambaran mitotik abnormal.²⁸

A B C

29

2.3.2 Varian morfologi yang jarang dari invasive carcinoma NST a. Pleomorphic carcinoma (ICDO 8022/3)

Pleomorphic carcinoma merupakan varian yang jarang dari high-grading invasive carcinoma NST dengan karakteristik oleh adanya proliferasi giant cell yang pleomorfik dan bizarre, kadang- kadang multinucleated yang terdiri dari >50% sel- sel tumor pada latar belakang adenokarsinoma atau adenokarsinoma dengan metaplastic spindle dan squamous differentiation. Usia pasien berkisar mulai dari 28 hingga 96 tahun dengan median 51 tahun. Kebanyakan keluhan pasien berupa massa yang teraba (rerata berukuran 5,4 cm). Pada 12 % kasus, tumor metastasis merupakan gejala awal penyakit.^9,28

Pada kebanyakan kasus giant cell pada Pleomorphic carcinoma dijumpai pada lebih dari 75% sel tumor. Biasanya tumor dijumpai pada grading 3 dengan mitosis yang tinggi dan nekrosis sentral. Metastasis ke kelenjar getah bening dijumpai pada 50%

pasien dimana kebanyakan kasus melibatkan 3 atau lebih kelenjar.²⁸ b. Carcinoma with osteoclast- like stroma giant cells (ICDO 8035/3)

Pada tumor ini, terdapat osteoclast giant cells (OGCs) pada stroma. Giant cells pada umumnya dikaitkan dengan stroma inflamasi, fibroblastik, hipervaskular dengan ekstravasasi eritrosit, limfosit dan monosit dengan mononucleated dan binucleated histiocytes, yang sebagian mengandung hemosiderin. Ukuran giant cell bervariasi dengan sejumlah variasi nukleus. Bisa ditemukan pada komponen epitel atau didalam lumen yang dibentuk oleh sel tumor.^9,28

Sekitar sepertiga kasus yang dilaporkan dijumpai metastasis KGB. Angka ketahanan hidup 5 tahun sama atau sedikit lebih baik dari pada paseien dengan karsinoma

invasive murni yaitu sekitar 70%. Prognosis tergantung dari karakteristik dari karsinoma terkait dan tidak dipengaruhi oleh giant cell pada stroma.²⁸

c. Carcinoma with choriocarcinomatous differentiation

Pasien dengan tumor ini memiliki kenaikan kadar serum human chorionic gonadotropin (HCG). Kasus ini sangatlah jarang ditemukan. Semuanya ditemukan pada wanita berusia antara 50 dan 70 tahun.²⁸

Gambar 2.7. Invasive carcinoma of no special type: karsinoma dengan gambaran koriokarsinomatosa. A. sel tumor multinucleated dengan smudge nuclei, sitoplasma ireguler dan elongated disekitar kelompok sel tumor monositik seperti gambaran bifasik pada koriokarsinoma. B. Gambaran mitosis abnormal pada high grading carcinoma ²⁸

d. Carcinoma with melanotic features

Beberapa laporan kasus menggambarkan tumor jarang dari parenkim payudara yang terlihat seperti kombinasi karsinoma invasif NST dan melanoma ganas. Sebagian dari kasus tersebut menunjukkan transisi dari satu sel ke tipe sel yang lain. Adanya melanin pada sel kanker payudara tidak boleh langsung dianggap sebagai bukti diferensiasi melanosit, karena pigmentasi sel karsinoma dengan melanin dapat terjadi

A B