KOMBINASI KININ-DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN
KININ-KLINDAMISIN SEBAGAI PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM PADA ANAK
TESIS
DITHO ATHOS P. DAULAY 057103008/IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2010
KOMBINASI KININ-DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN
KININ-KLINDAMISIN SEBAGAI PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM PADA ANAK
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi Kesehatan Anak
Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
DITHO ATHOS P. DAULAY 057103008/IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2010
Judul Tesis : Kombinasi Kinin-Doksisiklin Dibandingkan dengan Kombinasi Kinin-Klindamisin sebagai Pengobatan Malaria Falsiparum pada Anak
Nama Mahasiswa : Ditho Athos P. Daulay
Nomor Induk Mahasiswa : 057103008
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Kesehatan Anak
Menyetujui Komisi Pembimbing :
(Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K)) Ketua
(dr. Hj. Tiangsa Sembiring, SpA(K)) Anggota
Ketua Program Studi, Ketua TKP-PPDS,
(Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K)) (dr. H. Zainuddin Amir, SpP(K))
PERNYATAAN
KOMBINASI KININ-DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN
KININ-KLINDAMISIN SEBAGAI PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM PADA ANAK
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tes ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka
Medan, Juni 2010
Telah diuji pada Tanggal:
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua: Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H,
MSc(CTM), SpA(K) ………
Anggota:
1. dr. Hj. Tiangsa Sembiring, SpA(K) ………
2. ………
3. ………
UCAPAN TERIMA KASIH
Assalamualaikum Wr. Wb.
Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan keahlian di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, karena itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Pembimbing utama, Prof. DR. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H,
MSc(CTM), SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
2. dr. Hj. Tiangsa Sembiring, SpA(K), selaku anggota pembimbing, yang telah memberikan bimbingan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini.
3. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU dan Prof. dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi hingga tahun 2007 dan dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi periode 2007 hingga saat ini, yang telah banyak membantu dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
4. dr. H. Ridwan M. Daulay, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2003 – 2010 yang telah memberikan bantuan dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini,
6. Rektor Universitas Sumatera Utara : Prof. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Prof. DR. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K) serta Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU.
7. Kepala Sekolah beserta guru-guru dimana penelitian ini dilakukan, Ka. Dinkes Mandailing Natal, Pemda Mandailing Natal serta masyarakat yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik.
8. Teman-temanku seangkatan Ady Subrata, Syamsidah Lubis dan Fakhri Widyanto, yang tidak henti-hentinya memberikan semangat, dorongan dan bantuannya selama ini.
9. Beby Syofiani Hasibuan, Yunnie Trisnawaty, Syamsidah Lubis dan Yulia Lukita Dewanti atas kerjasamanya selama penelitian ini, teman-teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK USU Jaenida Maulidina, Erlina M. Napitupulu, serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam penulisan tesis ini.
Kepada yang tercinta, papa dr. H. Athos P. Daulay,SpA; mama Hj. Dini Irsanye D. Siregar dan adik-adikku, terima kasih karena selalu mendoakan, memberikan dorongan, motivasi, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini hingga penulis mampu menyelesaikan pendidikan. Mudah-mudahan Allah senantiasa melimpahkan rahmat, rezeki, dan karuniaNya buat kita semua.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Wassalamualaikum Wr. Wb.
Medan, Juni 2010
DAFTAR ISI
Lembar Persetujuan iii
Lembar Pernyataan iv
Ucapan Terima Kasih vi
Daftar Isi ix Daftar Tabel xi
Daftar Gambar xii Daftar Singkatan dan Lambang xiii Abstrak xiv BAB 1. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang 1 1.2. Perumusan Masalah 3 1.3. Hipotesis 3 1.4. Tujuan Penelitian 3 1.5. Manfaat Penelitian 3
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi 4
2.2. Sejarah 4
2.3. Epidemiologi 5
2.4. Transmisi 5
2.5. Siklus Hidup Plasmodium falciparum 6
2.5.1. Siklus hidup pada manusia 6
2.5.2. Siklus pada nyamuk Anopheles betina 7
2.6. Diagnosis Malaria Falsiparum 8
2.6.1. Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi 9
2.6.2. Pemeriksaan laboratorium 10
2.7. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi 12
2.7.1. Kinin 14
2.7.2. Doksisiklin 16
2.7.3. Klindamisin 17
BAB 3. METODELOGI PENELITIAN
3.1. Desain 20
3.2. Tempat dan Waktu 20
3.3. Populasi Penelitian 20
3.4. Perkiraan Besar Sampel 21
3.5. Kriteria Penelitian 22
3.6. Persetujuan/Informed Consent 22
3.7. Etika Penelitian 23
3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 23
3.9. Identifikasi Variabel 25
3.10. Definisi Operasional 25
3.11. Pengolahan dan Analisis Data 26
BAB 4. HASIL 27
BAB 5. PEMBAHASAN 32
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan 38
5.2. Saran 38
Ringkasan 39
Daftar Pustaka 43
Lampiran 1. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 48
2. Lembar Penjelasan 49
3. Lembar Kuesioner 51
4. Etika Penelitian 54
DAFTAR TABEL
Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian 24
Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian 28
Tabel 4.2. Penilaian gejala awal sebelum pemberian obat 29
Tabel 4.3. Efek samping pemberian obat 29
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Siklus hidup parasit malaria 8
Gambar 2.2. Struktur kimia Kinin 14
Gambar 2.3. Rumus bangun Doksisiklin 16
Gambar 2.4. Rumus bangun Klindamisin 17
Gambar 2.5. Kerangka konsep penelitian 19
Gambar 4.1. Profil penelitian 27
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
α : Kesalahan tipe I atau hasil positif semu
β : Kesalahan tipe II atau hasil negatif semu
< : Lebih kecil dari
ACT : Artemisinin-based Combination Therapy
CDC : Centers for Disease Control and Prevention
Cl : Chlorine
cm : sentimeter
EKG : Elektro Kardio Gram
H0 : Hari pertama pemberian obat
H2 : 48 jam setelah pemberian obat
H28 : Hari ke-28 setelah pemberian obat
H7 : Hari ke-7 setelah pemberian obat
kgbb : kilogram berat badan
mg : miligram
n : Jumlah subyek / sampel
NCHS : National Center for Health Statistics
P : Nilai proporsi pada perhitungan besar sampel
P : Tingkat kemaknaan
P. falciparum : Plasmodium falciparum
P. malariae : Plasmodium malariae
P. ovale : Plasmodium ovale
P. vivax : Plasmodium vivax
PCR : Polymerase Chain Reaction
Q : 1-P
RES : Reticulo Endothelial System
RI : Republik Indonesia
SD : Sekolah Dasar
SLTA : Sekolah Lanjutan Tingkat Akhir
SLTP : Sekolah Lanjutan Tingkat Pertama
WHO : World Health Organization
zα : Deviat baku normal untuk α
Latar Belakang. Telah banyak dilakukan uji klinis obat kombinasi pengobatan malaria sebagai terapi alternatif untuk mencegah resistensi di daerah endemik malaria falciparum. Beberapa uji klinis menunjukkan bahwa kombinasi kinin-klindamisin dan kinin-doksisiklin memiliki efikasi tinggi untuk pengobatan malaria falciparum pada orang dewasa. Tetapi sedikit saja uji klinis yang menggunakan kombinasi ini pada anak.
ABSTRAK
Tujuan. Untuk membandingkan efikasi kombinasi kinin-doksisiklin dengan kombinasi kina-klindamisin, sebagai pengobatan untuk malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.
Metode. Merupakan uji klinis acak terbuka yang dilakukan dari Juli hingga Agustus 2007 di Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara. Penelitian ini dilakukan pada anak berumur 8 - 18 tahun dengan Plasmodium
falciparum positif dari hapusan darah perifer. Kedua kelompok menerima
kinin 10 mg/KgBB per oral selama 4 hari dilanjutkan dengan 5 mg / KgBB untuk 3 hari berikutnya. Kemudian kelompok I dikombinasikan dengan klindamisin 10 mg/KgBB per oral selama 3 hari. Dan kelompok II dikombinasikan dengan doksisiklin 2 mg /kgBB/hari per oral sekali sehari selama 7 hari. Parasitemia dihitung pada hari ke 0, 2, 7 dan 28.
Hasil. 246 anak dengan malaria P.falciparum positif secara acak dipisahkan menjadi dua kelompok. Semua sampel pada kedua kelompok memenuhi kriteria inklusi dan menyelesaikan studi. Tingkat kesembuhan mencapai 100% dari hasil pemeriksaan hapusan darah perifer pada hari ke 2 (p = 0,0001). Kedua kelompok menunjukkan tidak ada kejadian rekrudensi pada hari ke-28 (p = 0,000). Sakit kepala dan tinnitus sebagai efek samping ditemukan pada kedua kelompok kombinasi obat.
Kesimpulan: Kedua kombinasi obat ini dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk malaria P.falciparum tanpa komplikasi pada anak.
Kata kunci-. Kina-doksisiklin, Kina-klindamisin, Falciparum Malaria, parasitemia.
ABSTRACT
Results. Randomly, 246 children with positive P.falciparum malaria, separated into two groups. All sample in the two groups fulfilled inclusion criterias and completed the study. Cure rate achieved 100% from peripheral blood smear examination at day 2nd (p=0.0001). Both groups showed no recrudescence event at day 28th (p=0.000). Headache and tinnitus as adverse events were found in both group respectively.
Background. There have been so much clinical trial of combination drugs for malaria treatment as alternative therapy for prevent resistency in endemic area of falciparum malaria. Some clinical trial shown that combination quinine-clindamycin and quinine-doxycycline had high eficacy for treatment of falciparum malaria in adult. But just few clinical trial that have been done with this combination treatment for children.
Objective. To compare the efficacy of quinine-doxycycline combination with quinine-clindamycin combination, as the treatment for uncomplicated falciparum malaria in children.
Methods. This randomized open label clinical trial was undertaken from July to August 2007 at Mandailing Natal, Sumatera Utara Province. This study was done at 8 – 18 years old children with positive Plasmodium
falciparum from the peripheral blood smear. Both two group receive
quinine 10 mg/KgBW orally for 4 days continued with 5 mg/KgBW for next 3 days and group I combine with clindamysin 10 mg/KgBW orally for 3 days. And group II combined with doxycycline 2 mg/kgBW/days orally once daily for 7 days. Parasitemia was counted on day 0, 2, 7 and 28.
Conclusion: Both of drug combinations can be used as alternative treatments for uncomplicated P.falciparum malaria in children.
Keywords. Quinine-Doxycicline, Quinine-Clyndamicine, Falciparum Malaria, parasitemia.