Gambaran Histopatologi Plasenta pada Kehamilan Normotensif dan
Kehamilan dengan Klinis Preeklampsia
Soekimin, Gani W. Tambunan, Antonius Harkingto Wibisono, Sufida
Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Abstrak: Preeklampsia (PE) merupakan suatu komplikasi pada kehamilan yang disertai dengan hipertensi dan salah satu dari edema atau proteinuria. Insiden PE yang masih tinggi disebabkan masih banyaknya faktor-faktor risiko serta penanganan yang belum sempurna terhadap penyakit ini menyebabkan angka morbilitas dan mortalitas yang masih tinggi. Penyebab dan patogenesa PE haruslah dipahami dalam usaha menurunkan angka morbilitas dan mortalitas penyakit ini. Tulisan ini bertujuan melihat perubahan gambaran histopatologi plasenta pada kehamilan dengan PE dalam usaha untuk pemahaman patogenesa PE.
Bahan untuk pemeriksaan berasal dari sediaan histopatologi plasenta kehamilan normal dan PE. Perubahan mikroskopis pada PE menunjukkan atherosis pada 9 kasus (45%). Infark pada 15 kasus (75%) dan trombosis pada 9 kasus (45%). Perubahan-perubahan lain seperti simpul sinsitial, peningkatan sitotrofoblas, edema villi, vaskularisasi abnormal, fibrosis stroma, dan enartheritis obliterative mempunyai nilai p>0,05.
Sebagai kesimpulan, perubahan mikroskopis seperti atherosis, infark, dan trombosis dapat dijumpai pada plasenta kehamilan dengan PE.
Kata kunci: preeklampsia, perubahan mikroskopis plasenta
Abstract: Preeclampsia (PE) is a complication in pregnancies, usually with hypertension, edema and/or proteinuria. The incidence is still high caused by the amount of risk factors and the incompleteness management of this disease, as the results are high morbidity and mortality rates. In order to reduce such high rates, the causes and its pathogenese must be known by the health providers. This paper aims to show the histopathology changes in the placenta from pregnancy with PE in order to learn this PE pathogenese.
Materials for examination are the placenta histology preparations from normotensive and PE pregnancies. Placentas’ microscopies changes in PE show atherosis in 9 cases (45%). Infarct in 15 cases (75%) and thrombosis in 9 cases (45%). The other changes such as syncitial knots, increasing cytothrophoblast, edema villi, abnormal vascularization, stromal fibrosis, and enartheritis obliterative with value p > 0,05.
Then we concluded the placentas’ microscopies changes such as atherosis, infarct, and thrombosis are found in the placentas from PE pregnancies.
Keywords: preeclampsia, placentas’ microscopies changes
PENDAHULUAN Latar Belakang
Preeklampsia (PE) merupakan salah satu komplikasi kehamilan 20 minggu yang ditandai dengan timbulnya hipertensi disertai salah satu dari edema, proteinuria atau kedua-duanya. Apabila disertai kejang disebut eklampsia. Tingginya insidensi dan masih banyaknya faktor risiko serta masih belum sempurnanya pengelolaan menyebabkan prognosis yang buruk.1 Angka kejadian PE tahun 2000 di Amerika Serikat berkisar 6 – 8 %.2
Walaupun etiologi PE belum diketahui secara pasti, terdapat beberapa faktor predisposisi terjadinya penyakit ini antara lain umur, paritas, keturunan, faktor genetik, diet, lingkungan, sosio-ekonomi, penyakit hipertensi kronis, dan hiperplasentosis.2,3 Untuk dapat menurunkan angka mortalitas dan morbiditas maternal dan perinatal pada PE, perlu diketahui penyebab dan patogenesisnya, yang hingga saat ini masih kontroversi.4
Disfungsi sel endotel memainkan peranan penting dalam patogenesis preeklampsia. Penyebab dari disfungsi endotel adalah
multifaktorial. Akibat dari disfungsi endotel adalah berkurangnya perfusi darah di plasenta hal ini merupakan faktor penting pada PE.5,6
Menurut Sinaga E.P. (Medan, 2005) lesi pada plasenta berupa atherosis, infark, dan trombosis dijumpai pada kehamilan dengan preeklampsia.7
Dalam tulisan ini peneliti ingin meneliti perubahan gambaran histopatologi plasenta pada PE dan kehamilan normotensif untuk pemahaman terhadap patogenesis terjadi PE. Perumusan Masalah
Dengan memperhatikan latar belakang di atas dirumuskan masalah penelitian yaitu bagaimana gambaran histopatologi plasenta pada wanita hamil normotensif dan hamil dengan klinis PE.
Tujuan Penelitian
Menentukan kelainan plasenta yang terjadi pada PE dibandingkan dengan hamil normotensif.
Manfaat Penelitian
1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memperoleh gambaran histopatologi plasenta pada kehamilan normotensif dan penderita PE. 2. Menambah pengertian dan pemahaman
penyebab PE dan kelainan histopatologi plasenta.
TINJAUAN PUSTAKA Preeklampsia
Preeklampsia (PE) adalah komplikasi kehamilan setelah kehamilan 20 minggu yang ditandai dengan timbulnya hipertensi disertai salah satu dari edema, proteinuria, atau kedua-duanya. PE dapat berkembang menjadi keadaan yang lebih berat yaitu eklampsia yang ditandai dengan timbulnya kejang dan bahkan koma.1,2 Patogenesis
Penyebab PE belum diketahui, tetapi bukti-bukti menunjukkan adanya plasentasi abnormal yang menyebabkan iskemia plasenta. Keadaan ini mungkin diakibatkan oleh adanya suatu kelainan pada invasi trofoblas dan terjadinya perubahan fisiologik pada pembuluh darah plasenta yang diperlukan untuk perfusi plasenta secara adekuat. Efek akhirnya adalah implantasi yang dangkal dengan konversi yang tidak lengkap dari pembuluh darah desidua menjadi pembuluh darah yang adekuat untuk kehamilan. Hipotesis bahwa suatu defek intrinsik pada trofoblas yang sedang menginvasi mungkin turut
berperan dalam terjadinya perubahan aliran vaskular. Kelainan ini dimanifestasikan oleh ketidakmampuan sitotrofoblas yang sedang menginvasi untuk mempertahankan fenotip sel endotel normal, yang biasanya meliputi ekspresi reseptor adhesi. Defek pada konversi trofoblas ini lebih lanjut dapat mempengaruhi perubahan pembuluh darah uterus, mengurangi aliran darah, dan menyebabkan iskemia plasenta yang merupakan dasar terjadinya toksemia plasenta.8,9,10
Etiologi
Sampai saat ini penyebab terjadinya preeklampsia dan eklampsia belum diketahui dengan pasti. Beberapa teori yang menerangkan terjadinya preeklampsia dan eklampsia antara lain:teori invasi trofoblas ekstravilus yang tidak sempurna yang berhubungan dengan kegagalan luas invasi trofoblas di mana invasi interstisial trofoblas dan endovaskular trofoblas juga berkurang. Teori toksemia disebabkan adanya autointoksikasi berupa penimbunan toksin-toksin seperti tromboksan dan endotelin yang dihasilkan plasenta ke dalam darah ibu. Pada plasenta dijumpai adanya infark yang banyak disebabkan zat-zat yang toksis sebagai hasil dekomposisi plasenta terutama tromboplastin. Teori iskemia plasenta yang akan mengakibatkan menurunnya produksi progesteron yang merupakan antagonis dari aldosteron sehingga menyebabkan retensi natrium dan cairan sehingga terjadi hipertensi dan edema. Teori disfungsi sel endotel pembuluh darah berperan penting dalam mengatur tonus dan permeabilitas pembuluh darah, sistem koagulasi, dan target sel imun. Disfungsi sel endotel pada preeklampsia diduga sebagai hasil dari berbagai faktor termasuk tekanan fisik, hipoksia, antibodi yang beredar dalam sirkulasi, sitokin, atau peroksida lipid. Secara imunologi dapat dijelaskan bahwa pada kehamilan pertama pembentukan blocking antibodi terhadap antigen plasenta tidak sempuma sehingga timbul reaksi imun terhadap histoinkompatibilitas plasenta. Pada kehamilan berikutnya pembentukan blocking antibodi ini lebih banyak akibat respons imunitas pada kehamilan sebelumnya sehingga PE dan eklampsia lebih jarang pada multigravida. Penelitian kehamilan pada anak-anak dan cucu-cucu wanita dari ibu yang pernah menderita PE menunjukkan bahwa pada anak wanitanya angka kejadian PE berkisar 26 % dan eklampsia 2 %. Dari penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa terdapat kecenderungan peranan faktor
genetika bagi terjadinya preeklampsia dan eklampsia.8,11,12
Perubahan Fisiologis Arteri Spiralis
Remodelling arteri spiralis maternal sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan fetus. Remodelling disebut sebagai perubahan fisiologis arteri uteroplasenta dapat dibagi atas tiga tingkat menurut strukturnya, yaitu: invasi trofoblas independen, remodeling vaskular yang diinduksi oleh perivaskular pada trofoblas interstitial dan invasi trofoblas ke dinding pembuluh darah.11
Selama paruh pertama kehamilan normal, arteri uteroplasenta mengalami beberapa perubahan seperti endotelial dari otot polos diganti oleh trofoblas, kehilangan elastisitas, berdilatasi dan kehilangan kontraktilitas, serta lepas dari kontrol vasomotor maternal. Pembuluh darah maternal berubah bentuk menjadi besar dan berhubungan dengan ruang interviler.11,12
Telah dipahami secara umum bahwa arteri spiralis berubah bentuk untuk mengurangi tahanan aliran darah maternal dan meningkatkan perfusi uteroplasenta untuk memenuhi kebutuhan fetus, lebih jauh lagi hilangnya kontraktilitas dan kontrol vasomotor maternal menjamin suplai darah dari ibu ke plasenta.12
Segmen miometrium dari arteri uteroplasenta biasanya mempunyai endotel yang utuh, akan tetapi lapisan elastin interna dan media berubah menebal oleh materi fibrin yang disebuki oleh sel sitotrofoblas.10-15
Pada PE invasi trofoblas tidak sempurna sehingga arteri spiralis dalam lapisan desidua hanya 35-50% yang mengalami perubahan dan dalam lapisan miometrium tidak mengalami perubahan sehingga tidak mengalami dilatasi. Akibatnya aliran darah ke dalam ruang intervilli menurun dan plasenta mengalami iskemia dan mengeluarkan faktor-faktor sitotoksik atau sitokin seperti TNF α yang selanjutnya menimbulkan disfungsi pembuluh darah.16
Histopatologi Plasenta
Pada PE, kerusakan vaskular plasenta telah menyebabkan penurunan sirkulasi perfusi uteroplasenta. Pemeriksaan jaringan villi plasenta pada pemeriksaan rutin plasenta penting untuk memperoleh informasi mengenai normal tidaknya plasenta dan menentukan kemungkinan adanya kelainan tertentu. Struktur villi abnormal dapat menimbulkan kecurigaan terhadap adanya gangguan kehamilan tertentu yang membutuhkan pemeriksaan lebih lanjut. Selain itu, pengaruh cara fiksasi terhadap
struktur villi harus dipertimbangkan karena proses fiksasi yang berbeda menimbulkan tampilan histologis yang berbeda pula, bila ciri-ciri seperti edema hendak dinilai dengan baik. 17-20
Pada penelitian ini kita menilai 9 kelainan plasenta yang kemungkinan terjadi pada penderita PE:21-24
1. Jumlah Simpul Sinsitial yang Meningkat Simpul sinsitial merupakan pengelompokan nuklei sinsitial dari permukaaan villi yang menonjol ke ruang antarvilli. Simpul-simpul ini biasanya mulai muncul di atas usia kehamilan 32 minggu dan selanjutnya jumlahnya meningkat. Simpul-simpul ini dikatakan berlebihan bila jumlahnya lebih dari sepertiga permukaan villi. Keadaan ini disebabkan oleh lingkungan yang kurang oksigen. Simpul sinsitial merupakan fenomena degeneratif, suatu bentuk hiperplasia sinsitial atau sebagai akibat iskemia trofoblas. Peningkatan jumlah simpul sinsitial kadang-kadang terlihat pada villi yang avaskular disebabkan trombosis arteri atau pada villi yang mengalami infark.
2. Jumlah Sel Sitotrofoblas Meningkat
Dalam keadaan normal jumlah sel sitotrofoblas semakin berkurang dengan meningkatnya usia kehamilan, sitotrofoblas masih terdapat pada plasenta yang matur, hanya jumlahnya yang menurun. Pada plasenta yang matur, sel sitotrofoblas terdapat hanya pada 20 % villi.
3. Edema villi
Edema villi merupakan pengumpulan cairan di stroma, tak diketahui sebabnya. Mungkin disebabkan oleh sirkulasi janin yang terganggu. Menurut Alvarez dkk., peningkatan edema villi dapat menurunkan kapasitas ruang intervilli, sehingga aliran darah ibu melalui plasenta juga menurun. Edema villi ini dapat ditemukan pada penderita PE.
4. Perubahan Vaskularisasi Villi
Perubahan vaskularisasi villi dapat berupa vaskularisasi yang normal, avaskular, hipovaskular, atau hipervaskular. Pada plasenta yang matur terdapat 2-6 pembuluh kapiler, yang berbentuk sinusoidal dan berdilatasi menempati sebagian besar penampang melintang villi tersebut. Pada penderita PE terdapat hipervaskularisasi villi terdapat peningkatan jumlah pembuluh darah villi. Villi yang avaskular ditemukan pada trombosis arteri. Pada
villi yang hipovaskular bukan berarti jumlah pembuluh villi yang sedikit melainkan pembuluh darahnya kecil dan menyempit.
5. Fibrosis stroma
Fibrosis stroma terdapat pada 3 % plasenta kehamilan normal. Stroma dari plasenta matur biasanya mengandung sedikit jaringan kolagen. Penentuan apakah jumlah jaringan kolagen dalam villi berlebihan atau tidak, bersifat subjektif. Walaupun demikian jelas dapat dibedakan antara villi yang fibrotik dan yang normal. Pada plasenta PE terdapat peningkatan jumlah villi yang fibrotik, yang disebabkan karena gangguan vaskularisasi.
6. Trombus Intervilli
Trombus intervilli terjadi di bagian plasenta mana saja, ukuran dan jumlahnya bervariasi. Biasanya jumlah kurang dari 20 dan ukurannya rata-rata 1 cm. Saat masih segar wamanya merah gelap, bila berdegenerasi warnanya menjadi coklat lalu akhirnya putih. Secara mikroskopis sering memberikan gambaran lesi yang halus, mengandung berbagai lapisan dari eritrosit dan jaringan organisasi fibrin.
Belum jelas apakah terdapat peningkatan jumlah trombus pada penderita PE, dan apakah bertambah banyak lagi dengan meningkatnya derajat penyakit. Fox menemukan bahwa trombus hanya terdapat pada 36 % plasenta penderita PE.
Sedangkan Willkin hanya menemukan trombus pada 28 % plasenta penderita preeklampsia.8 7. Endarteritis Obliteratif
Endarteritis obliteratif ditandai dengan adanya pembengkakan dan proliferasi sel tunika intima pembuluh darah serta penebalan dan reduplikasi membrana basalis subendotel. Pada proliferasi hebat dari tunika intima akan terjadi penyumbatan pembuluh darah tersebut. Fox (1967) menemukan bahwa terdapat peningkatan jumlah endarteritis obliteratif pada plasenta penderita PE.
8. Atherosis
Secara mikroskopis tampak deposisi lemak pada tunika intima di arteri spiralis dan adanya fibrosis beserta trombus.
9. Infark Plasenta
Secara mikroskopis lesi ini akan menunjukkan nekrosis villi yang melibatkan trofoblas, stroma, dan endotelium. Perdarahan stroma villi yang merupakan pertanda dari hipoksia plasenta mungkin terlihat pada lesi-lesi dini. Lesi kronis akan menunjukkan nekrosis villi yang menetap dan adanya ghost villi yang tampaknya seperti badan esosinofil berwarna merah jambu pucat dengan hilangnya semua inti.
METODOLOGI PENELITIAN Rancangan Penelitian
Penelitian ini adalah suatu retrospektif yang bersifat deskriptif analitik.
Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan memeriksa sediaan histopatologi plasenta kehamilan normal dan PE yang diterima selama tahun 2004. BAHAN PENELITIAN
Bahan Penelitian
Bahan penelitian adalah sediaan histologi plasenta dari ibu hamil normal dan dengan klinis PE yang diterima di laboratorium Patologi Anatomi selama tahun 2004.
Besar Sampel
Besar sampel penelitian dihitung secara statistik berdasarkan proporsi PE, yaitu sebesar 8 % populasi, dengan memakai rumus:
n = α2 . p . q
d2
n = besar sampel
α = nilai baku normal
p = proporsi insiden kasus = 8 % q = 1-p d = tingkat presisi/kedekatan dengan kebenaran/kenyataan Maka didapat: n = (1,96)2.(0,08).(0,92) (0,15)2 = 12,57
Dengan pembulatan maka besar sampel diambil 20 kasus, masing-masing untuk kehamilan normotensif dan PE.
Plasenta dibersihkan dari darah dan bekuan darah, kemudian plasenta ditimbang beratnya. Plasenta dipotong pada 2 tempat ukuran sebesar 2 x 2 cm di tengah dan di bagian pinggir plasenta difiksasi dalam cairan formalin 10 % untuk pemeriksaan histopatologi. Pemeriksaan mikroskopis dilakukan pada bagian basal plasenta, secara random dengan pembesaran objektif 4 X dipilih empat posisi, kemudian diteliti kelainan yang dapat dijumpai pada simpul sinsitial, sitotrofoblas, edema villi, vaskularisasi, fibrosis stroma, endarteritis obliteratif, atherosis, trombosis intervilli, dan infark.
Analisa Statistik
Analisa statistik dilakukan dengan memakai perangkat lunak program SPSS versi 11.0 . Diuji dengan tes chi square. Dikatakan bermakna apabila p < 0,05.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil uji chi square menunjukkan gambaran mikroskopis plasenta pada simpul syncitial (p= 0,253), sitotrofoblast (p= 0,253), edema villi (p= 0.311), vaskularisasi (p= 0,342), endarteritis obliteratif (p= 0,313), fibrosis stroma (p= 0,156), atherosis (p= 0,025), infark (p= 0,021), dan trombosis (p= 0,025).
Tabel 1.
Hubungan gambaran mikroskopis plasenta dengan PE dan hamil normal PE HN Mikroskopis plasenta n n p 1. Simpul sinsitial 0: normal 1: meningkat 15 5 20 0 0.253 2. Sitotrofoblas 0: normal 1: meningkat 5 15 20 0 0.253 3. Edema villi 0: tidak ada 1: ada 3 17 19 1 0.311 4. Vaskularisasi/perdarahan 0: normal 1: abnormal 12 8 19 1 0.342 5. Fibrosis stroma 0: tidak ada 1: ada 10 10 18 2 0.156 6. Endarteritis obliteratif 0: tidak ada 1: ada 17 3 20 0 0.313 7. Atherosis 0: tidak ada 1: ada 11 9 20 0 0.025 8. Infark 0: tidak ada 1: ada 15 5 20 0 0.021 9. Trombosis 0: tidak ada 1: ada 11 9 20 0 0.025 KESIMPULAN
Pada PE dijumpai perubahan gambaran mikroskopis plasenta berupa atherosis (45%), infark (75%), dan thrombosis (45%).
DAFTAR PUSTAKA
1. Witlin AG, Sibai BM. Hypertension in pregnancy: current concept of preeclampsia.
Available at: http://home.md.consult.com/das/article/
body1/jorg=journal&source
2. Mose JC, Hermawan A, dkk. Perbandingan kadar molekul perekat sel vaskular
(VCAM–1) antara kehamilan normal dan preeklampsia. MOG 2001: 25(4): 203–209. 3. Meiazia D, Mose JC. Tinjauan faktor risiko
pada kematian ibu dan anak akibat preeklampsia berat dan eklampsia di RSU Dr. Hasan Sadikin. MOGI 1999: 23(4): 194–200.
4. Redman CWG, Sacks GP, Sargent IL, Preeclampsia: an excessive maternal inflamatory response to pregnancy, AJOG1999; 180: 499-506
5. Hubel CA dkk, Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, P.S.E.B.M. 1999, vol 222
6. Salafia CM Recurrent obstetric complications: How placental pathology can contribute to cost-effective clinical evaluation and a rational clinical care plan, Current Women’s Health Reports 2002, 2:65-71
7. Sinaga EP, Gambaran lipoprotein (a) dan hubungan dengan histopatologi plasenta pada penderita preeklampsia dibanding kehamilan normotensif, tesis bagian OBGYN FK-USU RSUP H Adam Malik / RSUD Dr Pirngadi Medan, 2005.
8. Khuawalid A, Gambaran histopatologi plasenta pada kehamilan normotensif, Preeklampsia ringan dan preeklampsia berat tesis bagian OBGYN FK-USU RSUP H Adam malik/RSUD Dr Pirngadi Medan, 2002.
9. Mabie WC, Sibai MB. Hypertensive state of pregnancy. In: De Cherney AH, Pernoll ML. Current obstetrics & gynecology diagnosis & treatment. 8th Appleton & Lange. 1996: 380–97.
10. Tim Standar Terapi Bagian OBGIN FK-USU/RS Dr. Pirngadi Medan Bagian / UPF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan FK–USU/RS Dr. Pirngadi Medan. 1993: 28–36.
11. Wibowo B, Rachimhadhi T. Preeklampsia. Dalam: Wiknjosastro H; eds. Ilmu Kebidanan. Edisi Ketiga. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prewirohardjo. 1999: 281–301.
12. Arias S. Prectical guide to high-risk pregnancy and delivery. 2nd ed. Baltimore: Mosby Year Book. 1993: 183–210.
13. Levine RJ, ewell MG, Hauth JC, Curet LB, Catalano PM, Moris CD,. et al. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of ≥ 15 mmHg to a level < 90 mmHg in assocation with proteinuria. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 787–92.
14. Sibai, BM., Diagnosis and managment of gestational hypertension and preeclampsia, Obstet Gynecol, 2003, 102; 181-92
15. Mabie WC, Sibai BM. Hypertensive States of Pregnancy. In: DeCherney AH; eds. Current obstetric & gynecologic & treatment. 8th ed. London: Pentice Hall International Ins. 1994: 380–12.
16. Dekker GA, Sibai BM. Ethiology and pathogenesis of preeclampsia. Current Concepts. Am J Obstet Gynecol 1998: 1359–75.
17. Merviel P, dkk., Pathophysology of Preeclampsia: Links with Implantation Disorders, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 115 (2004) 134-147
18. Askandar Tjokroprewiro: The role of lipid triad on atherosklerosis. Mega Simposium on Lipid Triad ILIB Indonesia. Jakarta. 1996.
19. Andy W, Lipoprotein(a). Faktor risiko penyakit jantung koroner & stroke. Forum diagnosisticum. 1995. No. 1: 1–8.
20. VanWijk MJ dkk., Vascular function in preeclampsia, Cardiovascular Research 47 (2000) 38 48
21. Moldenhauer JS, dkk., The frequency and severity of placental findings in women with preeclampsia are gestasional age dependent, Am J Obstet Gynecol 2003;189:1173-7.
22. Fox H, Elston CW. Histological abnormalities of the placenta. In: Fox H, Elston CW; eds. Pathology of the placenta. London Phyladelphia–Toronto: WB Saunders Corp. Ltd. 1978. 149–97.
23. Dewi TP, Perbedaan gambaran histopatologi arteri spiralis alas plasenta pada PE/E dengankehamilan normotensif Aterm.tesis bagian OBGYN FK-USU RSUP H Adam malik/ RSUD Dr Pirngadi Medan, 2002
24. Syahnural, Hubungan Preeklampsia dan Eklampsia terhadap gambaran Analisa gas darah neonatus .tesis bagian OBGYN FK-USU RSUP H Adam malik/ RSUD Dr Pirngadi Medan, 2002
