BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Diabetes Melitus
Diabetes melitus (DM) suatu kelompok penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, fungsi kerja insulin, atau keduanya. DM diderita semua kelompok usia, dan ekonomi di seluruh dunia.
Prevalensi DM meningkat dengan cepat di seluruh dunia. Federasi DM internasional memperkirakan pada tahun 2018, 246 juta orang dewasa di dunia menyandang DM dan diperkirakan mencapai 380 juta pada tahun 2025. Pada 2015, sekitar 5 juta kematian dikaitkan dengan DM.24
Indonesia dengan populasi 237,6 juta orang pada tahun 2010 merupakan negara ke- 4 terpadat di dunia dan memiliki penyandang DM ke-7 terbanyak (7,6 juta). Saat ini, prevalensi DM di Indonesia 1,2−2,3% pada orang berusia di atas 15 tahun.
Diperkirakan DM berkontribusi pada angka kematian di Indonesia. Penyakit kardiovaskular berkontribusi 30% dari kematian diikuti oleh kanker (13%), dan DM (3%).25 Prevalensi DM diperkirakan terus meningkat terutama di negara berkembang seperti Indonesia. Variasi geografis turut berpengaruh karena perbedaan etnis, ras, budaya dan gaya hidup. Penyandang DM dengan hiperglikemia yang kurang terkendali mengalami banyak komplikasi terutama vaskular, yang memengaruhi pembuluh kecil (mikrovaskular), pembuluh besar (makrovaskular), atau keduanya.
Penyakit mikrovaskular yang mendasari tiga manifestasi umum DM adalah retinopati, nefropati dan penyakit saraf yang merusak penyembuhan kulit, bahkan kerusakan kecil pada integritas kulit dapat berkembang menjadi bisul yang lebih dalam dan mudah terinfeksi, terutama pada ekstremitas bawah. Kontrol glukosa plasma secara intensif dapat mencegah komplikasi tersebut.
Penyakit makrovaskular melibatkan aterosklerosis pembuluh darah besar yang mengarah ke angina pektoris dan infark miokard, serangan transient ischemic attack (TIA), dan penyakit arteri perifer. Disfungsi imun adalah komplikasi lain dan berkembang dari efek langsung hiperglikemia pada imunitas selular. Penyandang DM sangat rentan terhadap infeksi bakteri dan jamur.5
2.1.1 Komplikasi Diabetes Melitus
Banyak mekanisme yang mengaitkan hiperglikemia dengan komplikasi jangka panjang DM, salah satunya adalah reaksi glikosilasi nonenzimatik yaitu proses perlekatan glukosa ke gugus amino bebas pada protein tanpa bantuan enzim.
Produk glikosilasi kolagen dan protein lain yang berumur panjang di jaringan interstisium dan dinding pembuluh darah mengalami tata ulang kimiawi yang berlangsung lambat untuk membentuk irreversible Advanced glycosylation end products (AGE), yang terus menumpuk di dinding pembuluh. AGE memiliki sifat kimiawi dan biologik yang berpotensi patogenik seperti menyebabkan pembentukan ikatan silang di antara berbagai polipeptida. Hal tersebut menyebabkan terperangkapnya protein interstisium dan plasma yang tidak terglikosilasi. Terperangkapnya lipoprotein densitas rendah (LDL) menyebabkan protein tidak dapat keluar dari dinding pembuluh dan mendorong pengendapan kolesterol di intima sehingga terjadi percepatan aterogenesis. AGE juga memengaruhi struktur dan fungsi kapiler, termasuk kapiler di glomerulus ginjal yang mengalami penebalan membran basal dan menjadi bocor. Selain itu AGE berikatan dengan reseptor pada banyak tipe sel seperti sel endotel, monosit, makrofag, limfosit, dan sel mesangium. Pengikatan tersebut menimbulkan beragam aktivitas biologis, seperti migrasi monosit, pengeluaran sitokin serta sintesis matriks ekstrasel. Semua efek tersebut berpotensi menyebabkan komplikasi DM.26 Disfungsi imun adalah komplikasi utama lainnya dan berkembang dari efek langsung hiperglikemia pada imunitas selular. Sel yang mengalami hiperglikemia akan mengalami penurunan fungsi sel imun dan peningkatan inflamasi. Efek pro- inflamasi dan protrombotik dari hiperglikemia merusak vaskular. Pada penyandang DM terjadi pula mikrotrombosis arteri yang menjadi penyebab gangguan mikroangiopati dan menghambat penyembuhan luka.5
2.1.2 Pengaruh Hiperglikemia terhadap Sel Tubuh
Hiperglikemia intrasel disertai gangguan di jalur poliol dan menyebabkan penumpukan sorbitol dalam jaringan. Hiperglikemia intrasel disertai gangguan di jalur poliol merupakan mekanisme utama ke-2 yang berperan pada timbulnya komplikasi. Pada sebagian jaringan yang tidak memerlukan insulin untuk transpor
glukosa (saraf, lensa, ginjal, pembuluh darah), hiperglikemia meningkatkan glukosa intrasel, yang dimetabolisme oleh aldosa reduktase sorbitol (poliol) dan akhirnya menjadi fruktosa. Penimbunan sorbitol dan fruktosa meningkatkan osmolaritas intrasel dan influks air serta menyebabkan cedera sel osmotik.27 Hiperglikemia pada DM menyebabkan terjadinya glikosilasi protein serum dan jaringan dengan pembentukan produk akhir glikasi lanjut dengan memproduksi reactive oksigen species (ROS). Terjadi aktivasi protein kinase C, yang meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan menyebabkan disfungsi endotel.28
2.1.3 Komplikasi LKD
Klasifikasi Wagner digunakan pada pengelompokan LKD berdasarkan observasi kedalaman luka dan tingkat nekrosis jaringan. Klasifikasi LKD berdasarkan kriteria Wagner dibagi 5 derajat (dari 0 sampai 5) 29,sesuai Tabel 2.1. Gambar 2.1, menunjukkan diagram LKD berdasarkan Wagner, dengan gambaran klinis dijelaskan lebih lanjut pada Gambar 2.2. Derajat LKD 1−3 menunjukkan tanpa gangren, sedangkan derajat 4 dan 5: dengan gangren.
Gambar 2.1. Klasifikasi LKD Berdasarkan Kriteria Wagner2
Tabel 2.1. Klasifikasi LKD Berdasarkan Kriteria Wagner2
Derajat LKD Deskripsi
Derajat 0 Tidak ada ulkus tetapi terdapat faktor risiko Derajat 1 Ulkus superfisial
Derajat 2 Ulkus dalam, melibatkan ligamen, tendon, kapsul sendi dan fasia namun tidak melibatkan tulang/abses
Derajat 3 Abses yang melibatkan tulang (terlihat di X-ray) Derajat 4 Gangren lokal di ibu jari kaki, tumit dll
Derajat 5 Gangren luas meliputi seluruh kaki
Sistem lain adalah Klasifikasi Universitas Texas yang didasarkan pada pengamatan kedalaman luka menurut lapisan kulit dan pengamatan terhadap infeksi dan iskemik.30
Gambar 2.2. Gambaran Klinis Ulkus DM Klasifikasi Wagner2
Kedua sistem klasifikasi yang ada kurang menggambarkan LKD dengan objektif maka IWGDF memuat sistem klasifikasi PEDIS (Perfusion, Extent, Depth, Infection, and Sensation) yang mengevaluasi 5 karakteristik dasar, seperti perfusi, perluasan/
ukuran, kedalaman/kehilangan jaringan, infeksi, dan sensasi31 (Tabel 2.2.)
Tabel 2.2. Klasifikasi LKD Berdasarkan Kriteria PEDIS32 Kriteria Grade Keluhan dan tanda
Gangguan Perfusi (Perfusion)
P1 P2 P3
Tidak ada
Penyakit arteri perifer tetapi tidak parah Iskemia parah pada kaki
Ukuran ( cm2) Extend/size
E Ukuran luka Kedalaman(mm)
(Depth/
tissue Loss)
D1 D1 D3
Permukaan kaki, hanya sampai dermis
Luka di kaki sampai di bawah dermis meliputi fascia, otot atau tendon
Sudah mencapai tulang dan sendi Infeksi
(Infection)
I1 I2 I3 I4
Tidak ada gejala
Hanya infeksi pada kulit dan jaringan
Eritema > 2 cm atau infeksi meliputi subkutan tetapi tidak ada tanda inflamasi
Infeksi dengan manifestasi demam, leukositosis, hipotensi dan azotemia
Hilang sensasi (Sensation)
S1 S2
Tidak ada Ada
2.1.4 Patogenesis Komplikasi LKD
Luka kaki diabetes terbentuk dari berbagai mekanisme patofisiologi dan neuropati merupakan faktor paling berperan. Menurunnya input sensorik ekstremitas bawah menyebabkan kaki mudah luka dan berulang. Komplikasi DM lainnya adalah vaskulopati mikrovaskular dan makrovasular yang menyebabkan aliran darah ke ekstremitas bawah berkurang dan terhambatnya tekanan oksigen gradien di jaringan.
Hipoksia dan trauma berulang menyebabkan ulkus berkembang menjadi luka kronik.31,32 Neuropati perifer merupakan faktor predisposisi yang paling awal muncul meliputi disfungsi sensorik, autonom dan neuropati motorik. Gangguan serabut sensorik menurunkan sensasi nyeri sehingga kaki mudah luka tanpa disadari. Disfungsi autonom menyebabkan perubahan aliran mikrovaskular dan arteri-vena shunt yang mengganggu perfusi ke jaringan, meningkatkan suhu kulit dan edema. Kaki menjadi kering dan mudah timbul fisura karena menurunnya fungsi kelenjar keringat sehingga terjadi hiperkeratosis yang merupakan predisposisi LKD. 32 Neuropati motorik menyebabkan kelemahan otot sehingga terjadi biomekanik abnormal pada kaki dan menimbulkan deformitas seperti Hammer toes, claw toes, dan deformitas Charcot. Neuropati merupakan salah satu penyebab terbentuknya kalus.
Selain neuropati perifer, angiopati diabetik merupakan faktor yang paling sering menyebabkan morbiditas dan mortalitas pada LKD. Manifestasi makroangiopati tampak sebagai obstruksi pada pembuluh darah besar yaitu arteri infrapopliteal dan terganggunya sirkulasi darah kolateral. Hal tersebut menimbulkan penyakit arteri perifer atau peripheral arterial disease (PAD) pada ekstremitas bawah. PAD sendiri merupakan faktor risiko yang meningkatkan kejadian LKD. Akibat mikroangiopati adalah terjadi penebalan membran basal kapiler dan disfungsi endotel yang mengganggu pertukaran nutrien dan oksigen sehingga terjadi iskemia di jaringan.33 2.1.5 Pengelolahan Umum LKD
Tujuan utama pengelolaan LKD adalah untuk mengakses proses ke arah penyembuhan luka secepat mungkin karena perbaikan LKD yang tidak tepat dapat menyebabkan terjadi komplikasi amputasi dan kematian penyandang DM. Secara umum pengelolaan LKD meliputi kontrol metabolik penanganan iskemia, debridemen, penanganan luka, menurunkan tekanan plantar pedis (off-loading), penanganan bedah, penanganan komorbiditas dan menurunkan risiko kekambuhan serta pengelolaan infeksi.34
Terapi ajuvan lain yang sering digunakan dalam pengelolaan LKD adalah terapi oksigen hiperbarik (TOH). TOH merupakan pemberian oksigen untuk pasien dengan tekanan yang lebih tinggi dari tekanan atmosfer normal. Hal tersebut menyebabkan peningkatan konsentrasi oksigen dalam darah dan peningkatan kapasitas difusi jaringan. Tekanan parsial oksigen dalam jaringan yang meningkat akan merangsang neovaskularisasi dan replikasi fibroblas serta meningkatkan fagositosis dan leucocyte-mediated killing bakteri. 35 Terapi tambahan lain dengan menggunakan granulocyte colony stimulating factors (GCSF) merupakan terapi alternatif yang masih dalam penelitian. GSCF diketahui dapat meningkatkan aktivitas neutrofil pada penyandang DM. 18 Pemberian suntikan GSCF subkutan selama satu minggu pada LKD yang disertai infeksi terbukti mempercepat eradikasi kuman, memperpendek waktu pemberian antibiotik serta menurunkan angka amputasi.
Terapi lain yang masih dalam tahap penelitian adalah penggunaan faktor pertumbuhan (growth factor therapy) dan bioengineered tissue. Platelet-derived growth factor becaplermin (PDGF-b, becaplermin) digunakan untuk merangsang
penyembuhan luka dan dianjurkan pada neuropati kaki diabetes. Pemakaian bahan tersebut secara topikal efektif dan aman, namun belum terdapat data yang memadai.
Produk bioengineered tissue seperti bioengineered skin (Apligraf) dan human dermis (Dermagraf) merupakan implan biologik aktif untuk mempercepat penyembuhan ulkus kronik. Produk bioenginering menginduksi growth factor dan komponen matriks dermal melalui aktivitas fibroblas yang merangsang pertumbuhan jaringan dan penutupan luka.36